Regulación epigenética de la pubertad femenina

El inicio de la pubertad  en  los mamíferos necesita un  incremento  de la actividad secretora  de las neuronas hipotalámicas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).  La actividad secretora de las neuronas GnRH depende  de impulsos trans-sinápticos y gliales proporcionados por  diferentes neurotransmisores, neuromoduladores y moléculas de señalización  célula-célula, derivados de grupos de neuronas o células gliales conectadas funcionalmente con las neuronas GnRH.  Mientras los impulsos trans-sinápticos pueden ser excitadores o inhibidores, los impulsos gliales casi siempre son excitadores.  La complejidad de los sistemas celulares  que regulan la actividad de las neuronas GnRH ha dado lugar a dos preguntas importantes: ¿cuál es el impacto sobre el inicio de la pubertad de los genes  expresados en las diversas poblaciones celulares? y ¿cuáles son los mecanismos para  la coordinación dinámica de las redes genéticas que contribuyen  al control central del proceso de la pubertad? Sobre la base  de estudios en modelos animales se ha propuesto que la pubertad no es un evento disparado por un único gen, sino que involucra a una diversidad de genes, los cuales están organizados  en redes funcionales. Las nuevas herramientas  para explorar el genoma humano han facilitado  la identificación  de varios genes esenciales para la pubertad. Entre estos genes se incluyen  a: (i) GNRHR, necesario para que las células gonadotropas de la hipófisis  respondan a la GnRH porque codifica al receptor de GnRH, (ii) LEP, el gen que codifica a la leptina, una citoquina producida por los adipocitos que es esencial para  no sólo para la regulación de la homeostasis energética  sino también para el inicio de la pubertad, (iii) LEPR, el gen que codifica al receptor de leptina. La epigenética (cambios en la expresión de un gen  que ocurren sin cambios en la secuencia primaria de nucleótidos del gen) es un sistema regulador biológico capaz de regular dinámicamente la expresión  de genes y al mismo tiempo imponer  un nivel de coordinación  y plasticidad transcripcional a los grupos  de genes que controlan el desarrollo reproductivo  femenino.

El control trans-sináptico  de las neuronas GnRH es dual, involucra impulsos excitadores e inhibidores. Una fracción sustancial  de los impulsos excitadores  es proporcionada por neuronas glutamatérgicas, pero el más poderoso impulso para la liberación de GnRH es proporcionado por neuronas hipotalámicas que secretan un grupo de cuatro péptidos biológicamente activos, conocidos como kisspeptinas, que resultan del clivaje proteolítico de un precursor que es codificado por el gen KISS1/Kiss1. Todas las kisspeptinas son potentes estimuladores  de la liberación de GnRH. La importancia crítica  de estos péptidos para la pubertad fue demostrada  hace 10 años en estudios con humanos que demostraron  que la pérdida de función de GPR54/Kiss1R, el gen que codifica al receptor de kispeptina, provoca  falla puberal. En oposición a esta influencia excitadora, hay tres grupos de neuronas que proporcionan regulación inhibidora  trans-sináptica de las neuronas GnRH: (i) neuronas opiatérgicas, (ii) neuronas que contiene péptido relacionado con RFamida (RFRP) y (iii) neuronas GABAergicas.  Las neuronas opiatérgicas inhiben la actividad de las neuronas GnRH liberando  péptidos que se unen  a receptores específicos en  neuronas GnRH y en neuronas  que controlan la secreción de GnRH.  Un ejemplo prominente  de este tipo de interacción   se encuentra en el núcleo arcuato. En esta región   del hipotálamo, las neuronas kisspeptina producen el péptido opiodedinorfina, el cual, al menos en parte,  inhibe la secreción de GnRH reprimiendo la liberación de Kisspeptinas a través de una interacción de tipo paracrina/autocrina.  El RFRP es el ortólogo  de la hormona inhibidora de GnRH (GnIH) en los mamíferos.  Las neuronas RFRP usan  los péptidos RFRP1 y RFRP3 para comunicación trans-sináptica. Ambos péptidos tienen alta afinidad por el receptor GPR147 o NPFFR1 y baja afinidad por el receptor GPR74 o NPFFR2. El GPR147 es expresado en las neuronas GnRH, por lo que las neuronas RFRP pueden actuar directamente sobre ellas para inhibir la secreción de GnRH. La acción de las neuronas GABAergicas sobre la red  neuronal GnRH es más compleja. El GABA inhibe la secreción de GnRH  a través de receptores GABA_A y GABA_B expresados en las neuronas conectadas a la red neuronal GnRH y a través de receptores GABA_B localizados en las neuronas GnRH. A pesar de estas acciones inhibidoras, las neuronas GABAergicas también excitan  directamente a las neuronas GnRH vía activación de receptores GABA_A.

Las células gliales contribuyen  al control hipotalámico de la pubertad. Una serie de estudios han demostrado que los astrocitos y las células ependimogliales de la superficie ventro-lateral del tercer ventrículo, conocidas como tanicitos, facilitan la secreción de GnRH  liberando factores de crecimiento y moléculas pequeñas como ATP y prostaglandina E2 y a través de interacciones célula-célula. La primera forma de comunicación es  ejercida por factores difusibles, pero la comunicación adhesiva entre células gliales y neuronas GnRH requiere un contacto directo célula-célula e involucra moléculas de adhesión  con características estructurales únicas para permitir el movimiento bidireccional  de la señal intracelular.  Estas moléculas incluyen a la  molécula de adhesión sializada NCAM (PSA-NCAM), la molécula  de asdhesion sináptica 1 (SynCAM1) y la proteína tirosina fosfatasa-β similar a receptor (RPTPβ).

El incremento en la liberación pulsátil de LH es  actualmente aceptado como la primera manifestación  endocrina del inicio de la pubertad de los humanos.  La amplitud de los pulsos de LH detectados en la circulación sanguínea aumenta en la noche durante la transición  a la pubertad temprana. El mecanismo trans-sináptico  que subyace a la liberación  pulsátil de GnRH es la actividad sincronizada  de un grupo de neuronas localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo conocidas como neuronas KNDy porque producen kisspeptinas, neuroquinina B (NKB) y dinorfina. Las neuronas KNDy  liberan NKB, el cual actúa sobre las neuronas KNDy a través de receptores específicos para  estimular la liberación de kisspeptinas. NKB y kisspeptinas son liberadas periódicamente y esta conducta oscilatoria  está determinada por un mecanismo de retroalimentación negativa que la dinorfinaejerce sobre la liberación de NKB.  La liberación pulsátil de GnRH es regulada, además de las neuronas KNDy, por neuronas glutamatérgicas, GABAergicas, opiotérgicas y RFRP.Además de las neuronas KNDy del núcleo arcuato, hay otra población  de neuronas kisspeptinas localizada en el núcleo anteroventralperiventricular (AVPV) de roedores y el área rostral periventricular de humanos y roedores, Estas neuronas no contienendinorfina ni NKB y por lo tanto no contribuyen al control de la liberación pulsátil de GnRH. Las neuronas del AVPV  son requeridas para el pico preovulatorio de gonadotropinas y no están involucradas en el inicio de la pubertad femenina, pues el pico de gonadotropinas ocurre cuando  el proceso de la pubertad está bastante avanzado.

El concepto de una diversidad de genes que afectan el tiempo de la pubertad implica que ellos pueden estar funcionalmente organizados en redes capaces de generar señales biológicas coordinadas. Una de esas redes opera en el hipotálamo peripuberal de ratas y monos. Estos genes, conocidos como genes relacionados con tumor (TRG) están organizados en una red que contiene nodos centrales  en el corazón de la red  y genes subordinados (Ej: Kiss1) localizados en la periferia que son controlados transcripcionalmente  por los nodos centrales. La red TRG tiene cinco nodos centrales (CDP/CUTL1/CUX1, MAF, p53, YY1 y USF2), los cuales no sólo están fuertemente conectados entre sí sino que también se conectan con genes (OCT2, TTF1 y EAP1) involucrados en la regulación transcripcional  del proceso de la pubertad.  Los nodos centrales de la red TRG también están conectados con  22 de los 26 genes  relacionados con la menarquia. El gen Kiss1 inicialmente  era conocido como un gen supresor de metástasis y el gen EAP1 forma parte del complejo transcripcional represivo  que modula la apoptosis en el cáncer de mama. Un estudio reciente  reporta otra red transcripcional de genes en gatos. Aunque los nodos centrales de esta red son diferentes a los de la red TRG regulan genes similares como NELL2, NRG1 y genes que codifican  las moléculas de adhesión  involucradas en la comunicación célula-célula, como SynCAM1. Además de los represores transcripcionales que operan con la red TRG (YY1, EAP1, CUX1), hay un sistema represor post-transcripcional que puede contribuir  a controlar  el tiempo de la pubertad. Un nodo central de este  sistema es LIN28b, el cual codifica una proteína que inhibe la maduración  de let7 miRNAS, una familia de microARN con actividad supresora de tumor. La potencial contribución  del LIN28b a la regulación  de la pubertad fue sugerida  por el hallazgo de un nucleótido  cerca del gen LIN28B en el cromosoma 6 humano asociado  con pubertad más temprana y corta estatura  en las hembras. En ratas, la expresión de Lin28b disminuye en el hipotálamo durante el desarrollo prepuberal de machos y hembras, un cambio que coincide  con un incremento en la expresión de let7a y let7b, dos conocidos blancos del LIN28b.

La diferenciación sexual dependiente de estrógenos  del área preóptica (POA)  de roedores está sometida a modificaciones epigenéticas que afectan la metilación del ADN o el patrón  de modificaciones post-traslacionales  de  histonas  del gen del receptor  alfa de estrógenos (ERα). Mientras una porción del promotor del gen del ERα exhibe un patrón  de desarrollo de metilación de ADN que no se correlaciona con la expresión del gen, la metilación  de ADN de otra porción del promotor exhibe una buena correlación, lo que sugiere que tales cambios están circunscritos a un limitado número de dinucleótidosCpG en segmentos específicos de la región 5´ del gen. Las modificaciones post-traslacionales de histonas juegan un rol más decisivo que la metilación de ADN en la masculinización del POA. Un gen que muestra una fuerte expresión dimórfica en el núcleo AVPV de roedores es el kiss1. Aunque  la expresión  de kiss1 es mucho mayor en las hembras que en los machos, la metilación de ADN   del promotor del gen kiss1 es mayor en las hembras. Esta diferencia puede reflejar la capacidad de la metilación de ADN para bloquear  el reclutamiento de represores transcripcionales.  La  evidencia  sobre el control epigenético de la expresión del gen GNRH durante el desarrollo fue proporcionada  por un estudio con cultivos de neuronas GnRH de primates no humanos. Este estudio demostró  la disminución de  metilación de   8 a 14 sitios CpG en una región localizada a 2000 bp del sitio de transcripción del gen GNRH en coincidencia  con un incremento en la expresión de GNRH durante el desarrollo embrionario in vitro.  Este hallazgo implica que la desmetilación  de regiones específicas en locus del gen GNRH juega un rol  en la activación in vivo  de la transcripción de GNRH. En un estudio reciente se demuestra  que los estrógenos incrementan el contenido de H3 acetilada en el promotor  de kiss1 en el núcleo AVPV, pero lo reducen en el núcleo arcuato.Adicionalmente, los estrógenos  incrementan la unión de ERα al promotor del gen kiss1 en el núcleo AVPV pero no en el núcleo arcuato.

