Los opiodes endógenos y la respuesta al estrés

La respuesta al estrés se ha conservado durante la evolución y comprende un conjunto sincronizado de respuestas endocrinas, inmunológicas, autónomas, conductuales y cognitivas necesarias para la supervivencia. Dada la prevalencia  de estresores en el ambiente dinámico de un animal, es esencial contar con mecanismos que limiten la actividad del sistema estrés y promuevan una rápida recuperación de  los niveles pre-estrés. Por ejemplo, la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) por el estrés está bajo una regulación  por retroalimentación  que sirve para restringir y terminar la respuesta.  La disfunción en esta retroalimentación como resultado de estrés crónico o de estrés severo subyace a la relación entre el estrés y muchas enfermedades neuropsiquiátricas  como depresión, desordenes por estrés postraumático, abuso de sustancias y enfermedad de Alzheimer, así como también condiciones médicas como obesidad, enfermedad cardiovascular, trastornos inflamatorios y síndrome de colon irritable. Las diferencias individuales en los componentes del mecanismo de retroalimentación de los glucocorticoides son clave para la potencial vulnerabilidad o resiliencia al estrés. Por ejemplo, las variaciones en el cuidado materno en la vida temprana pueden determinar la sensibilidad individual  de esta retroalimentación  a través de mecanismos epigenéticos que, a su vez, determinan la expresión del receptor glucocorticoide. Aunque la inhibición del eje HHA por los glucocorticoides (GC)  es crítica en la restricción del componente endocrino  de la respuesta al estrés, los circuitos neurales de la respuesta al estrés son regulados de manera diferente.  Así, mientras los GC inhiben la expresión del ARNm de la CRH en las neuronas  del núcleo paraventricular del hipotálamo que inicia la liberación de ACTH por la hipófisis, los GC incrementan el ARNm de CRH en neuronas de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal, estructuras involucradas en los aspectos conductuales de la respuesta al estrés. Dada la complejidad del sistema estrés, los mecanismos decontra-regulación de los diferentes componentes  de la respuesta al estrés son potenciales puntos  en los cuales las diferencias individuales pueden ser expresadas y por lo tanto pueden ser determinantes en la vulnerabilidad  y/o resiliencia al estrés.  Un mecanismo para contrarrestar la respuesta al estrés involucra a neuromoduladores(o neuromediadores) que actúan en oposición  a los sistemas “pro-estrés”. Algunos neuromediadores caracterizados como opositores del estrés son el neuropéptido Y, los endocannabinoides, las urocortinas y los opiodes endógenos.

El locus coeruleus (LC) es una estructura  compacta de neuronas noráadrenérgicas que sirve como fuente primaria de la noradrenalina (NA) cerebral, especialmente de regiones del cerebro anterior como el hipocampo y la corteza cerebral que gobiernan la memoria, la cognición y las conductas complejas.  Una característica anatómica del LC es su sistema de proyecciones altamente colateralizado que inerva al neuroeje entero. A través de este sistema axonal, el LC influye en la actividad neuronal del cerebro. Las neuronas del LC  descargan espontáneamente  y su tasa tónica se correlaciona positivamente  con el estado de vigilia. La activación  -o inhibición- selectiva  de las neuronas del LC resulta, a nivel de corteza e hipocampo,  en activación -o inhibición- electroencefalográfica (EEC), respectivamente, lo que indica una relación de causalidad entre la tasa de descarga  del LC y el estado de  vigilia.  Además de la descarga espontánea, las neuronas del LC son activadas fásicamente por estímulos multimodales que producen brotes de descargas  seguidos por un período de inhibición.  Las neuronas del LC descargan sincrónicamente durante la activación fásica como resultado del acoplamiento, a través de uniones gap, entre las dendritas de las neuronas del LC en la región peri-LC.  Por el contrario, durante la descarga espontánea o tónica, las neuronas del LC están desacopladas.  La evidencia acumulada  sugiere que los estresores  que inician la respuesta del eje HHA también activan al sistema LC-NA y el funcionamiento paralelo  de estos dos sistemas sirve para coordinar los aspectos endocrinos y cognitivos de la respuesta al estrés.  En respuesta al estrés agudo,  la descarga espontánea del LC incrementa y esto se correlaciona  temporalmente con el EEC cortical indicativo de vigilia.  Más aún, la activación del LC es necesaria para la actividad EEC del cerebro anterior. 

