La regulación de la grelina circulante

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos con una n-octanoilación  en su tercer residuo serina  necesaria para la unión con su receptor GHS-R. Esta modificación  es mediada por una O-aciltransferasa  unida a  membrana,  la grelina O-aciltransferasa o GOAT. La grelina  estimula  la secreción de hormona de crecimiento, la ingesta de alimentos, la secreción gástrica y el vaciamiento gástrico; y  suprime la utilización de grasas y la secreción de insulina. La mayor parte de la grelina circulante  deriva del estómago, donde es producida por las llamadas células similares a X/A, un tipo de célula gástrica que representa 20-25%  de las células endocrinas  en las glándulas oxínticas  del estómago.  Una pequeña pero significativa cantidad de grelina es producida en duodeno, yeyuno, ileum y ciego. Fuera del tracto gastrointestinal, la grelina es detectada, en niveles bajos,  en hipotálamo, páncreas, tiroides, riñón, testículo y placenta.

Los niveles circulantes de grelina tienen un ritmo circadiano, con incremento antes de las comidas y disminución después de las comidas.  El ayuno incrementa los niveles plasmáticos de grelina, mientras que la ingesta de alimentos los disminuye. Estas observaciones conjuntamente con su  efecto orexigénico  han llevado a considerar a la grelina como un factor de iniciación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la alteración genética  de la grelina o la destrucción de las células productoras de grelina en ratones adultos no afecta la conducta alimenticia, lo que sugiere que la grelina  podría no ser requerida  para la iniciación de la ingesta de alimentos. El mecanismo por el cual los niveles circulantes de grelina son regulados por la ingesta de alimentos no es completamente entendido. En roedores, los niveles de grelina no disminuyen con la ingesta de agua y la oclusión  del píloro  previene la reducción de los niveles plasmáticos de grelina inducida por la glucosa, lo que indica que la distensión gástrica no es la causa de la supresión de grelina después de las comidas al tiempo que sugiere que algún mecanismo post-gástrico podría estar involucrado.  Un posible factor es la absorción de nutrientes como glucosa, aminoácidos o ácidos grasos.  Varios estudios han encontrado que los niveles postprandiales de grelina  disminuyen en proporción  con la cantidad de calorías ingerida y que la composición de nutrientes de las comidas  afecta de forma diferente los niveles plasmáticos de grelina. Otros posibles mecanismos son indirectos  e involucran hormonas gastrointestinales o pancreáticas.  La ingesta de comida estimula  hormonas como péptido glucagonoide-1 (GLP-1), péptido inhibitorio gástrico (GIP), péptido YY, colecistoquinina (CCK) e insulina.  Estas hormonas juegan varios roles en la digestión y absorción  de nutrientes, el metabolismo de la glucosa, la finalización de las comidas y la saciedad.  Los cambios circadianos en los niveles circulantes de grelina también pueden  ser controlados, en alguna extensión, por señales neurales del sistema nervioso central. El patrón circadiano de los niveles plasmáticos de grelina puede ser observado aun en sujetos en estado de ayuno por 24 horas. Por otra parte, el pico de los niveles de grelina difiere entre los sujetos, reflejando sus intervalos  de ingesta de alimentos. Estas observaciones no pueden ser explicadas solo por regulaciones nutricionales u hormonales, lo que sugiere que un nivel superior de control circadiano podría estar involucrado.

