Cambios en el metabolismo óseo materno durante el embarazo

La formación  del esqueleto fetal requiere  una sustancial transferencia  de calcio de la madre al feto. Este proceso es particularmente intenso durante el tercer trimestre del embarazo  cuando los huesos fetales experimentan mayor crecimiento y calcificación. Los mecanismos reguladores son pobremente entendidos, pero es notorio que el drenaje de calcio  tiene su repercusión en el esqueleto materno a menos que los mecanismos compensatorios entren en juego.  Sin  un adecuado balance, el embarazo puede ser un período de vulnerabilidad para los huesos maternos. Si el proceso de descalcificación es particularmente intenso, o si hay un fondo osteopénico, puede ocurrir osteoporosis o  fracturas óseas en la madre. En efecto, en la literatura se han descrito casos aislados de osteoporosis o fracturas por fragilidad ósea en el embarazo.  Sin embargo,  el proceso tiene que ser transitorio porque el embarazo no es considerado como un factor de riesgo para la osteoporosis post-menopaúsica en la mujer.

El principal objetivo  de los ajustes en el metabolismo del calcio en la madre durante el embarazo  es permitir la adecuada transferencia transplacentaria  de aproximadamente 30 g de calcio requeridos para la mineralización  del esqueleto fetal.  80%  de esa cantidad  es transferida durante el tercer trimestre de la gestación, cuando el transporte placentario de calcio  es en promedio de 110-120 mg/kg/día. El feto entra en un persistente estado  de hipercalcemia, donde la bomba placentaria de calcio mantiene un gradiente unidireccional  de calcio de la madre hacia el feto.  Esto significa que insuficiencias en la maquinaria de ajustes metabólicos resultan en la descalcificación del esqueleto materno. La adaptación fisiológica materna en el metabolismo del calcio implica diferentes mecanismos de regulación. Interesantemente, el feto colabora en la mayoría de ellos, con la importante contribución  de la placenta. Los cambios en el organismo materno incluyen un incremento en la absorción intestinal  de calcio, donde el rol de la vitamina D aún no está muy claro. El aporte de calcio  es favorecido por el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) materno y por cambios locales en los huesos maternos en  los cuales pueden participar los osteocitos y el sistema RANKL/OPG (receptor activador of nuclear factor kappa B ligand/osteoprotegerin). El drenaje de calcio es parcialmente contrabalanceado por un incremento de los procesos anabólicos donde puede estar involucrado el factor similar a insulina 1 (IGF-1), estimulado por la  variedad placentaria de la hormona de crecimiento (PGH).  Otros potenciales agentes son la prolactina (PRL) y los estrógenos. A pesar de la reactiva  formación de hueso, el balance óseo  es negativo para la madre. El gradiente de calcio es sostenido por la bomba placentaria, donde la PTH y el  PTHrP fetales son determinantes.

La concentración de 1,25 (OH)₂ vitamina D₃ (calcitriol), el metabolito activo de la vitamina D, aumenta en la madre durante el embarazo. El incremento se detecta desde el primer trimestre y se mantiene hasta el final del embarazo cuando alcanza niveles que son varias veces mayores que los de antes del embarazo. El riñón materno, la decidua, el riñón fetal y posiblemente la placenta, proporcionan la necesaria actividad  1α-hidroxilasa. La contribución de otras fuentes extra-renales es de poca importancia. Los cambios en la vitamina D son concomitantes con el mejoramiento en la eficiencia  de la absorción intestinal de calcio, la cual duplica su capacidad.  Esta adaptación intestinal es importante porque ayuda  a la madre  a responder mejor a la demanda fetal de calcio. La proteína ligadora de vitamina D (DBP), además de su rol como la principal proteína ligadora  de 25(OH) vitamina D y calcitriol, puede actuar como ligadora de ácidos grasos y moduladora de las respuestas inmune e inflamatoria. Más aún, la DBP, además  del plasma se encuentra en otros líquidos corporales. La detección en el líquido cervicovaginal, por ejemplo, es utilizada como indicador de la muerte celular y la remodelación tisular que acompañan al trabajo de parto.

