Fisiología de la leptina

La leptina es un péptido de 167 aminoácidos  expresado principalmente en el tejido adiposo blanco, pero que también se encuentra en otros tejidos como placenta, glándula mamaria, ovario, músculo esquelético, estómago e hipófisis. Los niveles circulantes de leptina se relacionan directamente con la cantidad de grasa en el cuerpo y fluctúan  de acuerdo con los cambios en la ingesta calórica con una marcada disminución durante el ayuno. La secreción de leptina es pulsátil  y exhibe  un ritmo circadiano  con  niveles más bajos en el mediodía y  niveles más altos en la media noche. El patrón pulsátil de la secreción de leptina  es similar en sujetos obesos y sujetos delgados, pero la amplitud de los pulsos es mayor en los sujetos obesos. Por otra parte, los niveles  circulantes de leptina exhiben un dimorfismo sexual, aunque los niveles deleptina disminuyen después de la menopausia, las mujeres tienden a tener mayores niveles que los hombres aún después  de controlar la masa grasa del cuerpo, lo cual sugiere un rol delos esteroides sexuales. La grasa subcutánea produce más leptina que la grasa visceral y esto puede, en parte, contribuir a los mayores niveles de las mujeres. Además delos esteroides sexuales, los niveles deleptina son regulados por la insulina, los glucocorticoides, las catecolaminas y las citoquinas.  Los individuos obesos exhiben altos niveles de leptina en el tejido adiposo y  niveles circulantes elevados. Estos altos niveles no reducen el exceso de adiposidad, lo que indica resistencia a la leptina.  Más aún, en sujetos obesos, la administración de leptina exógena  tiene poco efecto sobre la grasa corporal. Los mecanismos que subyacen a la resistencia a la leptina incluyen la disrupción  de la señal leptina en el hipotálamo y otras regiones del sistema nervioso central, alteraciones en el transporte  de leptina  a través de la barrera hemato-encefálica, inflamación hipotalámica, estrés de retículo endoplasmático y autofagia. 

La leptina ejerce sus efectos  a través de receptores específicos (LepR) de los cuales se han identificado cuatro isoformas en los humanos. La isoforma larga (LepRb), el principal receptor de leptina, es altamente expresada en hipotálamo  y otras regiones cerebrales, regula la homeostasis energética y otras funciones neuroendocrinas. Mientras el LepRb es el principal responsable de la supresión de la  ingesta de alimentos y la estimulación del gasto de energía, las isoformas cortas del lepR son  mediadoras del transporte de leptina a través de la barrera hemato-encefálica.  La evidencia sugiere que el transporte de leptina en el hipotálamo es mediado por los tanicitos  a través de la activación del  LepRb.  La unión de la leptina  al LepRb activa varias rutas de señalización, incluyendo entre otras (a) Janus quinasa 2 (JAK2)/transductor de  señal y activador de la transcripción 3 (STAST 3), (b) sustrato de receptor de insulina (IRS)/fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), (c) proteína tirosina fosfatasa que contiene SH2 (SHP2)/proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), (d) proteína quinasa activada por 5´monofosfato de adenosina (AMPK)/acetil-CoAcarboxilasa (ACC). La activación de la ruta JAK2/STAT3 juega un rol crucial en la capacidad de la leptina para regular la homeostasis energética. La cascada de señalización intracelular de la leptina es interrumpida por el supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3) que inhibe la ruta JAK2/STAT3 a través de un asa de retroalimentación negativa.  En la inhibición de la señal leptina también está implicada la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B).