Además del control circadiano, los niveles circulantes de grelina son regulados crónicamente  y aparentemente responden  al estatus energético del cuerpo.  Los niveles de grelina son suprimidos en la obesidad, pero son elevados  en sujetos delgados, incluyendo pacientes con anorexia nerviosa o caquexia.  Hay una correlación negativa entre los niveles circulantes de grelina y el índice de masa corporal. La pérdida de peso incrementa los niveles circulantes de grelina, mientras que la ganancia de peso los disminuye. Estas observaciones sugieren que la grelina no es la causa de la obesidad o la delgadez, pero forma parte de los mecanismos compensatorios que mantienen la homeostasis energética del cuerpo.  Algunos de los factores que reflejan el estatus energético pueden ser responsables de los cambios en los niveles de grelina. Por ejemplo,  los niveles de ácidos grasos libres  y de insulina incrementan con la acumulación  de grasa y  suprimen  la secreción de grelina. No está claro en qué extensión cada uno de estos factores contribuye a los cambios en los niveles de grelina. Un caso excepcional en el cual los niveles de grelina se elevan desproporcionadamente con relación al índice de masa corporal es el síndrome de Prader-Willi, un desorden genético que se caracteriza por corta estatura, retardo mental, características dimórficas, hipotonía muscular y obesidad. La elevación de grelina en estos pacientes puede contribuir a incrementar el apetito y la ganancia de peso. Sin embargo, la supresión de grelina por la administración de somatostatina no afecta al apetito.

Nutrientes como glucosa, aminoácidos o ácidos grasos afectan la secreción  de grelina.  Una carga de glucosa, oral o intravenosa,  suprime la grelina circulante. No está claro si la glucosa afecta directa o indirectamente  la secreción de grelina. Los reportes de los estudios relacionados con los efectos de los aminoácidos sobre la secreción degrelina son inconsistentes. Mientras algunos estudios señalan que una mezcla de aminoácidos incrementa los niveles circulantes de grelina en humanos, otros estudios reportan que una mezcla de aminoácidos suprime la grelina circulante en ratas. Pocos estudios han examinado el efecto de aminoácidos simples sobre la secreción de grelina. El triptófano no tiene efectos en humanos, pero ejerce un efecto estimulador sobre la grelina circulante en modelos animales.  La arginina tampoco tiene efectos sobre la secreción de grelina. La ingesta oral  o la infusión intravenosa de lípidos, especialmente ácidos grasos de cadena larga,  suprimen los niveles plasmáticos de grelina. El receptor de ácidos grasos de  cadena larga, FFAR4  es expresado en las células productoras de grelina. Los ratones que carecen de FFAR4 tienen  altos niveles circulantes  de grelina, lo que sugiere que el FFAR4 juega un rol fisiológico en la regulación de la secreción gástrica de grelina. Las células productoras de grelina también expresan receptores de ácidos de cadena corta FFAR2 (GPR43) y FFAR3 (GPR41). Los ácidos grasos de cadena corta, como acetato o propionato, suprimen la secreción de grelina principalmente a través de la activación de FFAR2.  Como se mencionó  anteriormente, la enzima GOAT es la responsable de  la acilación  de la grelina. Los ácidos grasos  de cadena media  derivados de las comidas, como el ácido octanoico, pueden ser usados para esta reacción y los animales alimentados con dieta rica en ácidos grasos de cadena media  exhiben altos niveles circulantes de grelina.  Por otra parte, la adición  de ácido octanoico  en el medio incrementa la secreción in vitro  de grelinaacilada por células productoras de grelina. Un estudio reciente reporta que las células productoras de grelina expresan altos niveles de receptor de lactato GPR81 y que el lactato suprime la secreción de grelina.  Los investigadores sugieren que  esta supresión  podría estar relacionada  con la supresión de grelina durante el ejercicio observada en algunos estudios.

