Acciones metabólicas de las hormonas FGF15/19 y FGF21

Los FGF (fibroblastgrowthfactors) constituyen una familia  de 22 proteínas  que regulan diversos procesos biológicos: crecimiento, desarrollo, diferenciación y reparación de heridas.  La mayoría de FGF tienen alta afinidad por el heparan sulfato de la matriz extracelular y por ello funcionan localmente como factores autocrinos o paracrinos. Por el contrario, los FGF endocrinos (FGF15/19, FGF21 y FGF23) tienen poca o ninguna afinidad por el heparan sulfato  y por lo tanto  entran en la circulación y funcionan como hormonas.  FGF15 y FGF19 son los ortólogos de ratón y humano, respectivamente. El FGF23 es producido principalmente por el tejido óseo y regula los niveles  de fosfato. FGF15/19 y FGF21 regulan importantes aspectos del metabolismo. El FGF15/19 regula diversos aspectos de la  respuesta postprandial, es expresado en los enterocitos del ileum, donde es inducido por el receptor nuclear farsenoide X (FXR) en respuesta  a la recaptación postprandial de ácidos biliares. A través de la circulación venosa portal, el FGF15/19 llega al hígado y actúa  inhibiendo la síntesis de ácidos biliares y la gluconeogénesis, y promoviendo la síntesis de glucógeno y proteínas.  El FGF15/19 también estimula  el llenado de la vesícula biliar.

El FGF21 es expresado en múltiples tejidos incluyendo hígado, tejido adiposo marrón, tejido adiposo blanco y páncreas.  Sin embargo, en condiciones fisiológicas normales, todo el FGF21 circulante parece  derivar del hígado. La base molecular para esta secreción selectiva no es conocida. En el hígado,  el FGF21 es inducido en situación de ayuno prolongado por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα) y por la proteína H unida al elemento de respuesta de AMPc (CREB-H). El FGF21 interviene en diversos aspectos de la respuesta al ayuno. Entre ellos, el FGF21  estimula en el hígado la oxidación  de ácidos grasos, la cetogénesis y la gluconeogénesis al tiempo que suprime la lipogénesis.  El FGF21 también es inducido en el hígado por dietas cetógenicas, deficientes  en aminoácidos y bajas en proteínas a través de  mecanismos  dependientes de PPARα y factor de transcripción activante 4 (ATF4), lo cual sugiere que el FGF21 juega un rol en la regulación de la homeostasis energética en respuesta al estrés nutricional.  Los niveles circulantes de FGF21 aumentan en roedores y humanos obesos, una situación que  puede  reflejar un estado inducido de resistencia a la hormona.

En el tejido adiposo marrón, el FGF21 es inducido por el PPARγdurante la transición  entre el estado de ayuno  y el  estado alimentado como parte de  un asa que incrementa el almacenamiento de ácidos grasos.  En el tejido adiposo blanco, el FGF21 es inducido por la exposición al  frío y la estimulación del receptor adrenérgico β3 por el factor de transcripción  activado por el estrés, ATF2, y contribuye a la termogénesis.  En el músculo esquelético, el FGF21 es inducido en condiciones de disfunción mitocondrial por el ATF4. El FGF21 también es expresado en páncreas endocrino y exocrino inducido por daño químico. La inducción del FGF21 por múltiples factores de transcripción  sensibles a nutrientes proporciona una explicación para la expresión tejido-específica del FGF21 en contextos nutricionales.

Los receptores de FGF (FGFR)  tienen un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular.  Hay cuatro FGFR (FGFR1-4) y dos variantes (b y c) de los FGFR1-3.  La señal de los FGF endocrinos requiere un correceptor de la familia de proteínas transmembrana Kloto. El FGF23 requiere αkloto y los FGF 15/19 y FGF21 requieren βkloto para unirse a su receptor.  La unión del FGF a su receptor activa las quinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2) y otras quinasas intracelulares. βkloto es esencial para la mayoría, si no todas, las funciones fisiológicas y farmacológicas  de FGF15/19 y FGF21.  El FGF15/19 se une a la proteína βkloto para formar un complejo con FGFR1c, 2c y 4. El FGF21 forma complejo con βkloto y FGFR1c, 2c o 3c pero no con FGFR4. La proteína Βkloto tiene un patrón de expresión más restringido que los FGFR.

