El impacto del  estrés sobre el envejecimiento cerebral

El envejecimiento cerebral  se acompaña  de cambios fisiológicos difusos -y a menudo dramáticos-  y, como una consecuencia de esto,  de la emergencia de un fenotipo conductual distinto.  El estrésagudo  constituye una respuesta adaptativa y  representa una importante capacidad  del organismo para responder  a estímulos en su medio externo, y por lo tanto juega un rol crucial en el mantenimiento delas principales características de la vida.  Sin embargo, el estrés crónico es predominantemente una mala adaptación con consecuencias perniciosas  para el cerebro y la conducta.   La principal respuesta fisiológica al estrés  en humanos y roedores es la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) que culmina con la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales. Los receptores de glucocorticoides  están ampliamente distribuidos en el organismo y por  ello el estrés puede  provocar una diversidad de efectos.   La desactivación del eje HHA ocurre a través de una asa de retroalimentación negativa, donde los glucocorticoides  actúan sobre sus receptores  a nivel de la hipófisis, hipotálamo y regiones cognitivas superiores como hipocampo, amígdala y corteza prefrontal. 

El envejecimiento y el estrés son comparables a nivel celular y conductual. En roedores, el envejecimiento está asociado con hiperactividad del eje HHA y la actividad de este eje inducida por el estrés  es prolongada en animales viejos. La  reducción de la complejidad de las dendritas neuronales inducida por el estrés en la corteza prefrontal  puede ser revertida en animales jóvenes  pero no en los viejos después de un período de recuperación  post-estrés, lo que indica que el cerebro envejecido pierde la capacidad de recuperación después del estrés. En humanos, el impacto a largo plazo del estrés sobre la función cerebral  es difícil de extrapolar a partir de estudios de laboratorio. Sin embargo, una de las fuentes más potentes  de estrés crónico en los adultos mayores es el aislamiento social y diversos estudios han demostrado que, en adultos mayores,  el aislamiento social  está asociado con actividad anormal del eje HHA, aceleración del declive cognitivo y depresión.

Los estudios en animales adultos  han establecido que la  activación prolongada  del eje HHA por el estrés crónico induce hipertrofia suprarrenal, hipersecreción basal  de corticosterona y alteración del asa de retroalimentación negativa  del eje HHA acoplada a una disminución  de la expresión de receptores de glucocorticoides en el hipocampo y atrofia dendrítica neuronal en varias regiones cerebrales incluyendo al hipocampo.  En roedores, el estrés crónico puede inducir alteraciones en varios sistemas de neurotransmisores e influir en la función del sistema inmune, particularmente en relación con el estrés oxidativo y la expresión de citoquinas inflamatorias.  Adicionalmente, el estrés crónico perjudica la comunicación normal en el eje intestino-cerebro y altera la composición  de la microbiota intestinal.  Las alteraciones conductuales  de la exposición repetida al estrés, las cuales pueden ser consecuencia de estos  cambios celulares incluyen aumento de la ansiedad y la conducta depresiva, conducta social disminuida y alteraciones cognitivas.  Aunque hay dificultades para determinar relaciones causales en humanos, los estudios  en roedores  indican que el estrés crónico en los adultos provoca  disfunción del eje HHA y el sistema inmune, alteración del volumen de materia gris  en varias regiones cerebrales incluyendo al hipocampo  y alteraciones  cognitivas.  Las alteraciones en el funcionamiento social  y el déficit  social cognitivo  son comunes  en los individuos deprimidos, lo que indica que el estrés crónico  puede impactar  los procesos sociales-cognitivos. En resumen, el estrés crónico tiene múltiples efectos sobre el cerebro y la conducta y muchos  de estos efectos también se observan durante el envejecimiento.

Los datos de los estudios en roedores sugieren que el envejecimiento se acompaña  de conductas similares a la ansiedad y que el sexo puede ser una variable importante en la expresión de este tipo de conductas,  con mayor prevalencia en las hembras.  Por otra parte, la mayoría de los estudios en roedores demuestran que el envejecimiento está asociado con un incremento en conductas depresivas. La depresión en humanos también está asociada con cambios relacionados con la edad pero con influencia de una variedad de factores ambientales y socioeconómicos. Adicionalmente, estos desordenes depresivos comúnmente son concomitantes con desordenes  médicos y neurológicos. El aprendizaje y la memoria son particularmente sensibles  al envejecimiento. El envejecimiento en roedores está asociado  con la disminución  de varios aspectos de la función cognitiva como la memoria espacial y de trabajo.  En humanos, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de demencia en sujetos entre 65  y 90 años. Las alteraciones en la conducta social a menudo están vinculadas  a las respuestas de ansiedad inducidas por el estrés. En roedores, un nivel alto  de interacción social es indicativo de baja ansiedad mientras que un bajo nivel  de interacción social  es indicativo de alta ansiedad.  En humanos, la naturaleza cambiante  de la conducta social durante el envejecimiento  está relativamente bien caracterizada, los datos demuestran que las relaciones sociales  tienden a reducirse con el incremento de la edad. En resumen, los estudios en animales y humanos demuestran que el envejecimiento  induce un fenotipo conductual considerablemente diferente al de organismos  jóvenes, lo cual puede incluir elevada ansiedad o depresión, disminución de la conducta social y alteraciones cognitivas.