La secreción de grelina  es regulada por varias hormonas. Los estudios in vivo, sin embargo,  han proporcionado resultados conflictivos porque  cada hormona puede afectar  a otra hormona de una manera que depende  de las condiciones experimentales, lo cual a su vez puede afectar indirectamente  la secreción de grelina. Los estudios basados en células han revelado los receptores expresados  en las células que producen grelina. Algunas hormonas influyen directamente en la secreción de grelina  a través de receptores que son expresados en niveles altos en estas células.  Sin embargo, estas observaciones no pueden considerarse definitivas por el hecho de que el nivel de expresión  delARNm que codifica a un receptor particular no siempre  predice la acción  de un ligando sobre la secreción de grelina.  La insulina es considerada  uno de los mayores determinantes de la regulación  de los niveles circulantes de grelina.  Los cambios circadianos  en los niveles circulantes de grelina se relacionan inversamente con los niveles de insulina, los cuales disminuyen en el ayuno y aumentan después de las comidas.  Varias líneas de evidencia sugieren que esta relación es causal, cuando se administra insulina a humanos o roedores los niveles circulantes de grelina disminuyen y los animales con deficiencia de insulina  tienen altos niveles  plasmáticos de grelina.  Estas observaciones indican que la insulina -y no la glucosa- es el principal factor responsable de la supresión  de  la grelina plasmática relacionada con la comida.  Este concepto es apoyado  por el hecho que la supresión de grelina relacionada con la comida no ocurre en pacientes con diabetes tipo 1, deficientes de insulina. La insulina también puede ser parcialmente responsable  de los cambios en los niveles de grelina en respuesta  al estatus energético crónico. En concordancia con esta idea, los niveles circulantes de grelina  son suprimidos por la obesidad y la resistencia a la insulina.  Más aún, se ha observado una fuerte correlación negativa entre los niveles circulantes de grelinay los de insulina.  La supresión de grelina por la insulina es mediada al menos en parte a través de una acción directa sobre las células productoras de grelina, la perfusión de insulina en estómago aislado de rata suprime la secreción de grelina. 

La somatostatina  es un péptido inhibidor  de la secreción de grelina  en humanos y roedores. En el estómago, las células D, productoras de somatostatina, se localizan  en las proximidades de las células   similares a X/A que  secretan grelina. El efecto inhibidor de la somatostaina sobre  la secreción de grelina es mediada al menos en parte por la acción directa  sobre las células productoras de grelina a través de receptores  SSTR2.  Por el contrario, la oxitocina y la argina vasopresina (AVP) estimulan la secreción in vitro  degrelina. El efecto estimulador de estas hormonas es mediado por el receptor de oxitocina. Sin embargo, un estudio in vivo reporta que la oxitocina suprime los niveles circulantes de grelina en sujetos sanos. Hasta el presente no existe ningún reporte  de los efectos in vivo de la AVP sobre la secreción  de grelina.  Como es sabido la grelina tiene un efecto estimulador sobre la secreción de hormona decrecimiento y se ha propuesto la hipótesis  que esta hormona puede inhibir los niveles circulantes de grelina a través de un asa de retroalimentación.  De acuerdo con esta propuesta, los pacientes con acromegalia  tienen bajos niveles circulantes de grelina y la remoción quirúrgica  de tumores de  hipófisis secretores de hormona de crecimiento incrementa los niveles de grelina.  Sin embargo, en algunos estudios se ha encontrado  que los pacientes con  deficiencia de hormona crecimiento tienen niveles circulantes de grelina normales o bajos. Más aún, los estudios in vitro  demuestran que la hormona de crecimiento no tiene  efectos directos sobre las células productoras  de grelina. En este contexto, algunos investigadores consideran que los efectos de la hormona de crecimiento son indirectos; por ejemplo, la hormona de crecimiento estimula la lipólisis y los ácidos grasos libres resultantes pueden suprimir la secreción de grelina.  Una situación similar se presenta con la leptina.  Dado que las acciones de la leptina  son contrarias a las de la grelina,  existe la hipótesis que la leptina tiene efectos directos  sobre la  secreción de grelina, pero los resultados reportados son inconsistentes.  La administración de leptina suprime la secreción de grelina en ratas pero no estudios con humanos. Estudios in vitro recientes sugieren que el efecto de la leptina sobre la secreción de grelina, si existe, es indirecto.

