Regulación de la función sináptica por hormonas metabólicas

La leptina, una proteína codificada por el gen obeso (ob), es producida y secretada primariamente por el tejido adiposo blanco y circula en cantidades proporcionales al contenido de grasa en el cuerpo.  La leptina utiliza un transportador saturable para cruzar la barrera hemato-encefálica y entrar al cerebro.  Uno de sus blancos principales  es el hipotálamo, especialmente el núcleo arcuato en el cual juega un rol importante  en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Sin embargo, las acciones neuronales de la leptina no se restringen a controlar la conducta alimenticia pues sus receptores  están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central. El gen diabetes  (db) codifica al receptor de leptina (ObR), el cual pertenece a la familia de receptores citoquina I. Hasta el presente se han identificado seis variantes del ObR (ObRa-ObRf). Las isoformas cortas (ObRa, ObRc, ObRd, ObRf) están involucradas  en la internalización  y degradación de la leptina. La isoforma ObRe carece de dominio transmembrana y regula los niveles circulantes de leptina. La isoforma larga ObRb tiene el dominio C-terminal intracelular más  largo (302 residuos) y es la forma predominante en la señalización de la leptina.  La rutas de señalización activadas en las neuronas por los ObR están asociada con la activación de las Janus tirosina kinasas (JaK), particularmente la JaK-2, la MAPK y  el transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT 3).

La insulina, una proteína de 6 kDa producida y secretada por las células β del páncreas, controla los niveles de glucosa sanguínea a través de la regulación de la captación de la glucosa circulante. La insulina entra rápidamente en el cerebro  por un mecanismo  de transporte saturable y sus receptores son altamente expresados por las neuronas. Numerosos estudios indican que la insulina tiene impacto sobre varios procesos centrales como la conducta alimenticia y la supervivencia neuronal. Adicionalmente, la insulina tiene marcada influencia sobre procesos cognitivos y la alteración de su señal  está asociada con patologías como la enfermedad de Alzheimer. El receptor de insulina (IR) es una proteína transmembrana que pertenece  a la familia de receptores tirosina kinasa. El IR es codificado por un gen simple (INSR)  que por "splicing” alterno   genera las subunidades α o β. Cuando la insulina se une a la cadena α induce cambios estructurales  en el IR que producen la autofosforilación  de los residuos tirosina en el dominio intracelular de la cadena β. Esto a su vez produce  el reclutamiento intracelular de las proteínas sustratos del receptor de insulina (IRS) y  la posterior activación  de la cascada de señalización  PI3-kinasa o el reclutamiento de shc, una proteína adaptadora, lo cual conduce a la estimulación  de ERK ½.

El descubrimiento de altos niveles de ObR en la placenta de humanos fue la primera indicación  del involucramiento de la leptina en el desarrollo durante el embarazo. Esto fue apoyado por la identificación de ObR en tejidos fetales y cordón umbilical. Los estudios en cerebro de roedores implican a la leptina  en el desarrollo neuronal, la expresión y localización  de ObR se alteran marcadamente en los diferentes estadios del desarrollo. Más aún, hay un incremento significativo en los niveles circulantes de leptina  durante el período postnatal. Adicionalmente, los ratones deficientes de leptina exhiben varias anormalidades, incluyendo reducción  del peso del cerebro y niveles alterados de proteínas gliales y neuronales.  Estudios recientes han demostrado  que la leptina promueve el desarrollo de rutas claves en el núcleo arcuato involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal.

En embriones de ratón, la expresión de insulina en el sistema nervioso central ha sido detectada  a partir del día E9, lo cual se  correlaciona con los elevados niveles  de insulina en los tejidos periféricos. Los niveles de IR son altos en los estadios tempranos del desarrollo pero disminuyen con la edad.  Los IR se concentran a nivel postsináptico, lo cual sugiere que juegan un rol importante en la regulación de la función sináptica durante los estadios iniciales del desarrollo neuronal. La señal IR promueve la estabilización  de la transmisión sináptica excitatoria por asociación con proteínas sinápticas. Por ejemplo, la sobre expresión de IRSp53, una proteína sustrato del IR, aumenta la densidad de espinas  en las neuronas del hipocampo. La insulina también regula el desarrollo del hipotálamo a través de su influencia en la densidad  de poblaciones neuronales hipotalámicas específicas.

