Irisina: una hormona estimulada
por el ejercicio
En el año 2012 Bostrom y cols identificaron un péptido secretado por el
tejido muscular, al cual llamaron irisina, una nueva hormona con efecto reductor
de peso. Los investigadores encontraron que el ejercicio induce en el músculo
esquelético la expresión de PGC1α (peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma coactivator 1 alpha), el cual puede estimular la expresión del
gen Fndc5, un miembro de la familia de genes que contienen fibronectina tipo III, que codifica una proteína de
membrana (FNDC5) que por hidrólisis
genera la irisina que es liberada en la circulación sanguínea. El PGC1α, una
clase de
activador auxiliar de la transcripción, mejora el gasto de energía,
produce un alto grado de tolerancia a la glucosa en las fibras de músculo
esquelético y regula la respuesta adaptativa del cuerpo después del ejercicio.
Adicionalmente, es uno de los principales blancos para la prevención y tratamiento de la obesidad a través del incremento de la producción de mitocondrias, angiogénesis y
sensibilidad a la insulina. El
incremento de la expresión de PGC-1α
beneficia a otros tejidos a demás del músculo. El PGC1α regula la
expresión del gen Fndc5 a través de un
control de retroalimentación positiva. Aunque la irisina fue descubierta en los
músculos esqueléticos, también es asociada con órganos secretores como tejido
adiposo, hígado, sistema cardiovascular, cerebro, hueso, páncreas, riñón,
sistema inmune, ovario y células L de intestino. Estudios recientes reportan que durante o inmediatamente
después de la actividad física, el
músculo esquelético libera en la
circulación varias hormonas. Estas hormonas, llamadas mioquinas, pueden
influir en el metabolismo y modificar la producción de citoquinas en
diferentes tejidos y órganos. La irisina es una mioquina liberada por el músculo
en respuesta al ejercicio, representa la porción secretora de la proteína
FNDC5, y es capaz de promover positivamente la “marronización” del tejido
adiposo blanco y mejorar muchas enfermedades metabólicas en humanos y roedores.
La irisina es una proteína glucosilada con peso molecular de 12 kDa
aproximadamente. La molécula precursora de la irisina, FNDC5 (fibronectin type
III domain containing 5), es un péptido señal con dominio fibronectina III en su extremo amino (N)-terminal y un dominio
hidrofóbico insertado en la bicapa de lípidos
en el extremo carboxilo (C)-terminal. La FNDC5 es sintetizada como
proteína de membrana tipo I que por clivaje proteolítico libera el extremo amino
(N)-terminal en el espacio extracelular.
Se trata de una proteína
glucosilada en los sitios 39 Lis y 84 Ala que consiste de un péptido señal (29 aa), seguido
inmediatamente por un dominio extracelular
fibronectina III de 94 aa. El próximo segmento de 28 aa es de estructura y
función desconocida y contiene el sitio de clivaje para la irisina. Esto es
seguido por un dominio transmembrana de
19 aa y un dominio citoplasmático de 39 aa. El clivaje proteolítico de la FNDC5 libera la
parte amino (N)-terminal en la circulación. La cristalografía por rayos X
demuestra que la irisina consiste de un
dominio N-terminal similar a fibronectina III
que forma una intersubunidad β dimérica y continua que se adhiere a un extremo C-terminal
flexible. Los datos bioquímicos confirman
que la irisina es un dímero y que la dimerización no es afectada por la
glucosilación. Este hallazgo sugiere un posible mecanismo para la activación
del receptor por el dominio irisina como
una mioquina dimérica preformada o como un módulo paracrino o autocrino sobre receptores
similares a FNDC5.
Aunque el PGC1α es expresado principalmente en el tejido adiposo marrón,
también es expresado en altos niveles en los músculos oxidativos. En efecto, su
expresión incrementa rápidamente con el ejercicio, pero este efecto es
transitorio y los niveles de PGC1α vuelven a los valores pre-ejercicio. Los
músculos oxidativos contienen mayores niveles
de PGC-1α que los músculos glucolíticos o mixtos y también contienen
mayores niveles de FNDC5, lo cual sugiere que el ejercicio incrementa la
secreción de irisina a través de la
regulación positiva de PGC-1α. Sin embargo, esta no es la única vía y la
irisina se correlaciona como muchos procesos fisiopatológicos. Los músculos
esqueléticos cuando se contraen son capaces
de comunicarse con otros órganos
a través de factores humorales (o mioquinas) que son liberados en la
circulación por diferentes formas de
ejercicio. Estos factores, incluyendo a la irisina, pueden influir directa o
indirectamente en la función de órganos
como tejido adiposo, hígado, sistema cardiovascular, cerebro, hueso, páncreas,
riñón y sistema inmune. La investigación
clínica demuestra que enfermedades
inflamatorias y no inflamatorias se
correlacionan con los niveles basales de irisina y se benefician de ella, lo
cual implica una interacción entre la actividad física de los músculos y el
sistema nervioso central. El ejercicio también activa a la proteína quinasa activada
por AMP (AMPK), un regulador master del
metabolismo celular.