Los reportes sobre los efectos del glucagón sobre la secreción de grelina son inconsistentes.  La mayoría de los estudios en humanos reportan que el glucagón suprime los niveles circulantes de grelina, mientras que  los estudios en ratas reportan  lo contrario.  Estas discrepancias  pueden ser debidas a los efectos indirectos  del glucagón sobre la secreción de grelina. Por ejemplo, el glucagón estimula la secreción de insulina, la cual a su vez suprime la secreción de grelina. Un estudio reciente reporta que después de la administración de glucagón los niveles de insulina aumentan ydisminuyen los niveles de grelina.  La administración de péptido glucagonoide 1 (GLP 1) o sus análogos suprime los niveles circulantes  de grelina en algunos estudios, mientras  en otros  no se  reporta ningún efecto. Estudios in vitro  sugieren que la acción inhibitoria del GLP 1 es indirecta y mediada, al menos en parte, por la elevación de los niveles de insulina.  Las células productoras degrelina expresan receptores de colecistoquinina y de gastrina, pero los resultados reportados son conflictivos. La administración de CCK suprime los niveles plasmáticos degrelina en humanos, pero los incrementa en ratas. Con respecto a la gastrina, algunos estudios reportan que la administración de gastrina incrementa los niveles de grelina en ratas, pero otros estudios reportan que la gastrina inhibe la secreción de leptina en estómago aislado de rata.  Las hormonas gastrointestinales péptido YY, neuropéptido Y y polipéptido pancreático no ejercieron  ningún efecto sobre la secreción de grelina en estudios in vitro o de microdiálisis con estómago d e rata.

Otras hormonas que regulan los niveles circulantes de grelina son los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas. Hay diferencias de género en los niveles plasmáticos de grelina, los cuales son altos en mujeres y bajos en hombres, pero la causa de esta diferencia es desconocida. La administración de estrógenos en mujeres anoréxicas o postmenopáusicas  incrementa los niveles de grelina aparentemente a través de un efecto directo.  Los andrógenos también incrementan los niveles circulantes de grelina y los niveles de andrógenos se correlacionan positivamente con los niveles de grelina.  Con relación a las hormonas tiroideas, la adición de tiroxina a un medio que contiene células productoras de grelina no afecta la secreción de grelina, lo que sugiere que los cambios en los niveles de grelina que se observan en la disfunción tiroidea pueden ser indirectos, o al menos mediados por la TSH.

La secreción de grelina también es regulada por el sistema nervioso autónomo, el cual es controlado principalmente por los nervios simpáticos. La activación eléctrica o farmacológica de los nervios simpáticos del estómago incrementa la secreción de grelina. Las células productoras de grelina expresan receptores adrenérgicos α1 y β1, la adrenalina y la noradrenalina estimulan directamente la secreción de grelina vía receptores β1. Dosis relativamente altas de dopamina también pueden estimular la secreción de grelina, esta respuesta es mediada por receptores D1a. Varios estudios reportan que el nervio vago está involucrado en la regulación de los niveles de grelina relacionada con las comidas. La administración de acetilcolina incrementa la secreción de grelina en humanos y roedores.  Sin embargo, estudios recientes indican que los receptores muscarínicos son expresados en bajos niveles  en las células productoras de grelina y que no se observa ningún efecto de la acetilcolina sobre la secreción de grelina en estudios in vitro.  Ningún otro neurotransmisor, incluyendo histamina, serotonina, GABA o glutamato ha demostrado regular la secreción de grelina en estudios con líneas de células productoras de grelina.

En conclusión, la secreción de grelina es regulada por varios factores incluyendo nutrientes, hormonas y sistema nervioso. Cada uno de ellos  puede influir directa o indirectamente sobre otro, por lo que  en última instancia, los niveles circulantes de grelina serán determinados por la suma de sus actividades.  Los primeros estudios revelaron que los niveles circulantes de grelina están bajo control del estatus energético agudo y crónico.  En este sentido, en una escala aguda, los niveles de grelina incrementan con el ayuno y disminuyen con la ingesta de comida y, en una escala crónica,  los niveles de grelina son altos en sujetos obesos y bajos en sujetos delgados. Los estudios posteriores reportaron que nutrientes, hormonas o actividades neurales pueden influir in vivo en los niveles circulantes de grelina.

Fuente: Iwakura H et al (2015). The regulation of circulating ghrelin with recent updates from cell-based assays. Endocrine Journal 62: 107-122.