Rol del glucagón en  páncreas y tejidos extra-pancreáticos

El glucagón es un polipéptido de 29 aminoácidos secretado por las células α de los islotes de Langerhans del páncreas en respuesta a la hipoglucemia, la arginina, la gastrina y el cloruro de potasio.  El glucagón mantiene  los niveles sanguíneos de glucosa  activando la glucogenólisis y la gluconeogénesis. El glucagón también reduce los niveles de triglicéridos y colesterol, estimula la oxidación de ácidos grasos y ejerce efectos significativos en riñón, corazón, tejido adiposo, tracto gastrointestinal y sistema nervioso central. La transducción de la acción del glucagón la lleva a cabo un receptor transmembrana que pertenece a  la  clase II  de los receptores acoplados a proteína G y que través de la  adenil ciclasa incrementa la producción de AMPc. El AMPc  activa rutas de señalización  que causan  un incremento en la gluconeogénesis, la glucogenólisis y la oxidación de ácidos grasos.  Adicionalmente, el glucagón controla, al menos en parte, el metabolismo de glucosa, lípidos y energía  a través de señales  independientes de adenil ciclasa/AMPc  como  p38MAPK,  IP3/DAG/Ca y PPARα. El receptor  de glucagón  ha sido identificado en hígado, riñón, músculo liso intestinal, tejido adiposo, corazón, células β del páncreas y placenta. La expresión del gen del receptor de glucagón (Gcgr) es regulada positivamente  la glucosa y negativamente por el glucagón y agentes que incrementan el AMPc intracelular.

Durante el desarrollo fetal, el glucagón  es requerido para la diferenciación temprana de las células β del páncreas y la maduración de las células α. En  roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con  un incremento en el número de  islotes pancreáticos y de células productoras de somatostatina sin alteración de la masa de células β.  La ausencia de la señal glucagón  también está asociada  con una marcada hiperplasia de células α. La expansión de células α  se observa en  la mayoría de modelos animales con inactivación  del glucagón y/o receptor de glucagón por manipulación genética, bloqueo inmunológico o tratamiento con antisuero de oligonucleótidos. En estos modelos, la expansión de células α está acompañada con elevados niveles plasmáticos de glucagón. En ratones, la inactivación específica del gen Gcgr en los hepatocitos  reduce la glucosa en ayunas, mejora  la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y provoca hiperplasia de células α e hiperglucagonemia.  Estos hallazgos sugieren que un factor circulante independiente producido por la ausencia  de Gcgr en el hígado  podría ser el responsable de  incrementar la proliferación de células α.  La disrupción del gen Gcgr durante el embarazo está asociada con hipoglucemia e hiperglucagonemia en la madre, anormalidades de la placentación, pobre crecimiento fetal y muerte postnatal temprana. La ausencia de la señal glucagón en la placenta  regula negativamente  los genes que controlan el crecimiento, la señal adrenérgica, la vascularización, el estrés oxidativo y los receptores acoplados a proteína G.

El glucagón tiene efectos beneficiosos  sobre la ingesta de alimentos, la masa grasa corporal y el gasto de energía. El glucagón estimula la saciedad porque disminuye el tamaño  de la comida a través de una combinación  de acciones centrales y periféricas. Adicionalmente, regula el peso corporal promoviendo la perdida de peso en condiciones fisiológicas y patológicas. Los estudios in vitro  con modelos roedores han demostrado que el glucagón incrementa el gasto de  energía a través de la activación  del tejido adiposo marrón. En estados patológicos como la deficiencia  de insulina, el glucagón incrementa el gasto de energía y la termogénesis. El incremento en la termogénesis involucra la lipolisis en tejido adiposo marrón y tejido adiposo blanco. Por otra parte, el glucagón es esencial para la supervivencia  del hepatocito  mediante la regulación  de rutas dependientes de AMPc que disminuyen la actividad de las caspasas.

El glucagón juega un rol central en la respuesta a la hipoglucemia  a través de la estimulación de  la gluconeogénesis y la glucogenólisis en el higado y por efectos opuestos a los de insulina. Su  acción en el hígado es mediada por la activación  de la adenil ciclasa y la ruta de señalización de la proteína quinasa A (PKA). En el hígado,  el glucagón estimula cambios a un estado menor de energía  mediante la activación  de la ruta de señalización AMPK, lo cual mejora la eficiencia  con la que el hígado  convierte los sustratos gluconeogénicos en glucosa. El glucagón con su acción en el hígado también ejerce un efecto inhibitorio sobre la secreción de insulina. Recientemente se ha demostrado que el glucagón a través de la ruta de señalización AMPc-PKA-CREB estimula la producción hepática de kisspeptina 1, la cual suprime la secreción de insulina. Una elevada relación glucagón/insulina acelera la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos, lo cual resulta en la formación de cuerpos cetónicos. La hiperglucemia y los niveles elevados  de cuerpos cetónicos  son los principales componentes  de la cetoacidosis diabética.   Por otra parte, el glucagón puede suprimir la producción hepática de glucosa  a través del hipotálamo mediobasal, lo que sugiere que  el glucagón puede limitar su propio efecto estimulador en el hígado.