El modelo actual  para explicar el inicio dela pubertad parte de la existencia  de un “brake” puberal. De acuerdo con este modelo, durante el período prepuberal la actividad secretora de las neuronas GnRH  está bajo control inhibitorio trans-sináptico. En la pubertad, la supresión de la inhibición  resulta en un incremento de la liberación de GnRH. Un enfoque diferente, pero no necesariamente excluyente,  es que la pubertad  sólo puede ocurrir  si hay activación  de impulsos excitadores. Este concepto es apoyado  por la demostración  de que la activación  de las neuronas kisspeptinas proporciona  una fracción significativa de los impulsos estimuladores que controlan las neuronas GnRH, esencial para que ocurra la pubertad.  Sobre la base de estas y otras observaciones el modelo original  ha sido sustituido  por otro que incluye la disminución de impulsos inhibidores concomitantemente con un incremento de impulsos excitadores. El mecanismo inhibición/excitación  que regula la pubertad parece que ocurre a nivel transcripcional en las neuronas involucradas en la estimulación dela liberación de GnRH. La existencia  de un modo transcripcionalmente represivo  que controla los genes que activan la pubertad  fue sugerida inicialmente por el hecho  de que algunos nodos centrales de la red TRG pueden reprimir la actividad transcripcional del gen kiss1. La prueba definitiva fue proporcionada  por la demostración  de que el complejo PcG previene el inicio prematuro de la pubertad a través de la represión de la actividad transcripcional del gen kiss1 en las neuronas KNDy del núcleo arcuato.  Otro aspecto  evidente ahora  es que la disminución de la expresión  del complejo PcG que antecede al inicio  de la pubertad no es dependiente de estrógenos, no hay elementos de repuesta  a los estrógenos en los promotores de PcG. Más aún, la acción de los estrógenos  esta asociada  más con la activación  que con la represión de genes. Aunque los estrógenos no son responsables de la disociación de las proteínas PcG del promotor del gen kiss1 en las neuronas KNDy, intervienen  en  las modificaciones epigenéticas  que afectan  otros genes relacionados con la pubertad o al mismo gen kiss1 en las neuronas kisspeptinas del núcleo AVPV. Esta idea es apoyada por estudios que demuestran que los estrógenos inducen cambios en la acetilación de H3 en el promotor del gen kiss1 de las neuronas kisspeptinas del núcleo AVPV. Varias hormonas periféricas modifican la actividad de las neuronas kisspeptinas del hipotálamo. Mientras la leptina y el IGF-1 incrementan la expresión de kiss1, la grelina y el FGF21 reprimen el inicio de la pubertad inhibiendo la expresión de kiss1 en el núcleo arcuato y el núcleo AVPV, respectivamente.

Las señales metabólicas también  juegan un papel importante en el inicio d ela pubertad.  Hay un período crítico durante la gestación tardía de humanos  y la vida postnatal temprana de roedores en el cual se establece  un “programa de desarrollo” de la homeostasis energética. Si la disponibilidad  de nutrientes es aumentada o limitada durante este tiempo, el programa es afectado irreversiblemente  y se producen alteraciones persistentes en la homeostasis energética  con incremento de la susceptibilidad  a la diabetes y enfermedades cardiovasculares y metabólicas. La pubertad femenina también  es afectada por la disponibilidad de nutrientes duranteel período crítico, la expresión de kiss1 es retarda por la desnutrición temprana que  altera la conectividad  de las neuronas Kisspeptinas en el núcleo arcuato. Por el contrario, el incremento en la disponibilidad de nutrientes durante ese período adelanta el inicio de la pubertad. Debido a que los metabolitos celulares son usados como fuente  de modificaciones post-traslaciones de histonas, los mecanismos epigenéticos podrían  modificar la  expresión  de genes específicos en las redes celulares involucradas  en el control de la secreción de GnRH. Dos sistemas reguladores funcionan como enlaces epigenéticos  entre las alteraciones tempranas en la disponibilidad de nutrientes y el control neuroendocrino  de la pubertad. Uno de ellos está representado por las sirtuinas, una clase de desacetilasas de histonas, que pueden silenciar la expresión de genes  promoviendo la síntesis de histonas  represivas  o formando complejos con otros represores transcripcionales.  El otro sistema  es la ruta biosintéticahexosamina que integra el metabolismo de aminoácidos, grasas, carbohidratos y nucleótidos a través de la síntesis de uridinadifosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAC) cuyos niveles citoplasmáticos fluctúan  en respuesta a los cambios en el flujo de nutrientes y representa la etapa limitante en la síntesis de β-D-Nacetilglucosamina (O-GlcNAc). La O-GlcNAc juega un rol crítico  en el mantenimiento  de la estructura de la cromatina y en la regulación de la transcripción de genes.

Los estudios en ratas ovariectomizadas tratadas con estrógenos  han demostrado que en el núcleo AVPV los niveles de ARNm de kiss1 y la actividad  de las neuronas kisspeptinas  son incrementados por los estrógenos  de una manera circadiana. Esta ritmicidad diurna  no es aparente  en ausencia de estrógenos.  A pesar de la especulación  que señala que la expresión rítmica de kiss1 y la liberación de kisspeptinas pueden ser responsables de los ritmos diurnos de la secreción de LH que se observa en la peripubertad de las hembras, no se ha demostrado aún que los cambios diurnos en la expresión de kiss1 en las neuronas KNDy estén asociado con el inicio de la pubertad.  Dado que el incremento puberal  en la liberación pulsátil de LH  ocurre en presencia  de bajos niveles de estrógenos, es posible que el cambio circadiano en la actividad  de las neuronas KNDy  también sea independiente de estrógenos. Esta idea es apoyada por estudios que demuestran que el incremento en la actividad  de las neuronas del núcleo supraquiasmático  que emiten proyecciones  al núcleo arcuato que se observa en la última parte  del ciclo de luz ocurre en ausencia  de cambios en la producción de estrógenos.

En los años recientes  ha aumentado el interés por los efectos  de agentes hechos por el hombre como los pesticidas, el alcohol, el asbesto, el arsénico, los metales pesados, la contaminación del aire y una variedad de agentes estructuralmente similares a esteroides  o aminas, los cuales pueden interrumpir el desarrollo  neuroendocrino alterando mecanismos epigenéticos reguladores. De estos agentes, probablemente el más estudiado es  el ultimo grupo, conocido como disruptores  químicos endocrinos (EDC). El bisfenol A (BPA) es un EDC que requiere mención especial por su amplia prevalencia. El BPA es usado en la fabricación  de una variedad de productos de consumo, como los envases de alimentos y bebidas.  El BPA altera el desarrollo porque incrementa  la metilación de varios genes. Del efecto de los EDC sobre   el control neuroendocrino de la pubertad  se conoce muy poco, aunque algunas evidencias los relacionan con la precocidad sexual  en humanos.

En conclusión, está claro que los mecanismos epigenéticos juegan un rol significativo en la regulación  del desarrollo neuroendocrino de la reproducción y el inicio de la pubertad. A partir del conocimiento disponible, se propone que el inicio de la pubertad requiere  de un “switch” de una inhibición  a una activación transcripcionaal. La inhibición transcripcional  es proporcionada por mecanismos epigenéticos  que involucran al complejo silenciador PcG, mientras que la activación transcripcional requiere la contribución de proteínas que contrarrestan el efecto de las proteínas PcG. Estas interacciones son componentes integrales de un mecanismo fundamental  que subyace al control  epigenético  de   genes que activan la pubertad como el gen kiss1.  La interrelación entre represión y activación de genes reside en el corazón  de un proceso  por el cual diferentes estímulos ambientales como la luz, la nutrición y los disruptores endocrinos  regulan el desarrollo puberal.

Fuente: Lomniczi A et al (2015). Epigeneticregulation of femalepuberty.  Frontiers in Neuroendocrinology 36: 90-107.

Respuesta metabólica y endocrina al ejercicio

El ejercicio es una herramienta metodológica efectiva  para estudiar la respuesta del cuerpo al estrés metabólico, proporciona un mecanismo cuantificable y controlable para  examinar los efectos  del incremento de la demanda de  producción de ATP, la integración de varios órganos  para satisfacer esa demanda y facilita el entendimiento del rol emergente del músculo esquelético   y el tejido adiposo como órganos endocrinos.

El potencial del músculo esquelético para inducir estrés metabólico se refleja en su capacidad para incrementar hasta 1000 veces el recambio de energía en reposo para satisfacer  las necesidades  de un ejercicio máximo. En el músculo esquelético, el ATP  no es almacenado en grandes cantidades, la concentración de ATP en un músculo mixto es de aproximadamente 25 mmol/kg de músculo seco. Como consecuencia de su limitada disponibilidad, el ATP tiene que ser resintetizado para satisfacer las demandas metabólicas en las células musculares. La estimulación para la contracción de la célula muscular inicia la hidrólisis y resíntesis de ATP y, dependiendo  de la tasa de degradación  de ATP, la célula empleará diferentes estrategias metabólicas para tratar de equilibrar la tasa de resíntesis con la tasa de hidrólisis.   Durante la hidrólisis de ATP, la energía libre liberada es usada para generar fuerza, la cual dependiendo  de la carga externa aplicada al músculo produce fuerza y acortamiento en la longitud (contracción concéntrica), fuerza sin cambio de longitud (contracción isométrica)  o alternativamente, fuerza y alargamiento del músculo (contracción excéntrica). La tasa de degradación de ATP representa 70%  del recambio total  de ATP en un músculo esquelético.   La hidrólisis de ATP  provoca un incremento en la concentración de ADP, AMP y Pi. La acumulación  de estos productos, aunque podría reducir la relación ATP:ADP,  sirve para coordinar la respuesta metabólica al ejercicio a través de la estimulación de la fosforilación oxidativa, la activación  de la creatina quinasa y la expresión  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).

