El rol de la  leptina en la regulación del metabolismo óseo

La leptina es una proteína de 167 aminoácidos secretada de manera pulsátil por los adipocitos. Los niveles circulantes de leptina reflejan principalmente  la energía almacenada en el tejido adiposo, pero los niveles de insulina y la ingesta de alcohol también están asociados con niveles circulantes aumentados de leptina.  Asimismo, las alteraciones del ciclo sueño/vigilia incrementan los niveles circulantes de leptina.  La secreción de leptina, además de determinantes genéticos, responde también  a cambios calóricos agudos, disminuyendo con la deprivación aguda  de energía.  El sueño, la ingesta de alimentos, citoquinas y hormonas circulantes  regulan los niveles de leptina en individuos sanos. Las acciones primarias de la leptina ocurren en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde inhibe las acciones del neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el agouti (AgRP) al tiempo que aumenta las acciones de la proopiomelanocortina (POMC) y el transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART) para disminuir la ingesta de alimentos. Adicionalmente, la leptina  afecta rutas hipotalámicas que regulan la reproducción y el desarrollo y también  actúa sobre varios órganos periféricos metabólicamente importantes. Estas acciones de la leptina  son mediadas principalmente a través del receptor de LepRb. Una vez que  la leptina se une con el  LepRb, el receptor se dimeriza e inicia una cascada de señalización   a través de la activación de proteínas como JAK2/STAT3, SHP2/MAPK,  FoxO1/PI3K,  Akt/mTor/AMPK, SOCS3, SHP2, PTP1B, las cuales intervienen en  funciones fisiológicas como la homeostasis energética, acciones neuroendocrinas y la resistencia a la insulina.

La leptina, además de la homeostasis energética, regula varios ejes neuroendocrinos. Por ejemplo, la leptina juega un rol importante en el mantenimiento del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas.  Los niveles de leptina aumentan aproximadamente 50% antes del inicio de la pubertad. En este contexto, el retardo en el inicio de la pubertad a menudo está asociado con deficiencia de leptina. Asimismo, la deficiencia de leptina, congénita o adquirida, puede estar asociada con amenorrea hipotalámica  e infertilidad.  Más aún, el reemplazo de leptina en individuos deficientes restaura la pubertad y la fertilidad.  Por otra parte, existe una relación inversa entre los niveles de leptina y los niveles de cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH) y en individuos deficientes de hormona de crecimiento se ha descrito una correlación negativa entre leptina e IGF1.  Varios estudios en animales han establecido una relación entre la leptina y sus efectos sobre el sistema nervioso simpático, pero los estudios similares en humanos no han encontrado una respuesta similar, al menos en el corto plazo.

El receptor de leptina es expresado en osteoblastos y condrocitos, lo que sugiere que los efectos de la  leptina sobre el metabolismo y crecimiento óseo pueden ser directos. Algunos estudios reportan que la leptina puede impactar el crecimiento óseo  a través de la activación  del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF232). La leptina también regula a la osteocalcina, la cual a su vez regula el metabolismo óseo, la sensibilidad a la insulina y el gasto energético. Localmente, los adipocitos de la médula ósea secretan leptina  que puede actuar de manera autocrina/paracrina. En ratones que carecen de receptor funcional de leptina, el reemplazo de tejido óseo incrementa la masa ósea sin afectar la homeostasis energética, lo que sugiere  que algunos efectos de la leptina sobre el metabolismo óseo pueden ser periféricos más que centrales. Sin embargo, la administración central de leptina en estos animales restaura la masa ósea, lo cual indica que la leptina también puede impactar indirectamente la masa ósea. El hipotálamo ventromedial (VMH)  puede mediar este efecto activando la señal noradrenérgica en los osteoblastos en respuesta a la leptina. Experimentalmente se ha demostrado que las lesiones del VMH previenen la restauración de la masa ósea cuando se administra leptina a ratones deficientes, lo que sugiere que el VMH es clave en el efecto de la leptina sobre  la masa ósea.