En animales, la exposición prolongada del cerebro a los glucocorticoides provoca la progresiva desregulación de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo y alteración del asa de retroalimentación negativa del eje HHA, lo cual resulta en la elevación crónica de los niveles basales de glucocorticoides, cambios en la morfología del hipocampo y disminución de la función cognitiva. Estos estudios han identificado en el cerebro un incremento de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, la enzima responsable de catalizar la producción de glucocorticoides activos.  En humanos, las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides muestran marcados cambios  relacionados con la edad  y una disminución  en el volumen del hipocampo. La función del eje HHA en los desordenes de ansiedad en la vejez son complejos, mientras la disfunción del eje HHA está claramente asociada  con depresión y ansiedad, no está claro  si es el factor desencadénate  o el resultado  de otras condiciones medicas. Por otra parte, es poco conocido el rol del eje HHA  en los cambios de conducta social y cognición social en la vejez, una elevada actividad del eje HHA ha sido reportada en adultos mayores con aislamiento social. Más aún, los estudios experimentales con protocolos de estrés en adultos jóvenes han demostrado que el apoyo social puede reducir la respuesta  del eje HHA, lo que sugiere  que hay una intrincada  relación entre el eje HHA y las conductas sociales.

Los neurotransmisores monoaminérgicos como  5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina),  dopamina (DA) y noradrenalina (NA) tienen un rol clave  en la cognición y la conducta emocional.  Las concentraciones  de estos tres neurotransmisores  disminuyen con la edad en el cerebro de la rata. La concentración de glutamato, el principal neurotransmisor excitador  en el cerebro, disminuye progresivamente  a partir de la edad media. Los estudios en humanos utilizando resonancia  magnética han revelado una  disminución de los niveles de glutamato en el cuerpo estriado de adultos mayores. Además de su rol fundamental en los procesos cognitivos, el sistema glutamatérgico  está implicado en la fisiopatología de los desordenes de ansiedad. El ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor  en el cerebro, disminuye progresivamente durante el envejecimiento en animales y humanos.  La disfunción del sistema GABAergico está implicada en la ansiedad y la depresión. Por lo tanto, la disminución de GABA en el cerebro puede contribuir a los síntomas de la ansiedad durante el envejecimiento. Por otra parte, está bien documentada la disfunción del sistema colinérgico  y la disminución de la transmisión colinérgica  en el cerebro durante el envejecimiento que resulta en alteraciones de la memoria.  Otros neurotransmisores y neuromoduladores  con cambios relacionados con la edad en el cerebro son la somatostatina, la taquikinina y el neuropéptido Y cuya expresión disminuye  durante el envejecimiento cerebral, mientras que los  niveles de hormona  liberadora de corticotropina  (CRH) aumentan en los desordenes neurológicos relacionados con la edad como la enfermedad de Alzheimer  y trastornos psiquiátricos  relacionados con el estrés, particularmente en la depresión.

Los factores neurotróficos constituyen otro grupo  de moléculas neuromoduladoras que pueden mediar los cambios conductuales relacionados con la edad. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) juega un rol crucial  en la función cerebral, a nivel celular  regula la supervivencia, el crecimiento y la plasticidad  de las neuronas; y a nivel conductual modula la cognición y la emoción. La expresión de BNDF y su receptor TrkB (tropomyosinrelatedkinase B)  disminuyen en hipocampo y corteza prefrontal durante el envejecimiento cerebral de la rata. En humanos, la expresión de BNDF en el cerebro disminuye  60% aproximadamente entre los 20 y los 60 años de edad, esta disminución relacionada con la edad también se observa en los niveles plasmáticos. El BDNF  juega un rol clave en el aprendizaje y la memoria. En adultos mayores, la disminución de TrkB en la corteza prefrontal  está asociada con déficit de la memoria de trabajo y en ratas envejecidas se ha identificado una relación entre disminución de BDNF en el  hipocampo y déficit de aprendizaje espacial.  El BDNF es un gen multi-exon  y al parecer la disminución relacionada con la edad de BDNF total se debe a la disminución  de la transcripción del ARNm exón IV. Varios estudios sugieren que la expresión de BNDF  está involucrada en la fisiopatología  de la depresión.  La expresión de otros factores  neurotróficos como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el cual está involucrado en la depresión, el aprendizaje y la memoria, también es afectada negativamente por el envejecimiento.