La fuente más inmediata para la resíntesis de ATP en el músculo esquelético es la fosfocreatina. El músculo esquelético tiene suficiente  fosfocreatina para sostener la tasa máxima de recambio de ATP  por 7-10 segundos y, durante el ejercicio, hay suficiente fosfocreatina para sostener la tasa máxima de  hidrólisis de ATP por 3-5 segundos antes de que disminuya la producción de fuerza. Además de esa ruta metabólica, la reacción mioquinasa utiliza ADP para resintetizar ATP con la producción de AMP. Aunque el AMP es rápidamente  desaminado a inosina monofosfato y amonio a través del ciclo de las purinas, el aumento de su concentración es clave en la activación de la AMPK, una proteína que juega un rol central en la regulación energética  en las células. 

El músculo esquelético también utiliza grasa y carbohidratos  como sustratos para la resintesis de ATP. La tasa con la cual estos sustratos pueden resintetizar ATP es significativamente menor que la de fosfocreatina y ADP. Sin embargo, su capacidad para resintetizar ATP es significativamente mayor. El balance entre  fosforilación a nivel de sustrato (glucólisis) y fosforilación oxidativa (piruvato y utilización de acil-CoA) esta determinado en parte por el encuentro entre flujo glucolítico y respiración mitocondrial. El control para balancear la oxidación  de carbohidratos y grasas es un asunto aún no resuelto pero con varios mecanismos propuestos.  En 1963, Randle y cols propusieron  el “ciclo glucosa-ácido graso”, el cual sugiere que  existe una relación reciproca  entre la disponibilidad  de ácidos grasos y glucosa y su oxidación. Según estos autores, un aumento en la disponibilidad de ácidos grasos en el plasma durante el ejercicio limita la oxidación de glucosa e incrementa la oxidación de grasas y viceversa si la disponibilidad de glucosa en el plasma aumenta con el ejercicio. Ellos postularon que el incremento en la oxidación  de cuerpos cetónicos y ácidos grasos podría inhibir etapas claves  en la glucólisis, particularmente la actividad de la fosfofructoquinasa, la hexoquinasa y el complejo piruvato deshidrogenasa. Otros investigadores han propuesto  la disponibilidad  de carnitina    como un mecanismo  que gobierna la oxidación  de carbohidratos y ácidos grasos, la reducción de carnitina libre podría limitar  el transporte  de ácidos grasos en la mitocondria.

La utilización de sustrato es producto de la intensidad y la duración del ejercicio. De acuerdo con los resultados de varios estudios, con 25%  de VO_2max la contribución primaria  al recambio de  energía es a través de la utilización de ácidos grasos libres del plasma con una pequeña pero significativa contribución  de la oxidación de la glucosa  plasmática y poca o ninguna contribución de los depósitos intramusculares de glucógeno o triglicéridos.  La respuesta metabólica al ejercicio con 65% de VO_2max resulta en un incremento  en la utilización de los depósitos intramusculares  de glucógeno y triglicéridos y en la tasa de oxidación de grasas. El ejercicio con 85% de VO_2max induce una utilización casi completa de carbohidratos.   Estos hallazgos demuestran que en ejercicios con intensidad por debajo  de 30% de VO_2max la principal fuente  de energía son los ácidos grasos, entre 40 y 65% de VO_2max hay un balance 50:50 entre oxidación  de carbohidratos y grasas y por encima de 70% de VO_2max hay un aumento exponencial  en la oxidación  de carbohidratos con  una disminución concomitante en la oxidación de grasas.  

La AMPK ha sido propuesta como el principal sensor combustible/energía. En la perspectiva ejercicio/contracción muscular, un elemento clave  para la actividad  de la AMPK es la carga de energía (relación ATP:ADP) de la célula, la cual cambiará con el inicio de la contracción. Está demostrado que la AMPK incrementa la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la disminución  de la fosforilación  de Akt/PKB y el incremento de la fosforilación oxidativa por elevación de la expresión de  PGC1α y la estimulación de la oxidación de ácidos grasos a través del incremento  en la respiración mitocondrial simultáneamente con la disminución en la actividad de la acetil CoA carboxilasa.

El mantenimiento  de la glucosa sanguínea durante el ejercicio representa un reto importante porque la tasa de captación  muscular de glucosa, un proceso que es independiente de insulina, incrementa considerablemente. El principal órgano que regula la glucosa sanguínea es el hígado, el cual responde al aumento de la demanda de glucosa incrementando su producción  a través del catabolismo del glucógeno y la gluconeogénesis.  El incremento de la intensidad del ejercicio es un potente estimulo para incrementar la  tasa de captación de glucosa en el músculo  y la tasa de producción hepática de glucosa. El hígado juega un importante papel en el mantenimiento de la glucemia normal, pero estudios recientes indican que el potencial  del músculo esquelético para utilizar glucosa extracelular  es mayor que la tasa máxima de producción hepática  de glucosa. Esto se debe a que  la disminución en la salida de glucosa del hígado es función de la depleción  de los depósitos de glucógeno y la gluconeogénesis, por otra parte, es incapaz de proporcionar glucosa en una tasa  que satisfaga la demanda de los músculos que están contrayéndose.  La movilización   de sustratos endógenos localizados fuera del músculo, particularmente glucosa derivada del hígado y ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo está bajo control endocrino. El aumento de la actividad simpatoadrenal, como función del ejercicio, resulta en un incremento en el catabolismo del glucógeno para liberar  glucosa del hígado y del triacilglicerol para liberar ácidos grasos libres y glicerol en el tejido adiposo. Al incrementar la intensidad del ejercicio, la producción hepática de glucosa aumenta siete veces, como un mecanismo dirigido a compensar el incremento en la captación de glucosa en el músculo que aumenta diez veces. Estos datos indican que a pesar del esfuerzo del hígado para satisfacer la demanda muscular siempre hay un déficit y los efectos de esto durante el ejercicio prolongado pueden resultar en hipoglucemia. El incremento en la actividad nerviosa simpática como función del ejercicio está intrínsecamente relacionado con el incremento en la actividad de la corteza motora del cerebro y en, alguna extensión, con los metaboreflejos de los músculos contrayéndose. La actividad neuro-hormonal también afecta la función cardiovascular, la cual contribuye con la disposición  de sustratos extracelulares para el músculo en ejercicio. El control del flujo sanguíneo muscular  (aumenta  más de diez veces a partir de las condiciones en reposo)  durante el ejercicio   es esencial para evitar compromisos de volumen y presión  de la circulación central. La regulación simpática del flujo sanguíneo muscular interviene en  la demanda  de sustratos en los músculos en ejercicio y simultáneamente ayuda al mantenimiento  de la presión sanguínea. 

El ejercicio induce un aumento de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que es dependiente de la intensidad del ejercicio pero disminuye con el entrenamiento, es menor en los individuos entrenados  que en individuos no entrenados.  El incremento en la concentración de catecolaminas inducida por el ejercicio   es de suficiente  magnitud para estimular la glucogenolísis en hígado y musculo esquelético.  En condiciones de reposo, la infusión de adrenalina resulta  en un incremento  en la actividad de la fosforilasa α, una disminución en la actividad de la glucógeno sintetasa I y una modesta pero significativa disminución en el contenido de glucógeno en el músculo esquelético.  Durante el ejercicio, el efecto del incremento en la concentración  plasmática de adrenalina sobre la respuesta metabólica  en el músculo es controversial.  Algunos estudios sugieren  un incremento en la utilización de carbohidratos y otros estudios no reportan ningún efecto. En este contexto, se ha demostrado que la inyección iv de adrenalina acelera la tasa de glucogenolísis  en fibras musculares tipo 1 pero no en fibras tipo 2, lo cual podría  aclarar las discrepancias  de los estudios realizados con músculos mixtos. Por otra parte, algunos estudios reportan que la infusión de adrenalina  disminuye la captación  glucosa pero aumenta la tasa de utilización  de carbohidratos, lo cual sugiere que se produce un desvío de la utilización de glucosa extracelular hacia la utilización de carbohidratos intracelulares. Los resultados de otros estudios indican que la concentración plasmática de adrenalina o la inervación directa del hígado tienen poco efecto sobre la producción hepática de glucosa y sugieren que factores alternativos podrían  jugar un rol  en la coordinación  de la liberación  de glucosa por el hígado. La activación  de los receptores adrenérgicos en el tejido adiposo  incrementa la tasa lipolítica para liberar ácidos grasos libres  de los depósitos  de triglicéridos. El pico de la oxidación de ácidos grasos ocurre  con 65% de VO_2max y esta respuesta metabólica coincide  con un incremento en la concentración plasmática de adrenalina. Sin embargo, con 85% de VO_2max la concentración plasmática de adrenalina aumenta, pero la tasa  de oxidación de ácidos grasos disminuye. Durante el ejercicio, la estimulación β-adrenérgica es el principal mecanismo para activar la lipólisis en el tejido adiposo, pero el aumento de la concentración plasmática de adrenalina en sí no es causa ni efecto   del incremento de ácidos grasos libres en el plasma. 

La presencia del transportador GLUT1  en el músculo esquelético es el mecanismo responsable de la tasa basal de captación  de glucosa y en el estado post-absortivo es independiente de insulina. Ahora bien, en reposo, un aumento en la concentración plasmática de insulina resulta en un incremento  en la captación de glucosa en el músculo esquelético a través del transportador GLUT4 (estimulado por insulina) y una inhibición  en la producción hepática de glucosa.  Sin embargo, el ejercicio reduce la concentración de insulina circulante, pero la tasa de captación  de glucosa en el músculo esquelético mediada por GLUT4 aumenta hasta diez veces.  El aumento de  la captación muscular de glucosa inducida por el ejercicio y el incremento en la expresión de GLUT4 sugieren  que hay un mecanismo independiente  de insulina para el incremento del transporte de glucosa en el músculo esquelético durante el ejercicio. Está demostrado que  aumentos de AMP y de la actividad  AMPK inducidos por la contracción muscular  resultan  en una cascada de señalización  que incrementa  la expresión de GLUT4 en el sarcolema y por consiguiente incrementa la captación de glucosa. En el estado post-absortivo, la euglucemia es mantenida principalmente  a través de la producción hepática de glucosa mediada por el glucagón, el cual estimula la glucogenolísis y la gluconeogénesis. Dada la naturaleza reciproca  de la liberación de insulina y glucagón, cabría esperar  que la concentración de glucagón aumente durante el ejercicio. En efecto, la concentración de glucagón se correlaciona positivamente con la intensidad del ejercicio. Sin embargo, la duración del ejercicio parece ser un factor importante en la estimulación de la liberación de glucagón. Por otra parte, los efectos metabólicos del incremento de la concentración de glucagón  durante el ejercicio parecen  estar confinados al hígado.  El ejercicio también  provoca incrementos en la producción y liberación  de hormona de crecimiento, testosterona, ACTH, cortisol y prolactina.