La leptina también puede actuar indirectamente a través del tallo cerebral y la señal serotonina en modelos animales, pero estos efectos  aún no han sido demostrados en humanos. En modelos animales, la leptina y la serotonina  tienen efectos opuestos sobre la masa ósea. La serotonina se une a sus receptores 2c en el VMH y a receptores 1b en los osteoblastos para inhibir el crecimiento óseo. La leptina disminuye la síntesis de serotonina  e inhibe a sus  receptores y por lo tanto induce el crecimiento óseo.  En los estudios en humanos, es difícil separar los efectos de la leptina sobre la masa ósea de los de otros efectores hipotalámicos como estrógenos, IGF1 y hormona paratiroidea. El tratamiento con leptina incrementa todas estas hormonas por lo que no está suficientemente claro si sus efectos sobre la masa ósea son directos o indirectos.  Los estrógenos, activados a través del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas por la leptina, inducen el crecimiento de los osteoblastos.  El efecto de la terapia de reemplazo hormonal  en mujeres postmenopaúsicas con  osteoporosis  sobre el incremento en la densidad ósea  y la reducción de fracturas está plenamente demostrado, pero muy pocos estudios han encontrado alguna relación entre los niveles de estrógenos  y el mejoramiento en la densidad ósea.  Aunque el potencial rol de los estrógenos en modular esta conexión  no puede ser descartado, la combinación  de baja densidad  o masa ósea con niveles bajos de estrógenos puede ser mas un impacto de la leptina sobre los niveles de estrógenos  y la masa ósea  que de los estrógenos sobre la masa ósea. 

El cortisol es otra potencial ruta indirecta para la acción de la leptina sobre el hueso. El cortisol, inhibido por la leptina a través del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, actúa inhibiendo el crecimiento de osteoblastos y la secreción de hormona de crecimiento. Los niveles elevados de cortisol  se correlacionan  con disminución de  masa ósea y marcadores de crecimiento óseo como la osteocalcina. El efecto del cortisol sobre el hueso puede ser mediado a través de rutas como la señal del factor de crecimiento de hepatocitos. En casos de alta adiposidad, la cual incrementa los niveles de leptina y cortisol, la resistencia central a la acción de la leptina  puede ser el mediador de los efectos negativos  de la obesidad sobre el metabolismo óseo. Por lo tanto, la acción inhibitoria de la leptina sobre el cortisol  puede ayudar a mejorar el crecimiento óseo.

Las hormonas tiroideas y  paratiroidea (PTH) también pueden mediar la relación entre leptina y metabolismo óseo. La leptina activa las hormonas tiroideas a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, regulando los niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH). La PTH activa los osteoblastos y el crecimiento óseo cuando es administrada intermitentemente. Por el contrario, en casos de hiperparatiroidismo, la PTH ejerce una acción catabólica en el hueso.

La hormona de crecimiento y el IGF1  son otros potenciales mediadores  activados por la leptina a través del eje hipotálamo-hipófisis- hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento causa  la secreción  de IGF1 en hígado y hueso. Es importante señalar que la hormona de crecimiento no es el único activador de IGF1, la PTH, los estrógenos y el cortisol también afectan los niveles de IGF1 en el hueso.

La leptina ha sido involucrada en la disminución  de masa ósea tanto en los casos de obesidad  con hiperleptinemia pero con resistencia a la leptina, como en los casos de delgadez extrema con hipoleptinemia.  Los estudios en roedores reportan una acción diferencial de la deficiencia de leptina sobre la densidad ósea y la mineralización en el esqueleto axial  y el esqueleto apendicular. En el esqueleto periférico, principalmente en el fémur, los ratones con deficiencia de leptina  tienen menor longitud, mineralización disminuida y baja densidad mineral. El grosor del hueso cortical y el volumen del hueso trabecular en el fémur también son más bajos que en los controles. Por otra parte, en el esqueleto axial (vertebras lumbares) de los ratones con deficiencia de leptina aumentan el volumen del hueso trabecular, el grosor del hueso cortical, la mineralización y la densidad. El número de adipocitos aumenta en la médula ósea femoral y disminuye en la médula ósea vertebral. La masa muscular también contribuye a estas diferencias, en los ratones obesos la baja masa muscular (sarcopenia) está asociada con baja densidad mineral. La inyección intracerebroventricular (icv)  de leptina en ratones con deficiencia de la hormona promueve la expresión  de factores pro-osteogénicos, aumentando la formación de hueso. Asimismo, se ha demostrado que el efecto periférico de la leptina sobre el hueso es anabólico, la administración subcutánea de leptina incrementa la masa muscular, la densidad mineral, el contenido mineral, la tasa de aposición  mineral y el número de adipocitos en la médula ósea de  huesos axiales  y apendiculares. Entonces, la administración de leptina, icv o subcutánea,  incrementa el número y la actividad de los osteoblastos.