Actualmente se acepta que la característica hipocalcemia de la mujer embarazada  deriva  de una hipoalbuminemia fisiológica  que coexiste con niveles inalterados de calcio libre, el regulador real de los niveles de PTH.  Los niveles de fosfato tampoco cambian. Los niveles circulantes de PTH disminuyen ligeramente durante el embarazo y se normalizan al final del mismo. Por otro lado, el PrPTH  aumenta durante el embarazo, las fuentes para este aumento son maternas y fetales: mama, decidua, placenta, amnios, cordón umbilical y glándulas paratiroides fetales. Los estudios en ovinos han demostrado que es la región media del PrPTH,  y no la región amino terminal, la que es funcionalmente activa durante el embarazo.  Los cambios en la PTH y el PrPTH fetales juegan un rol indirecto en la regulación del esqueleto materno. Ambas hormonas participan en el mantenimiento de la bomba placentaria de calcio, la cual actúa como un mecanismo activo  en el drenaje materno de calcio. El rol del receptor sensor de calcio (CaSR) fetal en el balance entre PTH y PrPTH ha sido demostrado en modelos de roedores.

El embarazo también involucra cambios en los niveles circulantes de IGF1 de la madre. Las oscilaciones son pequeñas durante los primeros dos trimestres pero se incrementan durante el tercer trimestre y disminuyen en el postparto.  En estos cambios tiene una activa participación la variedad placentaria de  la hormona de crecimiento (PGH).  Esta hormona, producto de la expresión del gen GHV (GH2), es distinta a la GH hipofisiaria  que es el producto del gen GHN (GH1). La PGH es secretada  en el sincitiotrofoblasto  a partir de la sexta semana de embarazo y gradualmente reemplaza a la GH hipofisiaria. La PGH  se encuentra sólo en la sangre materna e influye en la disponibilidad de nutrientes de la placenta. Los estudios clínicos han encontrado una significativa asociación entre PGH y crecimiento fetal durante el embarazo normal. Esta modulación puede ser directa, por mecanismos autocrinos o paracrinos, o indirecta, por regulación del IGF1. 

El rol del sistema RANKL/OPG en el embarazo ha recibido mucha atención en los últimos años.  Las proteínas RANKL y su receptor señuelo OPG pertenecen a la superfamilia  del factor de necrosis tumoral y son producidas en el hueso por los osteoblastos, aunque también son producidas en pequeñas cantidades por otras células del organismo. Además  de sus acciones en diversos órganos y sistemas, estas proteínas ejercen un poderoso  efecto regulador sobre el metabolismo óseo. El RANKL se une a  receptores RANK y dispara una serie de eventos  que resultan en activación, migración y diferenciación de los osteoclastos.  La unión de la OPG al RANKL previene su interacción con el RANK y por lo tanto limita la osteoclastogénesis. Diversos estudios han investigado los cambios en RANKL y OPG durante el embarazo. Los niveles de OPG son estables durante el embarazo y sólo  al final del mismo ocurre  un incremento que  duplica sus concentraciones concomitantemente  con un incremento paradójico en la resorción ósea. La rápida caída postparto de los niveles de OPG sugiere un origen placentario, el cual ha sido corroborado por el hallazgo de altas concentraciones  de OPG en las membranas placentarias. Los niveles circulantes  de RANKL han sido investigados en  varios estudios que reportan cambios paralelos a los que se observan con la OPG. Estos datos, sin embargo, requieren una interpretación cautelosa debido a los problemas metodológicos con las pruebas actuales de medición de RANKL.