El incremento de catecolaminas circulantes, el aumento en el número de células relacionadas con el sistema inmune y la respuesta inflamatoria aguda durante  el ejercicio recuerdan a la respuesta al estrés. La interpretación inicial atribuyó el incremento de leucocitos durante el ejercicio  a una respuesta inflamatoria sistémica o a un daño muscular inducido por el ejercicio. La concentración de citoquinas circulantes aumenta después de un ejercicio moderado pero intenso. Desde la perspectiva  de una respuesta inflamatoria al ejercicio, se ha sugerido   que el músculo puede liberar  factores relaciones con la actividad contráctil que tienen efectos sistémicos como las citoquinas IL6, IL8 e IL10. Hay un buen número de trabajos  que reportan el incremento de la expresión de IL6 con el ejercicio, pero relativamente pocos  señalan una relación entre la IL10 y el ejercicio. La modalidad del ejercicio  parece ser importante  en la respuesta IL6 con  los corredores como los sujetos con los más altos niveles de  expresión de  esa citoquina. La fuente del incremento  de IL6  es motivo de debate, la evidencia actual del músculo esquelético como fuente principal  de IL6 es fuerte pero otros tipos de células  como adipocitos, células endoteliales, macrófagos intersticiales  y células del tejido conectivo también pueden contribuir  a la liberación de citoquinas.  Otro factor que parece ser importante en la liberación de citoquinas inducida por el ejercicio  es la disponibilidad de glucógeno intramuscular. Casi todos los estudios que han medido los niveles circulantes de IL6 reportan que la depleción  de los depósitos intramusculares de glucógeno  aumenta la concentración  circulante de IL6. Por otra parte, la provisión de carbohidratos exógenos  tiene un efecto supresor  sobre la concentración plasmática de IL6. Algunos estudios proponen  a la actividad de la AMPK como la señal intracelular que gobierna la expresión de citoquinas en el músculo esquelético, pero otros estudios sugieren lo contrario,  que la actividad AMPK reduce la expresión de citoquinas.

En conclusión, durante el ejercicio, el músculo esquelético puede incrementar la tasa de  recambio de energía en una respuesta integrada a nivel celular y a nivel sistémico para compensar la degradación de ATP con la resíntesis de ATP. Diferentes sustratos son requeridos para mantener la producción de ATP en apoyo a la contracción muscular. Por otra parte, la activación del sistema simpático inicia una respuesta endocrina  que relaciona la disponibilidad de sustratos con el músculo en ejercicio. La relación causal entre la expresión de citoquinas y el ejercicio  aun no ha sido completamente establecida.

Fuente: Ball D (2015). Metabolic and endocrine response to exercise: sympathoadrenal integration with skeletal muscle.  Journal of Endocrinology 224: R79-R95.

Rol del glucagón en  páncreas y tejidos extra-pancreáticos

El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos secretado por las células α de los islotes de Langerhans del páncreas en respuesta a la hipoglucemia, la arginina, la gastrina y el cloruro de potasio.  El glucagón mantiene  los niveles sanguíneos de glucosa  activando la glucogenólisis y la gluconeogénesis. El glucagón también reduce los niveles de triglicéridos y colesterol, estimula la oxidación de ácidos grasos y ejerce efectos significativos en riñón, corazón, tejido adiposo, tracto gastrointestinal y sistema nervioso central. La transducción de la acción del glucagón la lleva a cabo un receptor transmembrana que pertenece a  la  clase II  de los receptores acoplados a proteína G y que través de la  adenil ciclasa incrementa la producción de AMPc. El AMPc  activa rutas de señalización  que causan  un incremento en la gluconeogénesis, la glucogenólisis y la oxidación de ácidos grasos.  Adicionalmente, el glucagón controla, al menos en parte, el metabolismo de glucosa, lípidos y energía  a través de señales  independientes de adenil ciclasa/AMPc  como  p38MAPK,  IP3/DAG/Ca y PPARα. El receptor  de glucagón  ha sido identificado en hígado, riñón, músculo liso intestinal, tejido adiposo, corazón, células β del páncreas y placenta. La expresión del gen del receptor de glucagón (Gcgr) es regulada positivamente  la glucosa y negativamente por el glucagón y agentes que incrementan el AMPc intracelular.

Durante el desarrollo fetal, el glucagón  es requerido para la diferenciación temprana de las células β del páncreas y la maduración de las células α. En  roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con  un incremento en el número de  islotes pancreáticos y de células productoras de somatostatina sin alteración de la masa de células β.  La ausencia de la señal glucagón  también está asociada  con una marcada hiperplasia de células α. La expansión de células α  se observa en  la mayoría de modelos animales con inactivación  del glucagón y/o receptor de glucagón por manipulación genética, bloqueo inmunológico o tratamiento con antisuero de oligonucleótidos. En estos modelos, la expansión de células α está acompañada con elevados niveles plasmáticos de glucagón. En ratones, la inactivación específica del gen Gcgr en los hepatocitos  reduce la glucosa en ayunas, mejora  la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y provoca hiperplasia de células α e hiperglucagonemia.  Estos hallazgos sugieren que un factor circulante independiente producido por la ausencia  de Gcgr en el hígado  podría ser el responsable de  incrementar la proliferación de células α.  La disrupción del gen Gcgr durante el embarazo está asociada con hipoglucemia e hiperglucagonemia en la madre, anormalidades de la placentación, pobre crecimiento fetal y muerte postnatal temprana. La ausencia de la señal glucagón en la placenta  regula negativamente  los genes que controlan el crecimiento, la señal adrenérgica, la vascularización, el estrés oxidativo y los receptores acoplados a proteína G.

El glucagón tiene efectos beneficiosos  sobre la ingesta de alimentos, la masa grasa corporal y el gasto de energía. El glucagón estimula la saciedad porque disminuye el tamaño  de la comida a través de una combinación  de acciones centrales y periféricas. Adicionalmente, regula el peso corporal promoviendo la perdida de peso en condiciones fisiológicas y patológicas. Los estudios in vitro  con modelos roedores han demostrado que el glucagón incrementa el gasto de  energía a través de la activación  del tejido adiposo marrón. En estados patológicos como la deficiencia  de insulina, el glucagón incrementa el gasto de energía y la termogénesis. El incremento en la termogénesis involucra la lipolisis en tejido adiposo marrón y tejido adiposo blanco. Por otra parte, el glucagón es esencial para la supervivencia  del hepatocito  mediante la regulación  de rutas dependientes de AMPc que disminuyen la actividad de las caspasas.

El glucagón juega un rol central en la respuesta a la hipoglucemia  a través de la estimulación de  la gluconeogénesis y la glucogenólisis en el higado y por efectos opuestos a los de insulina. Su  acción en el hígado es mediada por la activación  de la adenil ciclasa y la ruta de señalización de la proteína quinasa A (PKA). En el hígado,  el glucagón estimula cambios a un estado menor de energía  mediante la activación  de la ruta de señalización AMPK, lo cual mejora la eficiencia  con la que el hígado  convierte los sustratos gluconeogénicos en glucosa. El glucagón con su acción en el hígado también ejerce un efecto inhibitorio sobre la secreción de insulina. Recientemente se ha demostrado que el glucagón a través de la ruta de señalización AMPc-PKA-CREB estimula la producción hepática de kisspeptina 1, la cual suprime la secreción de insulina. Una elevada relación glucagón/insulina acelera la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos, lo cual resulta en la formación de cuerpos cetónicos. La hiperglucemia y los niveles elevados  de cuerpos cetónicos  son los principales componentes  de la cetoacidosis diabética.   Por otra parte, el glucagón puede suprimir la producción hepática de glucosa  a través del hipotálamo mediobasal, lo que sugiere que  el glucagón puede limitar su propio efecto estimulador en el hígado.

En los humanos, el efecto lipolítico del glucagón ha sido muy cuestionado. Sin embargo, en modelos animales, el glucagón ejerce potentes acciones hipolipidémicas porque disminuye la liberación de triglicéridos y VLDL por el hígado, reduce el colesterol plasmático e incrementa la β-oxidación. La acción del glucagón sobre el metabolismo de los lípidos  es mediada  a través de  mecanismos dependientes  de AMPK, p38 MAPK, PPARα, Foxa2 y FGF21. Adicionalmente, el glucagón juega un rol central en la oxidación de ácidos grasos  durante el ayuno prolongado y en la respuesta al ejercicio.  En roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con niveles bajos de glucosa en sangre durante el día y el desarrollo de hipoglucemia durante el ayuno prolongado, incremento de los niveles plasmáticos de LDL y, en las hembras, disminución de los niveles de triglicéridos. Por otra parte, la disrupción del gen Gcgr incrementa los niveles circulantes  de FGF21 y GLP1, los cuales promueven la tolerancia a la glucosa de una manera independiente  del nivel de insulina.  FGF21 y GLP1 son los principales factores en la prevención  del desarrollo de diabetes en ratones que carecen de Gcgr.

En humanos, el glucagón tiene una variedad de efectos neuroendocrinos incluyendo la estimulación  de la secreción de hormona de crecimiento y cortisol y la inhibición  de la secreción de grelina. Adicionalmente, induce la liberación de insulina estimulada por la glucosa en las células β del páncreas y estimula su propia secreción en las células α  a través del incremento en AMPc  y la estimulación  de la liberación de somatostatina en las células δ. La sobre expresión de Gcgr en las células β incrementa la liberación de insulina y aumenta significativamente el volumen  celular, lo que sugiere un rol del Gcgr en el incremento de la competencia de la célula β. En roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con hiperglucagonemia, niveles elevados de GLP1y niveles normales de insulina y lactato.  Recientemente se ha demostrado que, en ciertas situaciones, las células β pueden originarse a partir de células que previamente han expresado glucagón, un fenómeno conocido como transdiferenciación.  Tales situaciones incluyen pérdida extrema de células β, incremento en la expresión de Pax4 en las células α, expresión forzada de PDX1, manipulación epigenómica  o el uso del péptido ceruleina después del tratamiento con aloxana.