La hormona liberadora de corticotropina  (CRH) es un mediador primario  de la activación del LC inducida por el estrés. Inicialmente, la CRH fue caracterizada  como una neurohormona del núcleo paraventricular del hipotálamo que inicia la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) en la hipófisis.  Actualmente, hay evidencia de una función paralela de la CRH  como neuromodulador cerebral que coordina respuestas autónomas, conductuales y cognitivas con aspectos endocrinos durante el estrés. De los múltiples receptores de CRH que han sido identificados, el subtipo CRHR1 es el más prominente en el cerebro y el responsable  de la mayoría de los efectos  atribuidos  a la respuesta al estrés, aunque algunos modelos de ansiedad y depresión en roedores también implican al CRHR2.  El sistema LC-NA  es un blanco de la neurotransmisión CRH, los terminales   axónicos  de las neuronas CRH  que derivan de la amígdala  central y el núcleo paraventricularestablecen contacto con las dendritas del LC, particularmente  con las que se extienden  en el  área peri-LC. La mayoría de estas sinapsis  son asimétricas o tipo excitatorias, un tercio de ellas aproximadamente también expresan glutamato y unas pocas expresan GABA.  Las neuronas CRH hipotalámicas  que se proyectan al LC constituyen una población  distinta a la que seproyecta  a la eminencia media para regular  la liberación de ACTH.

Los opiodes endógenos han sido implicados en la respuesta al estrés sobre la base de la evidencia de su liberación por estresores y su capacidad para atenuar o minimizar la respuesta al estrés según el receptor específico que es activado. Estos péptidos “similares a morfina” y sus receptores fueron descubiertos y caracterizados en la década de los años 70 del siglo pasado. Distintos genes codifican los precursores  de las tres principales familias de péptidos opiodes;proopiomelanocortina, preproencefalina y preprodinorfina. Los péptidos activos derivados de estos precursores, endorfina, encefalina y dinorfina, producen sus efectos activando los receptores  -acoplados a proteína G- μ, δ y κ, respectivamente. Los opiodes son reconocidos por su capacidad de atenuar el dolor. Sin embargo, esto puede ser la expresión de una función más amplia para contrarrestar el estrés. El dolor puede ser considerado como un estresor que provoca muchas de las respuestas  de los estresores no nocivos, incluyendo cambios en la actividad autónoma, vigilia, conductas evasivas y afecto negativo. Aunque la analgesia de los opiodes atenúa los aspectos sensoriales del dolor, un componente mayor de la respuesta analgésica  involucra el bloqueo del componente afectivo negativo del dolor. La actividad anti-estrés de los opiodes endógenos  puede ser mediada específicamente  por el receptor μ, el cual muestra la mayor selectividad por β-endorfina, endomorfina y  encefalinas. El estrés también incrementa  la expresión de ARNm de preproencefalina en ciertas regiones cerebrales  y de β-endorfina en el plasma. Un mecanismo por el cual los opiodes endógenos pueden contrarrestar  el estrés   es a través  de acciones opuestas a las de la CRH. La encefalina y la CRH están co-localizadas  en muchas neuronas de hipotálamo,  núcleo pre-óptico medial y  núcleo del lecho de la estría terminal. Los blancos celulares de estas neuronas son potenciales sitios  de interacción  entre la CRH y la encefalina.  Adicionalmente, la distribución de CRH y encefalina se superpone  en regiones cerebrales que contienen componentes conductuales y autónomos de la respuesta al estrés, incluyendo al núcleo amigdalar central, el núcleo parabraquial y el núcleo del tracto solitario. 