Numerosos estudios han reportado niveles circulantes elevados  de citoquinas proinflamatorias  (IL-1, IL-6, IL-8 y TNFα) en adultos mayores en comparación con sujetos jóvenes.  Los estudios longitudinales con grandes poblaciones han documentado una asociación  entre los niveles plasmáticos elevados de IL-6 e IL-8 y la disminución cognitiva durante el envejecimiento. Asimismo, los niveles de IL-6 e IL-8 se consideran predictivos  del inicio  de la depresión en la vejez. El incremento de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias induce alteraciones cognitivas además de conductas similares a la depresión y la ansiedad  en roedores.  Más aún, la activación dela ruta kinurenina  mediada por el TNFα puede tener un impacto dual en el cerebro, por una parte limita la disponibilidad de triptófano  para la síntesis de serotonina y por la otra incrementa los niveles de ácido kinurénico y ácido quinolínico, los cuales pueden modular la actividad de glutamato y acetilcolina y por lo tanto pueden influir en la emergencia de depresión y disfunción cognitiva.

El envejecimiento está asociado con cambios metabólicos y el desarrollo de síndrome metabólico. Los mecanismos involucrados en estos problemas relacionados con la edad no son completamente entendidos, pero se ha identificado una relación  entre síndrome metabólico  y disfunción mitocondrial en monos Rhesus. La mitocondria juega un rol clave en la respiración celular y una disminución de su función  repercute significativamente  en la energética cerebral y, por consiguiente, en la función celular.  Una consecuencia de la respiración celular normal es la producción de radicales libres, generalmente especies reactivas de oxígeno, capaces de inducir daño oxidativo. La disfunción de este proceso provoca el estrés oxidativo que tiene un papel importante en el proceso de envejecimiento.  El estrés oxidativo también  ha sido implicado en la conducta similar a la depresión. 

Los cambios genéticos y epigenéticos  que ocurren como consecuencia del envejecimiento contribuyen a las alteraciones de la función cerebral. En el cerebro de ratón  se han identificado  alteraciones en aproximadamente 1-2%  de los genes dependiendo  de la región cerebral.  En la corteza prefrontal de humanos aproximadamente 7,5% de los genes son sometidos a cambios relacionados con la edad. Muchos de los genes disminuidos identificados  en estos estudios están asociados  con la estructura sináptica, la regulación del calcio intracelular y la señalización de neurotransmisores y factores  neurotróficos.  Por el contrario, los genes que aumentan  están asociados con gliosis y señales inflamatorias, lo que sugiere que cambios modestos en la expresión de genes pueden tener un efecto considerable sobre la función cerebral con cambios genéticos  que favorecen un fenotipo inflamatorio. La metilación del ADN  de genes relacionados  con el crecimiento y desarrollo  de tejido cortical humano es notablemente alterada en la vejez. La metilación de ADN es también una característica de desordenes psiquiátricos  asociados con estrés postraumático. 

La composición de la microbiota intestinal puede influir en la cognición y la conducta. Los  ratones adultos  mantenidos en un ambiente  interno o externo sin gérmenes (ratones libres de gérmenes) tienen niveles disminuidos de BDNF en hipocampo y corteza,  respuesta exagerada  del eje HHA al estrés, déficit de memoria de trabajo y déficit social-cognitivo.  La infección del tracto gastrointestinal produce consistentemente  conducta como ansiedad  en ratones y especies bacterianas probióticas especificas  muestran propiedades antidepresivas.  La extensión de estos hallazgos  a los humanos ha sido  limitada. Sin embargo, un estudio  sugiere que algunas especies probióticas pueden tener propiedades antidepresivas en sujetos sanos.  En otro estudio se encontró que los adultos mayores tienen una composición de la microbiota  intestinal  distinta a la de sujetos jóvenes y que esa composición está relacionada con depresión e inflamación. Dado que  la microbiota intestinal   regula la función inmune y la respuesta inflamatoria, un cambio en la composición  de la microbiota intestinal durante el envejecimiento puede jugar un rol importante en la manifestación  de la disminución cognitiva  y los desordenes psiquiátricos.

En conclusión, el envejecimiento y la disminución de la función cerebral  son procesos conjuntos. El envejecimiento está asociado  con un incremento generalizado y progresivo en el estatus inflamatorio debido al deterioro de la función inmune en la vejez. El incremento en la expresión de citoquinas inflamatorias y el estrés oxidativo pueden tener un efecto profundo sobre el sistema inmune del cerebro. Estos cambios celulares pueden tener un efecto significativo  sobre la conducta, la cognición y la sociabilidad. Los cambios celulares y conductuales relacionados con la edad son similares a los observados con el estrés crónico. Tanto el envejecimiento como el estrés crónico están asociados con alteraciones en la plasticidad cerebral, desregulación de la función inmune y alteraciones cognitivas y emocionales. En roedores y humanos viejos, el estrés activa a un ya hiperactivo eje HHA y aumenta el riesgo de desarrollo de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.

Fuente: Prenderville JA et al (2015). Adding fuel to the fire: the impact of stress on the ageing brain. Trends in Neurosciences 38: 13-24.