En tejidos extra-pancréaticos, el glucagón tiene  marcados efectos anti-motilidad en los humanos. Estos efectos anti-motilidad sobre el tracto gastrointestinal (esófago, estomago, intestino delgado e intestino grueso) se observan cuando el glucagón   es administrado  en dosis farmacológicas.  El glucagón también controla el tamaño de la comida y la saciedad en humanos y roedores.  En modelos de roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con pérdida de la  función de la retina, pérdida de la agudeza visual y eventualmente muerte de las células retinianas. Estos cambios en la retina se correlacionan directamente con el grado de hipoglucemia.  El glucagón y su receptor son expresados por células de receptores gustativos relacionados con los sabores dulce y/o umami. Sin embargo, no se han descrito mayores alteraciones  en el sentido del gusto  en ratones que carecen de Gcgr. Por otra parte, el glucagón ejerce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el miocardio ventricular y un efecto positivo sobre  el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular.

En conclusión, se ha sugerido que, en estados de deficiencia de insulina, el exceso de secreción de glucagón juega un rol importante en las perturbaciones asociadas con la diabetes  como hiperglucemia y cetonuria.  Entonces, la inhibición  de la señal glucagón representa una posible opción para el tratamiento de la diabetes. Los estudios con modelos animales han demostrado  que los procesos fisiológicos  regulados por el glucagón y su receptor son más amplios de lo esperado. El glucagón juega roles importantes en el desarrollo pancreático, la función de las células β, la producción hepática de glucosa, la respuesta metabólica al ayuno prolongado y el ejercicio, el metabolismo de los lípidos, el tamaño de la comida y la saciedad, el vaciamiento gástrico, la motilidad intestinal, la agudeza visual, la placentación y la contractilidad cardiaca.   Adicionalmente, bajo algunas condiciones metabólicas extrema de deficiencia de insulina, las células α poseen la capacidad  de transdiferenciación  en células β. Estos hallazgos  sugieren que el glucagón juega roles importantes  en múltiples órganos.

Fuente: Charron MJ y Vuguin PM (2015). Lack of glucagon receptor signaling and its implications beyond glucose homeostasis.  Journal of Endocrinology 224: R123-R130. 

La regulación de la grelina circulante

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos con una n-octanoilación  en su tercer residuo serina  necesaria para la unión con su receptor GHS-R. Esta modificación  es mediada por una O-aciltransferasa  unida a  membrana,  la grelina O-aciltransferasa o GOAT. La grelina  estimula  la secreción de hormona de crecimiento, la ingesta de alimentos, la secreción gástrica y el vaciamiento gástrico; y  suprime la utilización de grasas y la secreción de insulina. La mayor parte de la grelina circulante  deriva del estómago, donde es producida por las llamadas células similares a X/A, un tipo de célula gástrica que representa 20-25%  de las células endocrinas  en las glándulas oxínticas  del estómago.  Una pequeña pero significativa cantidad de grelina es producida en duodeno, yeyuno, ileum y ciego. Fuera del tracto gastrointestinal, la grelina es detectada, en niveles bajos,  en hipotálamo, páncreas, tiroides, riñón, testículo y placenta.

Los niveles circulantes de grelina tienen un ritmo circadiano, con incremento antes de las comidas y disminución después de las comidas.  El ayuno incrementa los niveles plasmáticos de grelina, mientras que la ingesta de alimentos los disminuye. Estas observaciones conjuntamente con su  efecto orexigénico  han llevado a considerar a la grelina como un factor de iniciación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la alteración genética  de la grelina o la destrucción de las células productoras de grelina en ratones adultos no afecta la conducta alimenticia, lo que sugiere que la grelina  podría no ser requerida  para la iniciación de la ingesta de alimentos. El mecanismo por el cual los niveles circulantes de grelina son regulados por la ingesta de alimentos no es completamente entendido. En roedores, los niveles de grelina no disminuyen con la ingesta de agua y la oclusión  del píloro  previene la reducción de los niveles plasmáticos de grelina inducida por la glucosa, lo que indica que la distensión gástrica no es la causa de la supresión de grelina después de las comidas al tiempo que sugiere que algún mecanismo post-gástrico podría estar involucrado.  Un posible factor es la absorción de nutrientes como glucosa, aminoácidos o ácidos grasos.  Varios estudios han encontrado que los niveles postprandiales de grelina  disminuyen en proporción  con la cantidad de calorías ingerida y que la composición de nutrientes de las comidas  afecta de forma diferente los niveles plasmáticos de grelina. Otros posibles mecanismos son indirectos  e involucran hormonas gastrointestinales o pancreáticas.  La ingesta de comida estimula  hormonas como péptido glucagonoide-1 (GLP-1), péptido inhibitorio gástrico (GIP), péptido YY, colecistoquinina (CCK) e insulina.  Estas hormonas juegan varios roles en la digestión y absorción  de nutrientes, el metabolismo de la glucosa, la finalización de las comidas y la saciedad.  Los cambios circadianos en los niveles circulantes de grelina también pueden  ser controlados, en alguna extensión, por señales neurales del sistema nervioso central. El patrón circadiano de los niveles plasmáticos de grelina puede ser observado aun en sujetos en estado de ayuno por 24 horas. Por otra parte, el pico de los niveles de grelina difiere entre los sujetos, reflejando sus intervalos  de ingesta de alimentos. Estas observaciones no pueden ser explicadas solo por regulaciones nutricionales u hormonales, lo que sugiere que un nivel superior de control circadiano podría estar involucrado.

Además del control circadiano, los niveles circulantes de grelina son regulados crónicamente  y aparentemente responden  al estatus energético del cuerpo.  Los niveles de grelina son suprimidos en la obesidad, pero son elevados  en sujetos delgados, incluyendo pacientes con anorexia nerviosa o caquexia.  Hay una correlación negativa entre los niveles circulantes de grelina y el índice de masa corporal. La pérdida de peso incrementa los niveles circulantes de grelina, mientras que la ganancia de peso los disminuye. Estas observaciones sugieren que la grelina no es la causa de la obesidad o la delgadez, pero forma parte de los mecanismos compensatorios que mantienen la homeostasis energética del cuerpo.  Algunos de los factores que reflejan el estatus energético pueden ser responsables de los cambios en los niveles de grelina. Por ejemplo,  los niveles de ácidos grasos libres  y de insulina incrementan con la acumulación  de grasa y  suprimen  la secreción de grelina. No está claro en qué extensión cada uno de estos factores contribuye a los cambios en los niveles de grelina. Un caso excepcional en el cual los niveles de grelina se elevan desproporcionadamente con relación al índice de masa corporal es el síndrome de Prader-Willi, un desorden genético que se caracteriza por corta estatura, retardo mental, características dimórficas, hipotonía muscular y obesidad. La elevación de grelina en estos pacientes puede contribuir a incrementar el apetito y la ganancia de peso. Sin embargo, la supresión de grelina por la administración de somatostatina no afecta al apetito.

Nutrientes como glucosa, aminoácidos o ácidos grasos afectan la secreción  de grelina.  Una carga de glucosa, oral o intravenosa,  suprime la grelina circulante. No está claro si la glucosa afecta directa o indirectamente  la secreción de grelina. Los reportes de los estudios relacionados con los efectos de los aminoácidos sobre la secreción degrelina son inconsistentes. Mientras algunos estudios señalan que una mezcla de aminoácidos incrementa los niveles circulantes de grelina en humanos, otros estudios reportan que una mezcla de aminoácidos suprime la grelina circulante en ratas. Pocos estudios han examinado el efecto de aminoácidos simples sobre la secreción de grelina. El triptófano no tiene efectos en humanos, pero ejerce un efecto estimulador sobre la grelina circulante en modelos animales.  La arginina tampoco tiene efectos sobre la secreción de grelina. La ingesta oral  o la infusión intravenosa de lípidos, especialmente ácidos grasos de cadena larga,  suprimen los niveles plasmáticos de grelina. El receptor de ácidos grasos de  cadena larga, FFAR4  es expresado en las células productoras de grelina. Los ratones que carecen de FFAR4 tienen  altos niveles circulantes  de grelina, lo que sugiere que el FFAR4 juega un rol fisiológico en la regulación de la secreción gástrica de grelina. Las células productoras de grelina también expresan receptores de ácidos de cadena corta FFAR2 (GPR43) y FFAR3 (GPR41). Los ácidos grasos de cadena corta, como acetato o propionato, suprimen la secreción de grelina principalmente a través de la activación de FFAR2.  Como se mencionó  anteriormente, la enzima GOAT es la responsable de  la acilación  de la grelina. Los ácidos grasos  de cadena media  derivados de las comidas, como el ácido octanoico, pueden ser usados para esta reacción y los animales alimentados con dieta rica en ácidos grasos de cadena media  exhiben altos niveles circulantes de grelina.  Por otra parte, la adición  de ácido octanoico  en el medio incrementa la secreción in vitro  de grelinaacilada por células productoras de grelina. Un estudio reciente reporta que las células productoras de grelina expresan altos niveles de receptor de lactato GPR81 y que el lactato suprime la secreción de grelina.  Los investigadores sugieren que  esta supresión  podría estar relacionada  con la supresión de grelina durante el ejercicio observada en algunos estudios.

La secreción de grelina  es regulada por varias hormonas. Los estudios in vivo, sin embargo,  han proporcionado resultados conflictivos porque  cada hormona puede afectar  a otra hormona de una manera que depende  de las condiciones experimentales, lo cual a su vez puede afectar indirectamente  la secreción de grelina. Los estudios basados en células han revelado los receptores expresados  en las células que producen grelina. Algunas hormonas influyen directamente en la secreción de grelina  a través de receptores que son expresados en niveles altos en estas células.  Sin embargo, estas observaciones no pueden considerarse definitivas por el hecho de que el nivel de expresión  delARNm que codifica a un receptor particular no siempre  predice la acción  de un ligando sobre la secreción de grelina.  La insulina es considerada  uno de los mayores determinantes de la regulación  de los niveles circulantes de grelina.  Los cambios circadianos  en los niveles circulantes de grelina se relacionan inversamente con los niveles de insulina, los cuales disminuyen en el ayuno y aumentan después de las comidas.  Varias líneas de evidencia sugieren que esta relación es causal, cuando se administra insulina a humanos o roedores los niveles circulantes de grelina disminuyen y los animales con deficiencia de insulina  tienen altos niveles  plasmáticos de grelina.  Estas observaciones indican que la insulina -y no la glucosa- es el principal factor responsable de la supresión  de  la grelina plasmática relacionada con la comida.  Este concepto es apoyado  por el hecho que la supresión de grelina relacionada con la comida no ocurre en pacientes con diabetes tipo 1, deficientes de insulina. La insulina también puede ser parcialmente responsable  de los cambios en los niveles de grelina en respuesta  al estatus energético crónico. En concordancia con esta idea, los niveles circulantes de grelina  son suprimidos por la obesidad y la resistencia a la insulina.  Más aún, se ha observado una fuerte correlación negativa entre los niveles circulantes de grelinay los de insulina.  La supresión de grelina por la insulina es mediada al menos en parte a través de una acción directa sobre las células productoras de grelina, la perfusión de insulina en estómago aislado de rata suprime la secreción de grelina. 