En los humanos, el efecto lipolítico del glucagón ha sido muy cuestionado. Sin embargo, en modelos animales, el glucagón ejerce potentes acciones hipolipidémicas porque disminuye la liberación de triglicéridos y VLDL por el hígado, reduce el colesterol plasmático e incrementa la β-oxidación. La acción del glucagón sobre el metabolismo de los lípidos  es mediada  a través de  mecanismos dependientes  de AMPK, p38 MAPK, PPARα, Foxa2 y FGF21. Adicionalmente, el glucagón juega un rol central en la oxidación de ácidos grasos  durante el ayuno prolongado y en la respuesta al ejercicio.  En roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con niveles bajos de glucosa en sangre durante el día y el desarrollo de hipoglucemia durante el ayuno prolongado, incremento de los niveles plasmáticos de LDL y, en las hembras, disminución de los niveles de triglicéridos. Por otra parte, la disrupción del gen Gcgr incrementa los niveles circulantes  de FGF21 y GLP1, los cuales promueven la tolerancia a la glucosa de una manera independiente  del nivel de insulina.  FGF21 y GLP1 son los principales factores en la prevención  del desarrollo de diabetes en ratones que carecen de Gcgr.

En humanos, el glucagón tiene una variedad de efectos neuroendocrinos incluyendo la estimulación  de la secreción de hormona de crecimiento y cortisol y la inhibición  de la secreción de grelina. Adicionalmente, induce la liberación de insulina estimulada por la glucosa en las células β del páncreas y estimula su propia secreción en las células α  a través del incremento en AMPc  y la estimulación  de la liberación de somatostatina en las células δ. La sobre expresión de Gcgr en las células β incrementa la liberación de insulina y aumenta significativamente el volumen  celular, lo que sugiere un rol del Gcgr en el incremento de la competencia de la célula β. En roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con hiperglucagonemia, niveles elevados de GLP1y niveles normales de insulina y lactato.  Recientemente se ha demostrado que, en ciertas situaciones, las células β pueden originarse a partir de células que previamente han expresado glucagón, un fenómeno conocido como transdiferenciación.  Tales situaciones incluyen pérdida extrema de células β, incremento en la expresión de Pax4 en las células α, expresión forzada de PDX1, manipulación epigenómica  o el uso del péptido ceruleina después del tratamiento con aloxana.

En tejidos extra-pancréaticos, el glucagón tiene  marcados efectos anti-motilidad en los humanos. Estos efectos anti-motilidad sobre el tracto gastrointestinal (esófago, estomago, intestino delgado e intestino grueso) se observan cuando el glucagón   es administrado  en dosis farmacológicas.  El glucagón también controla el tamaño de la comida y la saciedad en humanos y roedores.  En modelos de roedores, la disrupción del gen Gcgr está asociada con pérdida de la  función de la retina, pérdida de la agudeza visual y eventualmente muerte de las células retinianas. Estos cambios en la retina se correlacionan directamente con el grado de hipoglucemia.  El glucagón y su receptor son expresados por células de receptores gustativos relacionados con los sabores dulce y/o umami. Sin embargo, no se han descrito mayores alteraciones  en el sentido del gusto  en ratones que carecen de Gcgr. Por otra parte, el glucagón ejerce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el miocardio ventricular y un efecto positivo sobre  el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular.

En conclusión, se ha sugerido que, en estados de deficiencia de insulina, el exceso de secreción de glucagón juega un rol importante en las perturbaciones asociadas con la diabetes  como hiperglucemia y cetonuria.  Entonces, la inhibición  de la señal glucagón representa una posible opción para el tratamiento de la diabetes. Los estudios con modelos animales han demostrado  que los procesos fisiológicos  regulados por el glucagón y su receptor son más amplios de lo esperado. El glucagón juega roles importantes en el desarrollo pancreático, la función de las células β, la producción hepática de glucosa, la respuesta metabólica al ayuno prolongado y el ejercicio, el metabolismo de los lípidos, el tamaño de la comida y la saciedad, el vaciamiento gástrico, la motilidad intestinal, la agudeza visual, la placentación y la contractilidad cardiaca.   Adicionalmente, bajo algunas condiciones metabólicas extrema de deficiencia de insulina, las células α poseen la capacidad  de transdiferenciación  en células β. Estos hallazgos  sugieren que el glucagón juega roles importantes  en múltiples órganos.

Fuente: Charron MJ y Vuguin PM (2015). Lack of glucagon receptor signaling and its implications beyond glucose homeostasis.  Journal of Endocrinology 224: R123-R130.