El PGC-1α inducido por el ejercicio en el músculo estimula la expresión de
FNDC5 y la secreción de irisina, la cual actúa sobre las células del tejido
adiposo marrón para estimular, a través
de la activación de la ruta p38 MAPK, la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP1). La UCP1
tiene la capacidad para transportar electrones
a través de la membrana mitocondrial interna y disipar energía como calor. La irisina también es capaz de inducir la
expresión del gen PGC-1α en los adipocitos. Además de su interacción con el tejido adiposo, la
irisina puede tener un rol en el sistema nervioso central. En este contexto,
estudios inmunohistoquímicos han revelado que las células de Purkinje del
cerebelo expresan irisina y FNDC5. Asimismo, varios estudios han demostrado que
la FNDC5 es requerida para la adecuada diferenciación neural y que la
neurogénesis del hipocampo es regulada
por la irisina. Dado que el hipocampo es una de las regiones afectadas por la enfermedad de Alzheimer y que el
ejercicio causa neurogénesis en los humanos, reduciendo el riesgo de enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas,
la irisinapodría ser el enlace entre ejercicio y cerebro sano. La irisina puede ser regulada positivamente
por citoquinas como PKA y PKB o negativamente
por otras citoquinas como AMPc y
SH2B. Estas citoquinas podrían conducir
muchos eventos intracelulares por los cuales la irisina se relaciona con citoquinas y receptores. Por
ejemplo, la irisina se correlaciona con Glut4, receptor de adiponectina, receptor de leptina, receptor
de insulina y receptor adrenérgico α. De
esta manera, la irisina situada en el centro del tráfico de señales podría explicar fenómenos farmacológicos
que no podrían ser explicados
solamente con el ejercicio.
La irisina circulante está directamente asociada con la masa muscular y los
niveles de estradiol e inversamente asociada con la edad en mujeres de edad
media. Asimismo, se correlaciona
negativamente con la edad y los niveles de insulina, colesterol y adiponectina
en adultos obesos. Por otra parte,
similar a la actividad física, algunas drogas pueden incrementar los niveles de irisina y afectar
el metabolismo de lípidos en individuos dislipidémicos y/o obesos. Entre
estas drogas, las estatinas podrían
tener un papel importante. Aunque se
postula que este incremento podría ser
beneficioso, por ejemplo, para influir en el metabolismo del tejido adiposo y
la resistencia a la insulina, es necesario determinar si los niveles de
irisina resultan de un daño de los
miocitos y/o un mecanismo de protección al estrés celular inducido por las
estatinas. Por el contrario, otras enfermedades relacionadas con la inflamación
como síndrome metabólico, infarto agudo de miocardio y preeclampsia se
relacionan inversamente con los niveles basales de irisina. Los pacientes con
enfermedad renal crónica, una patología con gasto energético alterado y prevalencia
de desbalance metabólico, tiene niveles
bajos de irisina. El mecanismo que
subyace a la disminución de irisina es desconocido, pero se ha visto que el
indoxil sulfato, una toxina urémica unida a proteínas, disminuye la expresión de FNDC5 y los niveles de irisina en células
de músculo esquelético. Algunos autores consideran que estos resultados constituyen
una buena evidencia de cómo la uremia afecta los niveles
de irisina.
En conclusión, aunque la irisina es
sintetizada en varios tejidos, la principal fuente de producción es el tejido
muscular. El músculo esquelético es un
órgano endocrino que libera en la circulación varias hormonas denominadas
mioquinas. Durante el ejercicio, en el
músculo esquelético, es activado el PGC1α que induce la liberación de FNDC5,
una proteína que es
clivada proteolíticamente para dar origen a la irisina. La irisina puede actuar sobre diferentes
tejidos. Por ejemplo, en el tejido
adiposo marrón activa la UCP1 en la mitocondria para disipar energía en forma
de calor. Este proceso incrementael gasto de energía, reduce el peso corporal y
mejora parámetros metabólicos como la sensibilidad a la insulina. En el tejido
adiposo blanco, la irisina estimula
cambios hacia un fenotipo similar a
tejido adiposo marrón, incrementando la expresión de PGC1α y por
consiguiente la actividad UCP1 y el
consumo de oxígeno. Con estos cambios,
el tejido adiposo blanco pasa de
reservorio de energía a
fuente de energía como el tejido adiposo marrón, proceso denominado “marronización”
del tejido adiposo blanco. Por todo
esto, la irisina ha sido propuesta como un posible tratamiento en la diabetes y la obesidad. Otro tejido blanco de la irisina es el
sistema nervioso central donde los estudios preliminares sugieren que podría inducir la proliferación neural y
podría también ser un agente terapéutico
para enfermedades neurodegenerativas
como la enfermedad de Alzheimer y
la enfermedad de Parkinson. Sin embargo,
es absolutamente necesario caracterizar el receptor y la ruta de señalización
para entender mejor la función de la irisina.
Novelle MG et al (2013). Irisin, two years later.International Journal of Endocrinology Article ID 746281.
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