Βkloto y FGFR4 son abundantemente expresados en el hígado, donde el FGF15/19 suprime la síntesis de ácidos biliares y la gluconeogénesis. El FGF15/19 inhibe la síntesis  de ácidos biliares reprimiendo la transcripción del gen  que codifica a la enzima colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) que cataliza la primera etapa de la síntesis de ácidos biliares. En los hepatocitos, el FGF15/19 tiene varios efectos  similares a los de la insulina, incluyendo la estimulación de la síntesis de glucógeno y proteínas y la supresión  de la expresión de genes gluconeogénicos.  Sin embargo, a diferencia de la insulina, el FGF15/19 inhibe la síntesis de ácidos grasos. Adicionalmente, el FGF15/19 también estimula la proliferación de hepatocitos a través de un mecanismo dependiente de FGFR4. El FGF21 tiene efectos dramáticos  sobre el metabolismo hepático que incluyen la inducción  de la oxidación de ácidos grasos, la cetógenesis y la gluconeogénesis, así como la supresión de la lipogénesis. El FGF21 tiene efectos coordinados  sobre la expresión de genes que son consistentes con estos efectos metabólicos en el hígado. Sin embargo, a diferencia del FGF15/19, muchos de los efectos  del FGF21 en el hígado parecen ser indirectos. Esta posibilidad se ve apoyada por el hecho de que  la expresión de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 es poca o nula en el hígado. 

El tejido adiposo, blanco y marrón, expresa βkloto  y FGFR1c en niveles altos. El FGF21 induce la fosforilación de ERK1/2 y la expresión de genes involucrados en la captación de glucosa, la lipogénesis, la lipolisis  y otros aspectos del metabolismo  de los lípidos en adipocitos blancos. Entre los genes inducidos por el FGF21 en los adipocitos blancos está el gen que codifica a la proteína desacopladora 1 (UCP1), la cual se localiza principalmente en adipocitos marrones donde causa desacoplamiento entre la respiración y la termogénesis. La llamada “marronización” del tejido adiposo blanco ocurre en los depósitos subcutáneos de este tejido que son inervados por el sistema nervioso simpático y contribuye a los efectos termogénicos del FGF21. La expresión y secreción de adiponectina, una hormona que regula la homeostasis de la glucosa y los ácidos grasos también es inducida por el FGF21 en los adipocitos blancos. La adiponectina es requerida para la completa eficacia metabólica del FGF21. En los adipocitos marrones, el FGF21 estimula la captación de glucosa y la expresión de genes termogénicos. A nivel molecular, el FGF21 incrementa la fosforilación  del factor de transcripción CREB, el cual regula directamente la transcripción  del gen UCP1. El FGF21 también incrementa la fosforilación de un segundo factor de transcripción, el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual regula la respiración mitocondrial. Estos datos sugieren un importante rol del FGF21 en la promoción de la termogénesis en el tejido adiposo marrón. La administración de FGF19 también induce la fosforilación de ERK1/2 en el tejido adiposo blanco.

En el sistema nervioso, la proteína βkloto tiene un patrón  de expresión mucho más restringido que los FGFR. En el hipotálamo, la proteína βkloto es expresada en el núcleo supraquiasmático (NSQ), regulador del ritmo circadiano, y en el núcleo paraventricular (NPV), el cual es activado en respuesta a varios estrés fisiológicos. La proteína βkloto también es expresada en   el área postrema y en el núcleo solitario en el cerebro anterior y en el ganglio nodoso de la periferia. Todos estos núcleos forman parte del complejo dorsal del vago, el cual funciona como centro de integración para el sistema nervioso autónomo. FGF15/19 y FGF21  no son expresados en el cerebro adulto, aunque el FGF15/19 es expresado en el sistema nervioso durante el desarrollo. El FGF21 cruza la barrera hematoencefálica por difusión simple y está presente en el liquido cerebroespinal humano y en el hipotálamo de ratones en ayunas donde induce la fosforilación de ERK1/2.  La inyección i.c.v.  de FGF21 incrementa el gasto energético y la sensibilidad a la insulina en ratas con obesidad inducida por dieta. La administración central de FGF21 es suficiente para promover la gluconeogénesis  hepática en ratones delgados, lo cual demuestra que el FGF21 puede actuar directamente sobre el cerebro.  El FGF15/19 cruza la barrera hematoencefálica menos eficientemente que el FGF21. Sin embargo, la inyección i.c.v. de FGF15/19 mejora la tolerancia a la glucosa e incrementa la tasa metabólica  en ratones obesos a través de un mecanismo independiente de la insulina.  En ratas, la inyección i.c.v. de FGF15/19 mejora la tolerancia a la glucosa, disminuye la ingesta de alimentos y causa pérdida de peso.  Un trabajo reciente  reporta que la proteína βkloto es requerida para muchas de las acciones crónicas del FGF21 en ratones delgados, incluyendo sus efectos sobre la cetogénesis, el crecimiento, la conducta circadiana y la reproducción femenina. El FGF21 actúa en el sistema nervioso  para estimular la descarga nerviosa simpática del tejido adiposo marrón, lo cual induce la oxidación de ácidos grasos y la termogénesis. Estos efectos requieren que el FGF21  actúe sobre el hipotálamo. El FGF21 también puede estimular la descarga simpática en el tejido adiposo blanco para inducir la “marronización” de los adipocitos blancos y la lipólisis requerida  para la cetogénesis hepática.