La leptina actúa sobre neuronas que expresan LepRb en el cerebro. En el núcleo arcuato del hipotálamo, la leptina interactúa con un complejo circuito neural para controlar la ingesta de alimentos a través de la  activación de neuronas anorexigénicas que sintetizan pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) y la  inhibición de neuronas orexigénicas que sintetizan péptido relacionado con agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY).  Durante el ayuno, los niveles circulantes de leptina disminuyen rápidamente. La disminución deleptina estimula la expresión de AgRP y NPY y suprime la expresión  dePOMC y CART, incrementando por tanto la ingesta de alimentos y disminuyendo el gasto energético. El hipotálamo lateral contiene neuronas que expresan hormona concentrante  de melanina (MCH) y orexinas, las cuales son disminuidas por la leptina con la consiguiente disminución de la ingesta de alimentos. Recientemente  ha sido identificada en el hipotálamo lateral una tercera población de neuronas que expresan LepRb e inervan el área tegmental ventral (VTA) relacionando a la leptina con el control hedónico de la ingesta de alimentos mediado por el sistema dopaminérgicomesolímbico. Entonces, la leptina modula el sistema dopaminérgicomesolímbico indirectamente a través del hipotálamo lateral. Sin embargo, las neuronas del VTA  que expresan LepRb responden directamente  a la leptina y suprimen la ingesta de alimentos. La leptina también actúa sobre neuronas del hipotálamo ventromedial (VMH) que expresan el factor de transcripción esteroidogénico 1 (SF-1). Los ratones con alteraciones en el SF-1 delas neuronas del VMH  son susceptibles a obesidad inducida por dieta. En el VMH, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también ha sido involucrado  en los efectos de la leptina sobre la ingesta de alimentos y el balance energético.

El LepRb también se encuentran  en  poblaciones de neuronas  que expresan péptido similar a glucagón 1 (GLP1) y colecistoquinina (CCK)   en el núcleo del tracto solitario (NTS) del cerebro anterior. Aparentemente, en el NTS,  la leptina actúa sinérgicamente con GLP1 y CCK para promover la saciedad.  La leptina, además de regular la ingesta de alimentos, incrementa el gasto de energía a través del  sistema nervioso simpático.  En roedores, la leptina  estimula la termogénesis en el tejido adiposo marrón   a través del incremento en la expresión  de la proteína desacopladora 1 (UCP 1). El efecto termogénico de la leptina  es mediado en parte  por la supresión de MCH  y el factor  de transcripción FoxO1. Los ratones que carecen de leptina  y MCH tienen menos masa grasa que los ratones que carecen solo de leptina. Adicionalmente, la leptina tiene un efecto neurotrófico sobre las neuronas hipotalámicas implicadas en la ingesta de alimentos y la homeostasis energética, así como también sobre neuronas corticales e hipocampales. Los ratones con deficiencia de leptina o LepRb  tienen reducción del peso cerebral con disminución del volumen cortical y anormalidades estructurales de las neuronas, lo que sugiere que la leptina  tiene un rol en el crecimiento cerebral y en el desarrollo neuronal. Además de su rol en el desarrollo neuronal temprano, la leptina modula la plasticidad sináptica  en adultos.