El aprendizaje y la memoria son funciones claves del hipocampo. Las formas de plasticidad sináptica excitatoria conocidas como potenciación de larga duración (LTP) y depresión de larga duración (LTD) son importantes correlatos celulares del aprendizaje espacial, la memoria y habituación. Varios estudios han demostrado niveles elevados de ObR en el hipocampo y su co-localización con el marcador sináptico sinapsina 1, lo que indica  su distribución en las sinapsis. Otros estudios reportan que la leptina regula la transmisión sináptica excitatoria en las sinapsis hipocampales. Adicionalmente, la leptina modifica varias formas de plasticidad sináptica en el hipocampo, la administración  de leptina directamente en el hipocampo aumenta la LTP. Por otra parte, la leptina facilita las respuestas evocadas por los receptores de glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas del hipocampo, un efecto que subyace a  la capacidad de esta hormona  de modular la plasticidad sináptica del hipocampo. La activación  sináptica de los receptores NMDA es crucial para incrementar la LTP inducida por  leptina en la sinapsis CA1 del hipocampo. La activación de los receptores NMDA acelera el movimiento hacia la sinapsis   de los receptores de glutamato, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol ácido propiónico (AMPA)  durante la LTP.

La insulina, como la leptina,  puede influir marcadamente  en la plasticidad sináptica del hipocampo. Por ejemplo, la exposición de cortes de hipocampo a insulina  resulta en LTD persistente de la transmisión sináptica excitatoria, una novedosa forma de LTD que requiere  de la activación de receptores NMDA y que es expresada post-sinápticamente. La insulina también regula el tráfico de receptores AMPA y NMDA hacia la superficie celular. Adicionalmente, la insulina aumenta la expresión post-sináptica de la proteína-95 (PSD-95) involucrada en la regulación del ensamble de receptores NMDA.

Varios estudios han reportado cambios significativos en las dendritas y espinas de las neuronas del hipocampo después de la plasticidad sináptica dependiente de actividad. Rápidas alteraciones en la morfología de las neuronas han sido observadas en respuesta  a varias hormonas. Por ejemplo, la morfogénesis dendrítica manejada por leptina  está asociada con una atenuación de los niveles de actina polimerizada en las dendritas proximales,  lo que sugiere que la leptina promueve la redistribución de filamentos de actina en los filopodios dendríticos. La activación de receptores NMDA es requerida para los cambios estructurales dependientes de leptina.  Esta bien documentado  que el incremento de la motilidad y la extensión de los filopodios dendríticos ocurre durante la sinaptogénesis y que los filopodios dendríticos están activamente involucrados  en el desarrollo de nuevos contactos sinápticos.  Entonces, es posible que las alteraciones estructurales manejadas por la leptina resulten en última instancia en un incremento de la densidad sináptica del hipocampo.  La leptina también promueve cambios estructurales en otras regiones  del cerebro como hipotálamo, corteza cerebral y cerebelo. Por otra parte, numerosos estudios indican que la insulina  tiene propiedades neurotróficas,  diversos cambios en la supervivencia y morfología de las neuronas son evidentes en respuesta a la insulina.  Adicionalmente, la insulina endógena –pero no la exógena- promueve el alargamiento axonal de neuronas de ratas a través de procesos dependientes de MAPK. Aunque  diversos estudios apoyan el rol neurotrófico de la insulina en el desarrollo del sistema nervioso central, hay poca evidencia de estas acciones en el cerebro adulto.