Los osteoblastos y los osteocitos son reguladores activos de la homeostasis ósea. Los osteocitos son células multifuncionales con roles reguladores cruciales  en varios mecanismos que afectan la homeostasis ósea. Por ejemplo, los osteocitos pueden remover y reemplazar su matriz perilacunar (“remodelación perilacunar”),  un proceso que puede ser regulado por cambios hormonales. La lactancia está asociada con un incremento en el área lacunar de los osteocitos.  La esclerostina es una proteína derivada de los osteocitos con una significativa capacidad  para inhibir la ruta de señalización Wnt que promueve la formación de hueso. Los niveles circulantes de esclerostina en la madre son más bajos que en el cordón umbilical al final del embarazo. Es posible que la esclerostina pueda ser reactiva  en el contexto de un medio altamente anabólico en el hueso, como se ha demostrado  que ocurre en el feto durante el tercer trimestre del embarazo. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), expresado principalmente en osteoblastos y osteocitos, es otro poderoso modulador del metabolismo óseo  a través de la regulación  de fosfato y calcitriol. Los niveles de FGF23 son similares en los compartimientos materno y fetal y los de αkloto, el co-receptor del FGF23, son mayores en plasma de cordón umbilical. Sin embargo, ni FGF23 y αkloto están asociados con el contenido mineral óseo fetal.

El embarazo también involucra cambios en otros agentes producidos por la placenta  que tienen  efectos sobre el metabolismo óseo como los estrógenos y la prolactina (PRL). Los estrógenos son conocidos reguladores negativos de la resorción ósea y por lo tanto actúan atenuando la acelerada pérdida de hueso. El caso de la PRL es más complicado, los datos experimentales indican que hay receptores de PRL en los osteoblastos humanos y que su activación resulta en la disminución de la proliferación y mineralización de estas células. Más aún, los estudios  en ratas han demostrado que la PRL incrementa la relación RANKL/OPG en los osteoblastos.

El deterioro transitorio del esqueleto materno durante el embarazo incrementa la fragilidad ósea. La osteoporosis puede ocurrir si existen condiciones como osteopenia u otra circunstancia predisponente. La prevalencia es desconocida porque los principales métodos diagnósticos  involucran radiación, la cual usualmente es evitada en mujeres embarazadas. El principal síntoma clínico es un severo y persistente dolor de espalda que usualmente ocurre al final de embarazo o al inicio del puerperio. Consistente con la condición transitoria del proceso, la densidad ósea tiende a recuperarse en la mayoría de -pero no en todos-  los casos, una observación que puede explicar la baja tasa de recurrencia en los embarazos siguientes.

El deterioro de la densidad ósea se acelera durante la lactancia, cuando el hueso materno es la principal fuente del calcio proporcionado con la leche materna. Sin embargo, la pérdida de densidad mineral  ósea durante la lactancia que puede  ser de 5-10% en 2-6 meses, se restaura a lo largo  de 6-12 meses  después del destete  a través de mecanismos  no muy claros. Esta rápida recuperación no está asociada ni con el número de embarazos ni con la duración de la lactancia. 

En conclusión, los cambios en la densidad ósea y los marcadores óseos sugieren que el embarazo está asociado con el deterioro de la masa ósea en la madre. Los estudios clínicos demuestran que el embarazo puede involucrar pérdida ósea, pero el proceso no incrementa la susceptibilidad a la osteoporosis en el largo plazo. El metabolismo del calcio es  fisiológicamente adaptado a las necesidades impuestas por el desarrollo del esqueleto fetal. El feto contribuye al proceso a través de los reguladores producidos por la placenta. Hay un incremento en los niveles circulantes de vitamina D, pero su impacto funcional no está muy claro. Las hormonas PTH y PrPTH fetales juegan un rol indirecto  creando una hipercalcemia en el feto.  La GH placentaria incrementa al final del embarazo y puede ejercer algunos efectos anabólicos directamente  o a través de la regulación de la producción de IGF1.  Otros reguladores del metabolismo óseo como los estrógenos y la PRL también aumentan durante el embarazo. El incremento en la relación RANKL/OPG actúa como un factor pro-resorción adicional. El aumento de la resorción ósea puede conducir a la osteoporosis o a fracturas si existen condiciones  como osteopenia u otra circunstancia predisponente. Sin embargo, la condición es transitoria como se demuestra en estudios  epidemiológicos. Una vez que la condición es detectada, el tratamiento sintomático y ortopédico puede ser de mucha ayuda pero hay tomar precauciones  con el uso de drogas anti-osteoporosis que, en el caso de los bisfosfonatos,  debe ser restringido durante el embarazo.

Fuente: Sanz-Salvador L et al (2015).  Bone metabolic changes during pregnancy: a period of vulnerability to osteoporosis and fracture.