Leptina y sistema nervioso autónomo

La regulación de la homeostasis energética es controlada por el sistema nervioso central (SNC). Algunas áreas  claves como el hipotálamo y el tallo cerebral reciben señales del estatus energético y nutricional transmitidas desde la periferia, por ejemplo leptina, insulina, grelina, hormonas tiroideas y esteroides gonadales, entre otras. La información de estas señales es integrada en el SNC y modula diferentes aspectos del balance energético como la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo periférico, así como también otros procesos fisiológicos, incluyendo funciones cardiovasculares y hemodinámicas, por ejemplo la presión arterial. Este control es ejercido principalmente por dos sistemas complementarios: el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo (SNA).

   El SNA inerva varios órganos/tejidos periféricos: tejido adiposo blanco (TAB) y marrón (TAM), hígado, páncreas, intestino, riñón, glándulas adrenales y músculo esquelético. El SNA tiene dos ramas, sistema nervioso simpático (SNS) y parasimpático (SNP). Tradicionalmente, el SNS ha sido asociado con respuestas catabólicas y el SNP con respuestas anabólicas. En algunas condiciones fisiológicas el SNS y el SNP pueden ser activados o inhibidos al mismo tiempo, pero generalmente cuando uno es activado el otro es inhibido.

   El tejido adiposo es inervado por el SNS, mientras la inervación de algunos depósitos de grasa por el SNP  es aún controversial. El hígado y el páncreas son inervados por nervios esplácnicos del SNS y el nervio vago del SNP; los músculos esqueléticos también reciben inervación de SNS y SNP. Aunque la base anatómica del control autónomo de los tejidos periféricos está bien establecida, el mecanismo molecular y, particularmente, las redes moleculares que controlan la activación y/o inhibición  diferencial del SNS y el SNP sobre órganos /tejidos metabólicos se mantiene elusivo. En este contexto, un estudio reciente mediante una combinación de métodos anatómicos, fisiológicos, electrofisiológicos y genéticos, demuestra que la leptina, una hormona producida por los adipocitos,   modula tejidos periféricos a través del SNA. Los autores demuestran que dos poblaciones celulares del núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y péptido relacionado con el agouti (AgRP), modulan el SNA de una manera específica, mediante diferentes efectos de la leptina. Las neuronas del ARC provocan esos efectos modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos como el paraventricular (NPV), el dorsomedial (NDM)  y el ventromedial (NVM).  Los resultados indican que las neuronas POMC y AgRP contribuyen al incremento inducido por leptina en el SNP hepático (pero no SNS, el cual depende únicamente de las neuronas AgRP) y que el incremento del SNS en las regiones lumbar, esplácnica y renal (pero no adrenal) es mediada por neuronas POMC (pero no AgRP). El efecto de la leptina sobre la inervación simpática de la glándula adrenal es independiente de las neuronas POMC y AgRP.

   La importancia de estos hallazgos es que por primera vez las neuronas POMC y AgRP son implicadas diferencialmente en la mediación de los efectos  de la leptina sobre la actividad de nervios autónomos en varios tejidos y órganos periféricos.  Esto es relevante por varias razones. Las neuronas POMC y AgRP son conocidas por regular diferencialmente el balance energético. El sistema melanocortina central modula la homeostasis energética a través de las acciones anoréxicas de la hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), la cual es un producto de la degradación de la POMC, y la acción orexigénica del AgRP, antagonista del receptor melanocortina.  Cinco receptores melanocortina (MC1R-MC5R) han sido identificados hasta el presente. Los efectos de la α-MSH y el AgRP relacionados con la alimentación son mediados vía MC3R y MC4R. Las hormonas circulantes como leptina, insulina, grelina hormonas tiroideas y esteroides gonadales actúan sobre las neuronas POMC proporcionando información del estatus energético desde la periferia. Por ejemplo, la leptina incrementa la actividad de las neuronas POMC, a través de la estimulación de la expresión de su gen y la secreción de α-MSH, al tiempo que  disminuye la liberación de AgRP, provocando anorexia.  Más aún, las neuronas POMC y AgRP del ARC se inhiben mutuamente.

   El efecto de las neuronas POMC y AgRP  sobre el TAB ha sido estudiado extensamente, ambas neuronas son  importante para la regulación de la termogénesis. Sin embargo, el hecho que solamente las neuronas AgRP medien los efectos de la leptina sobre el TAM incrementando la actividad del SNA indica que la lipólisis y la “marronización” del TAB son independientes de neuronas POMC. Un razonamiento similar puede ser aplicado al efecto de la leptina central sobre  el metabolismo hepático. Por otra parte, el efecto de la leptina sobre el SNA lumbar, esplácnico y renal, relevante para la modulación de la presión arterial, es dependiente de neuronas POMC. Si esta regulación divergente es específica para la leptina o si también aplica para otras señales hormonales es algo que requiere más investigación.

   La relevancia de esta regulación específica en el contexto de las enfermedades humanas es algo intrigante. Los pacientes con deficiencia de leptina, POMC y MC4R exhiben obesidad y alteraciones en la regulación metabólica periférica. Por lo tanto es posible que además de la hiperfagia y la disminución del gasto energético, estos fenotipos podrían estar relacionados con acciones de las neuronas POMC y AgRP mediadas por el SNA sobre órganos específicos.

   En conclusión, la leptina actúa en el hipotálamo para modular la actividad del SNA sobre varios órganos y tejidos periféricos. Las neuronas POMC y AgRP del ARC del hipotálamo modulan diferencialmente las dos ramas del SNA. Las neuronas del ARC provocan este efecto diferencial modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos del hipotálamo.

Fuente: López M (2018). Central leptin and  autonomic regulation: a melanocortin business. Molecular Metabolism 8: 211-213.