CRH y encefalina son co-liberadas durante el estrés para regular la tasa de descarga del LC. La remoción de la influencia  CRH y opiode en el LC deja a sus neuronas sin respuesta a los estresores, lo que sugiere que estas aferencias son los reguladores primarios  de la actividad del LC durante el estrés agudo. Aunque pocos axones terminales  en el LC y la región peri-LC  co-localizan CRH y encefalina, las dendritas del LC reciben impulsos convergentes de neuronas CRH y neuronas que contiene encefalina. Los axones terminales CRH y los   que contienen encefalina que convergen  en las neuronas del LC derivan de fuentes diferentes. La inervación encefalina del LC  deriva de los núcleos medulares rostrales incluyendo al núcleo para-gigantocelulary al núcleo prepósito hipogloso. Las lesiones del núcleo central de la amígdala  que disminuyen sustancialmente la inervación CRH del LC y la región peri-LC tienen poco efecto sobre la inervación encefalina del LC. Más aún, muy pocas neuronas (2%) del NPV que se proyectan al LC contienen encefalina. Los opiodes que activan receptores μ en neuronas  del LC  tienen efectos directamente opuestos a los producidos  con la activación del CRHR1. La activación del receptor μ inhibe la formación de AMPc e hiperpolariza las neuronas del LC  a través de un incremento en la conductancia de potasio.Esta inhibición es importante en la recuperación del LC porque disminuye el tiempo para regresar a los niveles pre-estrés.

Durante el estrés agudo, la regulación del LC por receptores μ sirve como un contrabalance adaptativo de los efectos excitatorios  de la CRH y protege al cerebro  de las consecuencias  de un sistema noradrenérgico hiperactivo. Sin embargo, la respuesta opiode, al igual que la respuesta CRH,  debe ser limitada. La persistencia de la influencia opiode puede producir modificaciones en  los circuitos neurales que conducen a la tolerancia y dependencia de opiodes y puede ser la base subyacente para la asociación entre estrés y abuso de sustancias. Un estudio reciente ha demostrado que el estrés social repetido  disminuye la función CRH -y aumenta la del receptor μ- en el LC. El estrés social repetido desvía el balance de la actividad del LC hacia la regulación inhibitoria de los opiodes. Este desbalance producido por el estrés social repetido  puede ser generalizado a otros estresores. Entonces, en contraste con el estrés agudo, donde predomina la excitación CRH en el LC y los opiodes actúan para atenuar esta respuesta y promover la recuperación del LC, con el estrés repetido  disminuye la influencia CRH y el balance de la actividad del LC se desvía a favor de la regulación opiode.  Aunque esto protege contra las consecuencias negativas de un estado hipernoradrenérgico, puede volver al individuo tolerante a la analgesia opiode y vulnerable al abuso de opiodes en un esfuerzo  por evitar los efectos negativos asociados con el estrés crónico.

En contraste con las consecuencias del estrés repetido, las condiciones que disminuyen la influencia opiode en el LC podrían desviar la regulación de la actividad del LC hacia la excitación mediada por CRH y prolongar el tiempo de  recuperación  de la actividad neural después de la terminación del estrés. Esto podría ser expresado como una activación exagerada  del sistema LC-NA que se traduce en un estado de hipervigilia  como el que se observa en los desordenes por estrés post-traumático y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés. La disminución en la influencia opiode puede ocurrir  en individuos  que se vuelven tolerantes a los opiodes como resultado  de abuso o de uso médico prolongado. Consistente con esto, en las ratas tratadas crónicamente con morfina, las neuronas del LC responden con mayor excitación  al estrés hipotensivo. Esto se debe, en parte, a la sensibilización de las neuronas del LC a la CRH. Estos datos implican que la administración crónica de opiodes en humanos  puede sensibilizar al sistema LC-NA a los estresores y esto puede  también ser una base para la morbilidad  por abuso de opiodes y por desordenes por estrés post-traumático. Sin embargo, en contraste con el estrés repetido,  donde el estrés produce mecanismos adaptativos  que predisponen al abuso de opiodes, aquí el abuso de opiodes puede ser el responsable de la predisposición a los síntomas de los desordenes por estrés post-traumático.