Es un hecho bien documentado que la funcionalidad de los sistemas hormonales metabólicos disminuye con la edad. Deficiencias en los procesos metabólicos están asociadas con un envejecimiento más rápido y con un mayor riesgo  de desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.  Varios estudios indican que en el proceso de envejecimiento ocurren alteraciones en las rutas de señalización de los ObR. La captación de leptina en el hipotálamo también disminuye  con la edad, un efecto relacionado con la disminución  de expresión de ObR.  Por otra parte, la edad es un conocido factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA).  La dieta y el estilo de vida también son factores  contribuyentes, con la obesidad en la vida media asociada con un alto grado de  riesgo  de desarrollo de EA. La resistencia a la leptina es una de las principales causas de obesidad en la vida media, por lo que se considera que la resistencia a -o la alteración  de la función de-  la leptina juega un rol significativo en la EA.  Los estudios clínicos han encontrado que los pacientes con EA tienen niveles circulantes de leptina marcadamente reducidos. La acumulación  de amiloide β_1-42 (Aβ) y la posterior formación de placa es una característica patológica clave de la EA. La evidencia reciente indica que la leptina no sólo previene la capacidad del Aβ de bloquear la LTP en el hipocampo, sino que también revierte la facilitación de LTD inducida por Aβ. Hay también evidencia  que la leptina previene los efectos aberrantes  del  Aβ sobre la viabilidad neuronal. Adicionalmente, la leptina puede reducir la generación  y deposición  de Aβ a través de la inhibición directa  de la actividad β-secretasa.

La relación entre insulina y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos como la EA también está bastante documentada.  Los estudios clínicos han identificado a la diabetes tipo 2 como un importante factor de riesgo para la EA. Dado que una característica clave de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina, se propone que la alteración de la señalización de la insulina  juega un rol en el desarrollo de procesos neurodegenerativos.  EA y resistencia a la insulina comparten muchas características  incluyendo la atenuación de la señal insulina, la función mitocondrial defectuosa, el incremento de estrés oxidativo y la disfunción metabólica.  Más aún, los estudios postmorten  de tejidos humanos han identificado resistencia a la insulina  y disminución de los niveles de IR en el cerebro de personas fallecidas por EA. La resistencia a la insulina también ha sido relacionada directamente con la disminución cognitiva en los estadios tempranos de la EA.   Las características patológicas claves  de la EA y el sistema insulina están muy relacionados. La insulina y los IGF son capaces de regular la expresión del gen τ y los niveles de τ fosforilado, mientras que la señal defectuosa de la insulina  promueve la activación  de GSK-3β y por consiguiente la hiperfosforilación de τ. Adicionalmente, la alteración de la señal insulina/IGF interfiere con el procesamiento  de la proteína precursora de amiloide provocando la acumulación de Aβ. A nivel celular, la insulina incrementa la secreción extracelular de Aβ mediante la estimulación del tráfico de Aβ entre el aparato de Golgi y la membrana plasmática.

En conclusión, las funciones de la leptina y la insulina  no se restringen  a la periferia, ambas hormonas pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y llevar a cabo acciones en el sistema nervioso central. El hipocampo, en particular, expresa altos niveles  de receptores de leptina e insulina así como componentes claves de  sus cascadas de señalización. Los estudios clínicos y de laboratorio han proporcionado  extensa evidencia sobre las influencias de la leptina y la insulina en los procesos cognitivos. En particular, ambas hormonas tienen una marcada influencia  sobre la función sináptica del hipocampo, con efectos prominentes sobre la morfología neuronal, la plasticidad sináptica dependiente de actividad y el tráfico de receptores de glutamato hacia la sinapsis. La capacidad de ambas hormonas para regular eventos celulares claves de la sinapsis tiene importantes consecuencias para los estadios iniciales del desarrollo postnatal y también durante el proceso de envejecimiento.  Por otra parte, las disfunciones en los sistemas leptina e insulina están asociadas no sólo con pronunciadas anormalidades del desarrollo neural sino también con un mayor riesgo  de enfermedades neurodegenerativas.

Fuente: McGregor G et al (2015). Food for thought: regulation of synaptic function by metabolic hormones.  Molecular Endocrinology 29: 3-13.