Los individuos con anorexia nerviosa tienen niveles bajos de leptina que se correlacionan con baja densidad mineral, pobre calidad ósea y mayor riesgo de fracturas.  Adicionalmente, en mujeres delgadas, la baja densidad mineral está asociada con baja masa ósea y pobre mineralización ósea.  En los pacientes obesos, la mayor masa ósea  es considerada un efecto protector de la obesidad  sobre mineralización ósea, lo cual puede ser parcialmente cierto, pues los pacientes obesos con sarcopenia tienen baja densidad ósea  y mayor fragilidad. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la obesidad no confiere beneficios sobre la masa ósea.  Varios estudios han reportado que el incremento de adiposidad provoca disminución de la masa ósea tanto en individuos obesos como delgados, un efecto que es más pronunciado en obesidad.  Ciertas regiones del hueso pueden ser más sensibles  a este efecto. Por ejemplo, el hueso cortical puede ser más sensible a la adiposidad que el hueso trabecular.  Por otra parte, la leptina, en altas concentraciones, actuando como adipoquina proinflamatoria, puede activar rutas inflamatorias en los osteoblastos que pueden causar daño en hueso y cartílago.

Diversos estudios han investigado los efectos de la leptina sobre la masa corporal, el contenido de grasa, la composición del hueso y la masa ósea. Gran parte de la información disponible proviene de estudios en mujeres con amenorrea hipotalámica, un estado de infertilidad que puede ser causado por deficiencia de energía – a través de ejercicio excesivo y/o inadecuada ingesta de alimentos. Estas pacientes tienen niveles de leptina marcadamente bajos con disminución de estrógenos y  de otras hormonas como la hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas. El tratamiento con leptina resulta en aumento de los niveles de hormona luteinizante, estrógenos, IGF1, IGF-BP3 y tiroxina, las cuales tienen impactos positivos sobre la salud ósea. También aumentan los niveles de fosfatasa alcalina y osteocalcina (marcadores  de formación de hueso). Es difícil precisar cuál hormona es responsable de los efectos finales y por lo tanto no se puede determinar  si se trata de un efecto directo o indirecto de la leptina.  No obstante, estos hallazgos demuestran que la leptina, directa o indirectamente, restaura el funcionamiento normal   entre hipotálamo y metabolismo óseo.

En conclusión, inicialmente la leptina  fue conocida por su rol  en la homeostasis energética y la regulación del gasto de energía. Actualmente, es conocido que la leptina juega un rol crucial en la regulación  de ejes neuroendocrinos y en el metabolismo óseo. Diversos estudios han demostrado correlaciones positivas  de la leptina con la densidad mineral ósea. El tratamiento con leptina en individuos deficientes no solo disminuye el apetito y el peso corporal sino que también tiene un efecto significativo  sobre los ejes neuroendocrinos para llevar a la normalización los niveles de varias hormonas. El reemplazo de leptina mejora significativamente la densidad mineral ósea en pacientes con enfermedad metabólica ósea, incluyendo la osteoporosis, particularmente en individuos con deficiencia de leptina.  La leptina proporciona una potencial terapia anabólica para los individuos con deficiencia de la hormona debido a su efecto sobre los marcadores de formación de hueso, los niveles de fosfatasa alcalina y  osteocalcina aumentan significativamente  después del tratamiento con leptina en mujeres con amenorrea hipotalámica.

Fuente: Upadhyay J et al (2015). The role of leptin in regulating bone metabolism. Metabolism Clinical and Experimental 64: 105-113.