Los niveles de leptina en tejido adiposo y plasma caen rápidamente durante el ayuno. Los niveles circulantes de leptina disminuyen en sujetos con sobrepeso después de un balance negativo  debido a ejercicio o restricción calórica, lo que indica que los niveles de leptina reflejan el estatus energético del individuo.  Los bajos niveles de leptina durante el ayuno disparan respuestas metabólicas y hormonales en ratones y en humanos, las cuales incluyen hiperfagia, hipogonadismohipogonadotrópico y disminución delos niveles de hormonas tiroideas y hormona de crecimiento. Los cambios hormonales son similares a los observados en la deficiencia congénita de leptina, esto es, hipogonadismo y desarrollo puberal deficiente. La leptina   previene el retardo puberal  asociado con baja ingesta calórica y ejerce un efecto permisivo sobre el inicio de la pubertad en ratones normales. Los bajos niveles deleptina se relacionan con alteraciones en la pulsatilidad de la leptinae hipogonadismo en casos de amenorrea hipotalámica. El tratamiento con leptina  incrementa la frecuencia de pulsos y los niveles  de LH, los niveles de estradiol y corrige los niveles anormales de cortisol y hormonas tiroideas en pacientes con amenorrea hipotalámica.  Las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)  carecen de LepR,  lo cual sugiere una acción indirecta de la leptina sobre estas neuronas vía NPY, POMC y kisspeptina. Una pequeña población de neuronas Kiss en el núcleo arcuato expresa LepR, pero la señal leptina en estas neuronas  ocurre después  de la maduración sexual completa y no es crucial para la acción de la leptina durante la pubertad. La leptina altera la regulación de hormonas tiroideas a través de múltiples rutas. Por ejemplo, incrementa los niveles de hormona liberadora de tirotropina (TRH)  a través de la regulación  de la expresión del gen proTRH  y el aumento de la conversión de proTRH en TRH madura.   Los individuos sanos  tiene niveles circadianos y pulsátiles  de leptina y hormona estimulante de tiroides (TSH), mientras que los sujetos con  deficiencia congénita de leptina presentan una secreción altamente desorganizada  de TSH. Después del tratamiento con leptina recombinante, los individuos con deficiencia  de leptina  exhiben niveles aumentados de hormonas tiroideas pero sin cambios en los niveles de TSH. La administración de leptina previene la supresión de los pulsos  de TSH inducida por el ayuno pero no revierte la caída de los niveles de T₃. En las mujeres con amenorrea hipotalámica, la administración de leptina incrementa los niveles de T₃ y T₄ pero no los de TSH. Por otra parte, los ratones con deficiencia de leptina  tienen reducción del crecimiento lineal, supresión del eje GH-IGF1 y niveles marcadamente aumentados de  ACTH y corticosterona.  Sin embargo, los humanos con deficiencia congénita de leptina tienen crecimiento lineal  y función adrenal normales.  Los mecanismos que subyacen a las diferencias entre las especies en la  regulación de la hormona de crecimiento  y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal por parte de la leptina  no son muy claros.

La deficiencia congénita de leptina conduce aalteraciones  características del síndrome metabólico en individuos obesos, pero con el reemplazo de leptina disminuyen dramáticamente la resistencia a la insulina, la esteatosis, la dislipidemia y los niveles de glucosa.  En sujetos con deficiencia moderada, la leptina no revierte la hiperglicemia  pero disminuye los niveles hepáticos y plasmáticos de triglicéridos. El tratamiento con leptina causa una disminución preferencial  de grasa visceral en ratas, promoviendo la redistribución de la grasa corporal. ¿Cómo regula la leptina el metabolismo de carbohidratos y lípidos? En ratones diabéticos no obesos, la administración periférica de leptina  normaliza la glicemia  suprimiendo los niveles de glucagón y varios metabolitos  hepáticos.  La administración central de leptina también disminuye los niveles de glucosa y glucagón pero a través de mecanismos independientes de la insulina. La evidencia reciente sugiere que la leptina afecta la sensibilidad periférica a la insulina a través de mecanismos en el sistema nervioso central independientes de sus efectos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.  La leptina suprime la producción hepática de glucosa en parte mediante la disminución  de los niveles de glucagón y el incremento de la captación periférica de glucosa a través de mecanismos que involucran a las neuronas del núcleo arcuato que expresan POMC y AgRP. Más aún, la leptina incrementa la fosforilación de AMPK y mejora la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético  a través de la activación  de PI3K en el hipotálamo.  Adicionalmente, la leptina altera la homeostasis de la glucosa a través de la insulina. La leptina inhibe la expresión del gen de insulina y la secreción de insulina estimulada por glucosa, estas acciones adaptan los niveles de glucosa  a la cantidad de grasa corporal.  La insulina,  su vez, estimula la síntesis y secreción de leptina, estableciéndose un eje tejido adiposo- islotes pancreáticos.  La leptina también protege  a las células β del páncreas de la lipotoxicidad en varios modelos animales. La leptina regula el metabolismo de lípidos mediante mecanismos independientes  de la ingesta de alimentos. La administración central de leptina inhibe la lipogenesis de novo y estimula la lipólisis  en tejido adiposo e hígado  vía activación  del sistema nervioso simpático.  La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos regulando positivamente al receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) y disminuyendo los depósitos de triglicéridos en tejido adiposo blanco e hígado. La leptina también estimula la oxidación de ácidos grasos  a través de la activación de AMPK en músculo esquelético. La alteración del LepR en órganos periféricos  no tiene un impacto significativo  sobre el metabolismo, lo que sugiere que la leptina  actúa principalmente en el cerebro para influir en el metabolismo de glucosa y lípidos.  Por otra parte, la leptina modula el metabolismo óseo tanto central como periféricamente. En roedores, la leptina regula la formación dehueso cortical vía estimulación adrenérgica o a través del eje GH/IGF1. La leptina también influye  en el metabolismo del hueso cortical a través de neuropéptidos en el hipotálamo como el NPY, un inhibidor de la formación de hueso cortical. Periféricamente, la leptina actúa sobre las células del estroma de la  medula ósea  para aumentar la diferenciación, proliferación y mineralización  de osteoblastos. El efecto de la leptina sobre la biología del hueso  es evidente  es los estados de deficiencia deleptina. Por ejemplo,  el tratamiento con leptina  incrementa los niveles de marcadores  de formación de hueso y la densidad mineral  en pacientes con amenorrea hipotalámica. Estos efectos de la leptina pueden involucrar la acción directa sobre el hueso así como incrementos en los niveles de IGF1 y estradiol y reducción de los niveles de cortisol. Asimismo, la leptina ejerce efectos anti-osteogénicos a través de la activación del sistema nervioso simpático. La activación simpática  inhibe la formación de hueso e incrementa la resorción ósea mediada por receptores adrenérgicos β2 en los osteoblastos.