La somatostatina  es un péptido inhibidor  de la secreción de grelina  en humanos y roedores. En el estómago, las células D, productoras de somatostatina, se localizan  en las proximidades de las células   similares a X/A que  secretan grelina. El efecto inhibidor de la somatostaina sobre  la secreción de grelina es mediada al menos en parte por la acción directa  sobre las células productoras de grelina a través de receptores  SSTR2.  Por el contrario, la oxitocina y la argina vasopresina (AVP) estimulan la secreción in vitro  degrelina. El efecto estimulador de estas hormonas es mediado por el receptor de oxitocina. Sin embargo, un estudio in vivo reporta que la oxitocina suprime los niveles circulantes de grelina en sujetos sanos. Hasta el presente no existe ningún reporte  de los efectos in vivo de la AVP sobre la secreción  de grelina.  Como es sabido la grelina tiene un efecto estimulador sobre la secreción de hormona decrecimiento y se ha propuesto la hipótesis  que esta hormona puede inhibir los niveles circulantes de grelina a través de un asa de retroalimentación.  De acuerdo con esta propuesta, los pacientes con acromegalia  tienen bajos niveles circulantes de grelina y la remoción quirúrgica  de tumores de  hipófisis secretores de hormona de crecimiento incrementa los niveles de grelina.  Sin embargo, en algunos estudios se ha encontrado  que los pacientes con  deficiencia de hormona crecimiento tienen niveles circulantes de grelina normales o bajos. Más aún, los estudios in vitro  demuestran que la hormona de crecimiento no tiene  efectos directos sobre las células productoras  de grelina. En este contexto, algunos investigadores consideran que los efectos de la hormona de crecimiento son indirectos; por ejemplo, la hormona de crecimiento estimula la lipólisis y los ácidos grasos libres resultantes pueden suprimir la secreción de grelina.  Una situación similar se presenta con la leptina.  Dado que las acciones de la leptina  son contrarias a las de la grelina,  existe la hipótesis que la leptina tiene efectos directos  sobre la  secreción de grelina, pero los resultados reportados son inconsistentes.  La administración de leptina suprime la secreción de grelina en ratas pero no estudios con humanos. Estudios in vitro recientes sugieren que el efecto de la leptina sobre la secreción de grelina, si existe, es indirecto.

Los reportes sobre los efectos del glucagón sobre la secreción de grelina son inconsistentes.  La mayoría de los estudios en humanos reportan que el glucagón suprime los niveles circulantes de grelina, mientras que  los estudios en ratas reportan  lo contrario.  Estas discrepancias  pueden ser debidas a los efectos indirectos  del glucagón sobre la secreción de grelina. Por ejemplo, el glucagón estimula la secreción de insulina, la cual a su vez suprime la secreción de grelina. Un estudio reciente reporta que después de la administración de glucagón los niveles de insulina aumentan ydisminuyen los niveles de grelina.  La administración de péptido glucagonoide 1 (GLP 1) o sus análogos suprime los niveles circulantes  de grelina en algunos estudios, mientras  en otros  no se  reporta ningún efecto. Estudios in vitro  sugieren que la acción inhibitoria del GLP 1 es indirecta y mediada, al menos en parte, por la elevación de los niveles de insulina.  Las células productoras degrelina expresan receptores de colecistoquinina y de gastrina, pero los resultados reportados son conflictivos. La administración de CCK suprime los niveles plasmáticos degrelina en humanos, pero los incrementa en ratas. Con respecto a la gastrina, algunos estudios reportan que la administración de gastrina incrementa los niveles de grelina en ratas, pero otros estudios reportan que la gastrina inhibe la secreción de leptina en estómago aislado de rata.  Las hormonas gastrointestinales péptido YY, neuropéptido Y y polipéptido pancreático no ejercieron  ningún efecto sobre la secreción de grelina en estudios in vitro o de microdiálisis con estómago d e rata.

Otras hormonas que regulan los niveles circulantes de grelina son los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas. Hay diferencias de género en los niveles plasmáticos de grelina, los cuales son altos en mujeres y bajos en hombres, pero la causa de esta diferencia es desconocida. La administración de estrógenos en mujeres anoréxicas o postmenopáusicas  incrementa los niveles de grelina aparentemente a través de un efecto directo.  Los andrógenos también incrementan los niveles circulantes de grelina y los niveles de andrógenos se correlacionan positivamente con los niveles de grelina.  Con relación a las hormonas tiroideas, la adición de tiroxina a un medio que contiene células productoras de grelina no afecta la secreción de grelina, lo que sugiere que los cambios en los niveles de grelina que se observan en la disfunción tiroidea pueden ser indirectos, o al menos mediados por la TSH.

La secreción de grelina también es regulada por el sistema nervioso autónomo, el cual es controlado principalmente por los nervios simpáticos. La activación eléctrica o farmacológica de los nervios simpáticos del estómago incrementa la secreción de grelina. Las células productoras de grelina expresan receptores adrenérgicos α1 y β1, la adrenalina y la noradrenalina estimulan directamente la secreción de grelina vía receptores β1. Dosis relativamente altas de dopamina también pueden estimular la secreción de grelina, esta respuesta es mediada por receptores D1a. Varios estudios reportan que el nervio vago está involucrado en la regulación de los niveles de grelina relacionada con las comidas. La administración de acetilcolina incrementa la secreción de grelina en humanos y roedores.  Sin embargo, estudios recientes indican que los receptores muscarínicos son expresados en bajos niveles  en las células productoras de grelina y que no se observa ningún efecto de la acetilcolina sobre la secreción de grelina en estudios in vitro.  Ningún otro neurotransmisor, incluyendo histamina, serotonina, GABA o glutamato ha demostrado regular la secreción de grelina en estudios con líneas de células productoras de grelina.

En conclusión, la secreción de grelina es regulada por varios factores incluyendo nutrientes, hormonas y sistema nervioso. Cada uno de ellos  puede influir directa o indirectamente sobre otro, por lo que  en última instancia, los niveles circulantes de grelina serán determinados por la suma de sus actividades.  Los primeros estudios revelaron que los niveles circulantes de grelina están bajo control del estatus energético agudo y crónico.  En este sentido, en una escala aguda, los niveles de grelina incrementan con el ayuno y disminuyen con la ingesta de comida y, en una escala crónica,  los niveles de grelina son altos en sujetos obesos y bajos en sujetos delgados. Los estudios posteriores reportaron que nutrientes, hormonas o actividades neurales pueden influir in vivo en los niveles circulantes de grelina.

Fuente: Iwakura H et al (2015). The regulation of circulating ghrelin with recent updates from cell-based assays. Endocrine Journal 62: 107-122.

Irisina: una hormona estimulada por el ejercicio

En el año 2012 Bostrom y cols identificaron un péptido secretado por el tejido muscular, al cual llamaron irisina, una nueva hormona con efecto reductor de peso. Los investigadores encontraron que el ejercicio induce en el músculo esquelético la expresión de PGC1α  (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 alpha), el cual puede estimular la expresión del gen Fndc5, un miembro de la familia de genes que contienen fibronectina  tipo III, que codifica una proteína de membrana  (FNDC5) que por hidrólisis genera la irisina que es liberada en la circulación sanguínea. El PGC1α, una clase  de  activador auxiliar de la transcripción, mejora el gasto de energía, produce un alto grado de tolerancia a la glucosa en las fibras de músculo esquelético y regula la respuesta adaptativa del cuerpo después del ejercicio. Adicionalmente, es uno de los principales blancos  para la prevención y tratamiento  de la obesidad a través  del incremento  de la producción  de mitocondrias, angiogénesis y sensibilidad  a la insulina. El incremento de la expresión de PGC-1α  beneficia a otros tejidos a demás del músculo. El PGC1α regula la expresión del gen Fndc5  a través de un control de retroalimentación positiva. Aunque la irisina fue descubierta en los músculos esqueléticos, también es asociada con órganos secretores como tejido adiposo, hígado, sistema cardiovascular, cerebro, hueso, páncreas, riñón, sistema inmune, ovario y células L de intestino. Estudios recientes  reportan que durante o inmediatamente después  de la actividad física, el músculo esquelético  libera en la circulación varias hormonas. Estas hormonas, llamadas mioquinas, pueden influir  en el metabolismo  y modificar la producción de citoquinas en diferentes tejidos y órganos. La irisina es una mioquina liberada por el músculo en respuesta al ejercicio, representa la porción secretora de la proteína FNDC5, y es capaz de promover positivamente la “marronización” del tejido adiposo blanco y mejorar muchas enfermedades metabólicas en humanos y roedores.

La irisina es una proteína glucosilada con peso molecular de 12 kDa aproximadamente. La molécula precursora de la irisina, FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5), es un péptido señal con  dominio fibronectina III  en su extremo amino (N)-terminal y un dominio hidrofóbico insertado en la bicapa de lípidos  en el extremo carboxilo (C)-terminal. La FNDC5 es sintetizada como proteína de membrana tipo I que por clivaje proteolítico libera el extremo amino (N)-terminal en el espacio extracelular.  Se trata de  una proteína glucosilada en los sitios 39 Lis y 84 Ala que consiste de  un péptido señal (29 aa), seguido inmediatamente por un  dominio extracelular fibronectina III de 94 aa. El próximo segmento de 28 aa es de estructura y función desconocida y contiene el sitio de clivaje para la irisina. Esto es seguido por un dominio transmembrana  de 19 aa y un dominio citoplasmático de 39 aa.  El clivaje proteolítico de la FNDC5 libera la parte amino (N)-terminal en la circulación. La cristalografía por rayos X demuestra que la irisina consiste  de un dominio N-terminal similar a fibronectina III  que forma una intersubunidad β dimérica y continua  que se adhiere a un extremo C-terminal flexible.  Los datos bioquímicos confirman que la irisina es un dímero y que la dimerización no es afectada por la glucosilación. Este hallazgo sugiere un posible mecanismo para la activación del receptor por el dominio  irisina como una mioquina dimérica preformada o como un módulo paracrino o autocrino sobre receptores similares a FNDC5. 