Dado el rol inhibitorio de los opiodes en la activación LC-NA durante  el estrés y las implicaciones patológicas de la excesiva  o insuficiente  influencia  de los opiodes, las diferencias individuales en la expresión de encefalina o en la sensibilidad del receptor μ son potenciales determinantes de resiliencia/vulnerabilidad o de patologías. Por ejemplo, la disminución de la función del receptor μ puede predisponer a síntomas de desordenes relacionados con el estrés debido a la disminución de la capacidad para contrarrestar los efectos de la CRH. Por el contrario, los individuos con mayor sensibilidad del receptor μ  podrían protegerse de esos síntomas pero  ser más proclives  al abuso de sustancias.   La densidad, la sensibilidad y el tráfico  de receptores μ así como la expresión de encefalinas son afectadas por el sexo y el estatus hormonal. Las relaciones no están muy claras pero las enfermedades relacionadas con el estrés que se caracterizan por presentar  hipervigilancia son más frecuentes en mujeres mientras que el abuso de sustancias es más frecuente en hombres. La edad es también un potencial determinante  de resiliencia/vulnerabilidad individual. Las diferencias durante el desarrollo en la inervación encefalina del LC o en la expresión del receptor μ en las neuronas del LC pueden contribuir  a la vulnerabilidad al estrés  relacionada con la edad.  Otro potencial  determinante de la variabilidad individual es el gen del receptor μ. Por ejemplo, los individuos con el alelo G118 exhiben menos sensibilidad a la analgesia producida por la morfina. Por otra parte, la inhibición del eje HHA  es mayor en animales  con este alelo, lo que sugiere un incremento en el tono inhibitorio  de los opiodes.

Si bien el LC es un sitio preponderante de las interacciones opuestas opiodes/CRH, en el cerebro hay otros puntos de convergencia en los cuales un balance opiode/CRH alterado puede resultar en patología. Por ejemplo, en el serotoninérgico núcleo dorsal del rafe, las interacciones CRHR1/receptor μ son análogas a las interacciones en el LC. En este núcleo, CRHR1 y receptor μ tiene efectos opuestos sobre las neuronas GABA, mientras el CRHR1  activa  las neuronas GABA e indirectamente inhibe a las neuronas  5-HT, el receptor μ inhibe las neuronas GABA e indirectamente  excita las neuronas 5-HT.

En conclusión, en el ambiente dinámico que vivimos constantemente nos exponemos a diversos estresores. Para responder a esos agentes y mantener la homeostasis, se activa una respuesta  coordinada  de los sistemas nerviosos central y periférico, esencial para la supervivencia. Sin embargo, el inicio inapropiado  de la respuesta al estrés o su continuación después que el estresor ha desaparecido  tiene consecuencias patológicas que se relaciona con diversas enfermedades médicas y neuropsiquiátricas.  Los neuromoduladores endógenos con actividad anti-estrés tienen  acciones opuestas a los sistemas que responden al estrés. La co-regulación de la actividad del LC por los neuromoduladores CRH (pro-estrés)  y encefalina (anti-estrés) debe ser balanceada para producir  una respuesta adaptativa al estrés.  Cada sistema proporciona múltiples puntos  en los cuales las diferencias individuales  pueden conferir vulnerabilidad o resiliencia al estrés.  En el estrés agudo, los impulsos CRH y opiodes convergen en el LC pero con predominio CRH, lo cual produce la descarga del LC en modo tónico alto  que favorece la vigilia. Los opiodes endógenos, por su parte,  restringen la excitación del LC y promueven la recuperación después de la desaparición del estresor.  En el estrés repetido, la influencia CRH disminuye y el balance se inclina a favor  de la regulación opiode. Aunque esto protege contra un estado hiperactivo del sistema LC-NA, puede conducir al individuo al abuso de opiodes.

Fuente: Valentino RJ y von Bockstaele E (2015). Endogenousopioids: the downside of opposing stress. Neurobiology of Stress 1: 23-32.