El músculo esquelético de humanos expresa bajos niveles de LepRb. La leptina incrementa la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos  en el músculo esquelético. La administración periférica   y la infusión central  de leptina incrementan la proteína ligadora  de IGF-2 (IGFBP-2) en los miotúbulos de músculo esquelético y mejoran la homeostasis de la glucosa.  Los receptores   y la señal  de la leptina en músculo esquelético, especialmente en las piernas, están disminuidos en sujetos obesos, lo que sugiere un potencial mecanismo de resistencia a la leptina en la obesidad.  El ejercicio intenso intermitente activa la AMPK, la cual también es  activada por la leptina en músculo esquelético de humanos. Más aún, el ejercicio en condiciones de ayuno aumenta la señal leptina en el músculo esquelético. En roedores obesos, el ejercicio prolongado suprime la actividad de la PTP1B en el hipotálamo y mejora la señal leptina. El envejecimiento está asociado con desregulación de la señal leptina en el músculo esquelético.

Varios estudios han demostrado el rol de la leptina en la modulación de la inmunidad innata y adaptativa. La leptina estimula la quimiotaxis  de los neutrófilos y promueve la fagocitosis y la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Un estudio reciente ha demostrado  que la leptina actúa como una señal negativa para la proliferación de células T reguladoras al tiempo que estimula las células T ayudadoras.  La leptina, por lo tanto, puede contribuir a la protección contra las infecciones y al desarrollo de la autoinmunidad. En comparación con sujetos sanos, los individuos con deficiencia congénita deleptina tienen una mayor incidencia  de infecciones, probablemente debido a reducción de células T  CD4⁺ circulantes  y a alteraciones en la proliferación de  células T y la liberación de citoquinas,  lo cual es normalizado con la administración de leptina.

En conclusión, la leptina es una hormona secretada por los adipocitos que regula la ingesta de alimentos, la homeostasis energética, el metabolismo, varias funciones neuroendocrinas  y la función inmune a través de sus efectos sobre el sistema nervioso central y tejidos periféricos.  Sin embargo, la leptina actúa principalmente sobre blancos neuronales  en el cerebro. El remplazo de leptina es una terapia efectiva para restaurar las anormalidades metabólicas y neuroendocrinas en los casos de  deficiencia congénita de leptina. Por el contrario, los individuos obesos son resistentes  a la leptina.

Fuente: Park HK y Ahima RS (2015). Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism Clinical and Experimental 64: 24-34.