Aunque el PGC1α es expresado principalmente en el tejido adiposo marrón, también es expresado en altos niveles en los músculos oxidativos. En efecto, su expresión incrementa rápidamente con el ejercicio, pero este efecto es transitorio y los niveles de PGC1α vuelven a los valores pre-ejercicio. Los músculos oxidativos contienen mayores niveles  de PGC-1α que los músculos glucolíticos o mixtos y también contienen mayores niveles de FNDC5, lo cual sugiere que el ejercicio incrementa la secreción de irisina  a través de la regulación positiva de PGC-1α. Sin embargo, esta no es la única vía y la irisina se correlaciona como muchos procesos fisiopatológicos. Los músculos esqueléticos cuando se contraen son capaces  de comunicarse con otros órganos  a través de factores humorales (o mioquinas) que son liberados en la circulación  por diferentes formas de ejercicio. Estos factores, incluyendo a la irisina, pueden influir directa o indirectamente en la función de  órganos como tejido adiposo, hígado, sistema cardiovascular, cerebro, hueso, páncreas, riñón y sistema inmune.  La investigación clínica demuestra  que enfermedades inflamatorias y no inflamatorias  se correlacionan con los niveles basales de irisina y se benefician de ella, lo cual implica una interacción entre la actividad física de los músculos y el sistema nervioso central. El ejercicio también activa a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un regulador master  del metabolismo celular.

El PGC-1α inducido por el ejercicio en el músculo estimula la expresión de FNDC5 y la secreción de irisina, la cual actúa sobre las células del tejido adiposo marrón  para estimular, a través de la activación de la ruta p38 MAPK, la expresión  de proteína desacopladora 1 (UCP1). La UCP1 tiene la capacidad para transportar electrones  a través de la membrana mitocondrial interna  y disipar energía como calor.  La irisina también es capaz de inducir la expresión del gen PGC-1α en los adipocitos. Además  de su interacción con el tejido adiposo, la irisina puede tener un rol en el sistema nervioso central. En este contexto, estudios inmunohistoquímicos han revelado que las células de Purkinje del cerebelo expresan irisina y FNDC5. Asimismo, varios estudios han demostrado que la FNDC5 es requerida para la adecuada diferenciación neural y que la neurogénesis del hipocampo  es regulada por la irisina. Dado que el hipocampo es una de las regiones afectadas  por la enfermedad de Alzheimer y que el ejercicio causa neurogénesis en los humanos, reduciendo el riesgo de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas, la irisinapodría ser el enlace entre ejercicio y cerebro sano.  La irisina puede ser regulada positivamente por citoquinas como PKA y PKB o negativamente  por  otras citoquinas como AMPc y SH2B. Estas citoquinas podrían  conducir muchos eventos intracelulares por los cuales la irisina  se relaciona con citoquinas y receptores. Por ejemplo, la irisina se correlaciona con Glut4, receptor de  adiponectina, receptor de leptina, receptor de insulina y receptor adrenérgico α.  De esta manera, la irisina situada en el centro del tráfico de señales  podría explicar fenómenos farmacológicos que    no podrían ser explicados solamente con el ejercicio. 

La irisina circulante está directamente asociada con la masa muscular y los niveles de estradiol e inversamente asociada con la edad en mujeres de edad media. Asimismo,  se correlaciona negativamente con la edad y los niveles de insulina, colesterol y adiponectina en adultos obesos.  Por otra parte, similar a la actividad física, algunas drogas pueden  incrementar los niveles de irisina y afectar el metabolismo de lípidos en individuos dislipidémicos y/o obesos. Entre estas  drogas, las estatinas podrían tener  un papel importante. Aunque se postula  que este incremento podría ser beneficioso, por ejemplo, para influir en el metabolismo del tejido adiposo y la resistencia a la insulina, es necesario determinar si los niveles de irisina  resultan de un daño de los miocitos y/o un mecanismo de protección al estrés celular inducido por las estatinas. Por el contrario, otras enfermedades relacionadas con la inflamación como síndrome metabólico, infarto agudo de miocardio y preeclampsia se relacionan inversamente con los niveles basales de irisina. Los pacientes con enfermedad renal crónica, una patología con gasto energético alterado y prevalencia de desbalance metabólico,  tiene niveles bajos de irisina.  El mecanismo que subyace a la disminución de irisina es desconocido, pero se ha visto que el indoxil sulfato, una toxina urémica unida a proteínas,  disminuye la expresión  de FNDC5 y los niveles de irisina en células de músculo esquelético. Algunos autores consideran que estos resultados constituyen una buena evidencia de cómo la uremia afecta los niveles de irisina.

En conclusión,  aunque la irisina es sintetizada en varios tejidos, la principal fuente de producción es el tejido muscular.  El músculo esquelético es un órgano endocrino que libera en la circulación varias hormonas denominadas mioquinas.  Durante el ejercicio, en el músculo esquelético, es activado el PGC1α que induce la liberación de FNDC5, una proteína que  es clivada proteolíticamente para dar origen a la irisina.  La irisina puede actuar sobre diferentes tejidos.  Por ejemplo, en el tejido adiposo marrón activa la UCP1 en la mitocondria para disipar energía en forma de calor. Este proceso incrementael gasto de energía, reduce el peso corporal y mejora parámetros metabólicos como la sensibilidad a la insulina. En el tejido adiposo blanco, la irisina  estimula cambios hacia un fenotipo similar  a tejido adiposo marrón, incrementando la expresión de PGC1α y por consiguiente  la actividad UCP1 y el consumo de oxígeno.  Con estos cambios, el tejido adiposo blanco pasa de  reservorio de  energía  a   fuente de energía como el tejido adiposo marrón, proceso denominado “marronización” del tejido adiposo blanco.  Por todo esto, la irisina ha sido propuesta como un posible tratamiento  en la diabetes y la obesidad.  Otro tejido blanco de la irisina es el sistema nervioso central donde los estudios preliminares sugieren  que podría inducir la proliferación neural y podría también ser un agente terapéutico  para enfermedades neurodegenerativas  como la enfermedad de Alzheimer  y la enfermedad de Parkinson.  Sin embargo, es absolutamente necesario caracterizar el receptor y la ruta de señalización para entender mejor la función de la irisina.

Fuentes: Liu J (2015). Irisin as an exercise-stimulated hormone binding crosstalk between organs. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 19: 316-321.

Novelle MG et al (2013). Irisin, two years later.International Journal of Endocrinology Article ID 746281.

El impacto del  estrés sobre el envejecimiento cerebral

El envejecimiento cerebral  se acompaña  de cambios fisiológicos difusos -y a menudo dramáticos-  y, como una consecuencia de esto,  de la emergencia de un fenotipo conductual distinto.  El estrésagudo  constituye una respuesta adaptativa y  representa una importante capacidad  del organismo para responder  a estímulos en su medio externo, y por lo tanto juega un rol crucial en el mantenimiento delas principales características de la vida.  Sin embargo, el estrés crónico es predominantemente una mala adaptación con consecuencias perniciosas  para el cerebro y la conducta.   La principal respuesta fisiológica al estrés  en humanos y roedores es la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) que culmina con la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales. Los receptores de glucocorticoides  están ampliamente distribuidos en el organismo y por  ello el estrés puede  provocar una diversidad de efectos.   La desactivación del eje HHA ocurre a través de una asa de retroalimentación negativa, donde los glucocorticoides  actúan sobre sus receptores  a nivel de la hipófisis, hipotálamo y regiones cognitivas superiores como hipocampo, amígdala y corteza prefrontal. 

El envejecimiento y el estrés son comparables a nivel celular y conductual. En roedores, el envejecimiento está asociado con hiperactividad del eje HHA y la actividad de este eje inducida por el estrés  es prolongada en animales viejos. La  reducción de la complejidad de las dendritas neuronales inducida por el estrés en la corteza prefrontal  puede ser revertida en animales jóvenes  pero no en los viejos después de un período de recuperación  post-estrés, lo que indica que el cerebro envejecido pierde la capacidad de recuperación después del estrés. En humanos, el impacto a largo plazo del estrés sobre la función cerebral  es difícil de extrapolar a partir de estudios de laboratorio. Sin embargo, una de las fuentes más potentes  de estrés crónico en los adultos mayores es el aislamiento social y diversos estudios han demostrado que, en adultos mayores,  el aislamiento social  está asociado con actividad anormal del eje HHA, aceleración del declive cognitivo y depresión.

Los estudios en animales adultos  han establecido que la  activación prolongada  del eje HHA por el estrés crónico induce hipertrofia suprarrenal, hipersecreción basal  de corticosterona y alteración del asa de retroalimentación negativa  del eje HHA acoplada a una disminución  de la expresión de receptores de glucocorticoides en el hipocampo y atrofia dendrítica neuronal en varias regiones cerebrales incluyendo al hipocampo.  En roedores, el estrés crónico puede inducir alteraciones en varios sistemas de neurotransmisores e influir en la función del sistema inmune, particularmente en relación con el estrés oxidativo y la expresión de citoquinas inflamatorias.  Adicionalmente, el estrés crónico perjudica la comunicación normal en el eje intestino-cerebro y altera la composición  de la microbiota intestinal.  Las alteraciones conductuales  de la exposición repetida al estrés, las cuales pueden ser consecuencia de estos  cambios celulares incluyen aumento de la ansiedad y la conducta depresiva, conducta social disminuida y alteraciones cognitivas.  Aunque hay dificultades para determinar relaciones causales en humanos, los estudios  en roedores  indican que el estrés crónico en los adultos provoca  disfunción del eje HHA y el sistema inmune, alteración del volumen de materia gris  en varias regiones cerebrales incluyendo al hipocampo  y alteraciones  cognitivas.  Las alteraciones en el funcionamiento social  y el déficit  social cognitivo  son comunes  en los individuos deprimidos, lo que indica que el estrés crónico  puede impactar  los procesos sociales-cognitivos. En resumen, el estrés crónico tiene múltiples efectos sobre el cerebro y la conducta y muchos  de estos efectos también se observan durante el envejecimiento.

Los datos de los estudios en roedores sugieren que el envejecimiento se acompaña  de conductas similares a la ansiedad y que el sexo puede ser una variable importante en la expresión de este tipo de conductas,  con mayor prevalencia en las hembras.  Por otra parte, la mayoría de los estudios en roedores demuestran que el envejecimiento está asociado con un incremento en conductas depresivas. La depresión en humanos también está asociada con cambios relacionados con la edad pero con influencia de una variedad de factores ambientales y socioeconómicos. Adicionalmente, estos desordenes depresivos comúnmente son concomitantes con desordenes  médicos y neurológicos. El aprendizaje y la memoria son particularmente sensibles  al envejecimiento. El envejecimiento en roedores está asociado  con la disminución  de varios aspectos de la función cognitiva como la memoria espacial y de trabajo.  En humanos, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de demencia en sujetos entre 65  y 90 años. Las alteraciones en la conducta social a menudo están vinculadas  a las respuestas de ansiedad inducidas por el estrés. En roedores, un nivel alto  de interacción social es indicativo de baja ansiedad mientras que un bajo nivel  de interacción social  es indicativo de alta ansiedad.  En humanos, la naturaleza cambiante  de la conducta social durante el envejecimiento  está relativamente bien caracterizada, los datos demuestran que las relaciones sociales  tienden a reducirse con el incremento de la edad. En resumen, los estudios en animales y humanos demuestran que el envejecimiento  induce un fenotipo conductual considerablemente diferente al de organismos  jóvenes, lo cual puede incluir elevada ansiedad o depresión, disminución de la conducta social y alteraciones cognitivas.

En animales, la exposición prolongada del cerebro a los glucocorticoides provoca la progresiva desregulación de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo y alteración del asa de retroalimentación negativa del eje HHA, lo cual resulta en la elevación crónica de los niveles basales de glucocorticoides, cambios en la morfología del hipocampo y disminución de la función cognitiva. Estos estudios han identificado en el cerebro un incremento de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, la enzima responsable de catalizar la producción de glucocorticoides activos.  En humanos, las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides muestran marcados cambios  relacionados con la edad  y una disminución  en el volumen del hipocampo. La función del eje HHA en los desordenes de ansiedad en la vejez son complejos, mientras la disfunción del eje HHA está claramente asociada  con depresión y ansiedad, no está claro  si es el factor desencadénate  o el resultado  de otras condiciones medicas. Por otra parte, es poco conocido el rol del eje HHA  en los cambios de conducta social y cognición social en la vejez, una elevada actividad del eje HHA ha sido reportada en adultos mayores con aislamiento social. Más aún, los estudios experimentales con protocolos de estrés en adultos jóvenes han demostrado que el apoyo social puede reducir la respuesta  del eje HHA, lo que sugiere  que hay una intrincada  relación entre el eje HHA y las conductas sociales.

Los neurotransmisores monoaminérgicos como  5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina),  dopamina (DA) y noradrenalina (NA) tienen un rol clave  en la cognición y la conducta emocional.  Las concentraciones  de estos tres neurotransmisores  disminuyen con la edad en el cerebro de la rata. La concentración de glutamato, el principal neurotransmisor excitador  en el cerebro, disminuye progresivamente  a partir de la edad media. Los estudios en humanos utilizando resonancia  magnética han revelado una  disminución de los niveles de glutamato en el cuerpo estriado de adultos mayores. Además de su rol fundamental en los procesos cognitivos, el sistema glutamatérgico  está implicado en la fisiopatología de los desordenes de ansiedad. El ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor  en el cerebro, disminuye progresivamente durante el envejecimiento en animales y humanos.  La disfunción del sistema GABAergico está implicada en la ansiedad y la depresión. Por lo tanto, la disminución de GABA en el cerebro puede contribuir a los síntomas de la ansiedad durante el envejecimiento. Por otra parte, está bien documentada la disfunción del sistema colinérgico  y la disminución de la transmisión colinérgica  en el cerebro durante el envejecimiento que resulta en alteraciones de la memoria.  Otros neurotransmisores y neuromoduladores  con cambios relacionados con la edad en el cerebro son la somatostatina, la taquikinina y el neuropéptido Y cuya expresión disminuye  durante el envejecimiento cerebral, mientras que los  niveles de hormona  liberadora de corticotropina  (CRH) aumentan en los desordenes neurológicos relacionados con la edad como la enfermedad de Alzheimer  y trastornos psiquiátricos  relacionados con el estrés, particularmente en la depresión.

Los factores neurotróficos constituyen otro grupo  de moléculas neuromoduladoras que pueden mediar los cambios conductuales relacionados con la edad. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) juega un rol crucial  en la función cerebral, a nivel celular  regula la supervivencia, el crecimiento y la plasticidad  de las neuronas; y a nivel conductual modula la cognición y la emoción. La expresión de BNDF y su receptor TrkB (tropomyosinrelatedkinase B)  disminuyen en hipocampo y corteza prefrontal durante el envejecimiento cerebral de la rata. En humanos, la expresión de BNDF en el cerebro disminuye  60% aproximadamente entre los 20 y los 60 años de edad, esta disminución relacionada con la edad también se observa en los niveles plasmáticos. El BDNF  juega un rol clave en el aprendizaje y la memoria. En adultos mayores, la disminución de TrkB en la corteza prefrontal  está asociada con déficit de la memoria de trabajo y en ratas envejecidas se ha identificado una relación entre disminución de BDNF en el  hipocampo y déficit de aprendizaje espacial.  El BDNF es un gen multi-exon  y al parecer la disminución relacionada con la edad de BDNF total se debe a la disminución  de la transcripción del ARNm exón IV. Varios estudios sugieren que la expresión de BNDF  está involucrada en la fisiopatología  de la depresión.  La expresión de otros factores  neurotróficos como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el cual está involucrado en la depresión, el aprendizaje y la memoria, también es afectada negativamente por el envejecimiento.

Numerosos estudios han reportado niveles circulantes elevados  de citoquinas proinflamatorias  (IL-1, IL-6, IL-8 y TNFα) en adultos mayores en comparación con sujetos jóvenes.  Los estudios longitudinales con grandes poblaciones han documentado una asociación  entre los niveles plasmáticos elevados de IL-6 e IL-8 y la disminución cognitiva durante el envejecimiento. Asimismo, los niveles de IL-6 e IL-8 se consideran predictivos  del inicio  de la depresión en la vejez. El incremento de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias induce alteraciones cognitivas además de conductas similares a la depresión y la ansiedad  en roedores.  Más aún, la activación dela ruta kinurenina  mediada por el TNFα puede tener un impacto dual en el cerebro, por una parte limita la disponibilidad de triptófano  para la síntesis de serotonina y por la otra incrementa los niveles de ácido kinurénico y ácido quinolínico, los cuales pueden modular la actividad de glutamato y acetilcolina y por lo tanto pueden influir en la emergencia de depresión y disfunción cognitiva.

El envejecimiento está asociado con cambios metabólicos y el desarrollo de síndrome metabólico. Los mecanismos involucrados en estos problemas relacionados con la edad no son completamente entendidos, pero se ha identificado una relación  entre síndrome metabólico  y disfunción mitocondrial en monos Rhesus. La mitocondria juega un rol clave en la respiración celular y una disminución de su función  repercute significativamente  en la energética cerebral y, por consiguiente, en la función celular.  Una consecuencia de la respiración celular normal es la producción de radicales libres, generalmente especies reactivas de oxígeno, capaces de inducir daño oxidativo. La disfunción de este proceso provoca el estrés oxidativo que tiene un papel importante en el proceso de envejecimiento.  El estrés oxidativo también  ha sido implicado en la conducta similar a la depresión. 

Los cambios genéticos y epigenéticos  que ocurren como consecuencia del envejecimiento contribuyen a las alteraciones de la función cerebral. En el cerebro de ratón  se han identificado  alteraciones en aproximadamente 1-2%  de los genes dependiendo  de la región cerebral.  En la corteza prefrontal de humanos aproximadamente 7,5% de los genes son sometidos a cambios relacionados con la edad. Muchos de los genes disminuidos identificados  en estos estudios están asociados  con la estructura sináptica, la regulación del calcio intracelular y la señalización de neurotransmisores y factores  neurotróficos.  Por el contrario, los genes que aumentan  están asociados con gliosis y señales inflamatorias, lo que sugiere que cambios modestos en la expresión de genes pueden tener un efecto considerable sobre la función cerebral con cambios genéticos  que favorecen un fenotipo inflamatorio. La metilación del ADN  de genes relacionados  con el crecimiento y desarrollo  de tejido cortical humano es notablemente alterada en la vejez. La metilación de ADN es también una característica de desordenes psiquiátricos  asociados con estrés postraumático. 

La composición de la microbiota intestinal puede influir en la cognición y la conducta. Los  ratones adultos  mantenidos en un ambiente  interno o externo sin gérmenes (ratones libres de gérmenes) tienen niveles disminuidos de BDNF en hipocampo y corteza,  respuesta exagerada  del eje HHA al estrés, déficit de memoria de trabajo y déficit social-cognitivo.  La infección del tracto gastrointestinal produce consistentemente  conducta como ansiedad  en ratones y especies bacterianas probióticas especificas  muestran propiedades antidepresivas.  La extensión de estos hallazgos  a los humanos ha sido  limitada. Sin embargo, un estudio  sugiere que algunas especies probióticas pueden tener propiedades antidepresivas en sujetos sanos.  En otro estudio se encontró que los adultos mayores tienen una composición de la microbiota  intestinal  distinta a la de sujetos jóvenes y que esa composición está relacionada con depresión e inflamación. Dado que  la microbiota intestinal   regula la función inmune y la respuesta inflamatoria, un cambio en la composición  de la microbiota intestinal durante el envejecimiento puede jugar un rol importante en la manifestación  de la disminución cognitiva  y los desordenes psiquiátricos.

En conclusión, el envejecimiento y la disminución de la función cerebral  son procesos conjuntos. El envejecimiento está asociado  con un incremento generalizado y progresivo en el estatus inflamatorio debido al deterioro de la función inmune en la vejez. El incremento en la expresión de citoquinas inflamatorias y el estrés oxidativo pueden tener un efecto profundo sobre el sistema inmune del cerebro. Estos cambios celulares pueden tener un efecto significativo  sobre la conducta, la cognición y la sociabilidad. Los cambios celulares y conductuales relacionados con la edad son similares a los observados con el estrés crónico. Tanto el envejecimiento como el estrés crónico están asociados con alteraciones en la plasticidad cerebral, desregulación de la función inmune y alteraciones cognitivas y emocionales. En roedores y humanos viejos, el estrés activa a un ya hiperactivo eje HHA y aumenta el riesgo de desarrollo de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

Fuente: Prenderville JA et al (2015). Adding fuel to the fire: the impact of stress on the ageing brain. Trends in Neurosciences 38: 13-24.