En el hipotálamo, el FGF21 afecta la expresión  de dos neuropéptidos claves: arginina vasopresina (AVP) y hormona liberadora de corticotropina (CRH). En ratones delgados, la administración crónica de FGF21 reduce la expresión del gen avpen el NSQ y, en ratones hembras, los reducidos niveles de AVP causan niveles bajos de hormona luteinizante, la cual es secretada por la hipófisis e induce la ovulación.  Por lo tanto, la administración  de FGF21 bloquea el ciclo estral de la rata y este efecto anovulatorio del FGF21 puede ser contrarrestado  con la administración i.c.v. de AVP.  Además de la disminución de AVP, la administración de FGF21 induce la expresión de CRH en el hipotálamo. La CRH a su vez incrementa la secreción de hormona adrenocorticotropa por la hipófisis, la cual estimula la secreción de glucocorticoides en las adrenales y la gluconeogénesis hepática. Por otra parte, la CRH también aumenta la actividad nerviosa simpática en el tejido adiposo marrón. Por lo tanto,  la inducción de CRH representa un mecanismo por el cual el FGF21 incrementa glucocorticoides/gluconeogénesis y termogénesis/pérdida de peso. La CRH también inhibe el crecimiento y la reproducción femenina, por lo que también puede contribuir  a los efectos del FGF21 en estos procesos. Estudios recientes sugieren que el FGF21 induce la expresión de CRH en el NPV  a través de acciones directas e indirectas. El FGF21 induce la expresión del gen CRH en las neuronasdel NPVque expresan βklotoactivando al factor de transcripción CREB de la misma manera   como induce la UCP1 en el tejido adiposo marrón. El FGF21 también puede regular la expresión de CRH en el NPV indirectamente con su acción sobre el NSQ porque la regulación de CRH mediada por el NSQ es la base de las fluctuaciones diarias  en las concentraciones de glucocorticoides.

En conclusión, FGF15/19 y FGF21 regulan el metabolismo y sus procesos relacionados  durante períodos de disponibilidad de energía fluctuantes. Las dos hormonas causan pérdida de peso  y mejoran la sensibilidad  a la insulina y los parámetros lípidos en modelos de roedores y primates. La administración farmacológica  de FGF15/19 o FGF21  a roedores obesos  incrementa el gasto energético sin disminuir la ingesta de alimentos, mejora la sensibilidad a la insulina, revierte la esteatosis hepática y disminuye los niveles circulantes y hepáticos de triglicéridos y colesterol. El FGF21 tiene similares efectos farmacológicos  en monos obesos resistentes a la insulina. Adicionalmente, se ha demostrado que el FGF21 mejora los parámetros metabólicos, incluyendo pérdida de peso y niveles de insulina y lípidos en pacientes obesos con diabetes tipo 2.  El FGF21 incrementa el gasto energético  a través de su acción coordinada sobre el tejido adiposo y el hipotálamo para movilizar glucosa y lípidos, y para estimular la actividad nerviosa simpática vía arginina vasopresina  y hormona liberadora de corticotropina. Estos efectos del FGF21 requieren de la proteína βkloto y de uno de los receptores FGFR como el FGFR1c. De esta manera, el FGF21 proporciona combustible (oxidación de sustratos) y descarga β-adrenérgica  para manejar la producción de  calor en el estado obeso.  El FGF15/19 actúa directamente sobre el hígado a través de βkloto y FGFR4 para disminuir la síntesis de ácidos biliares. Adicionalmente, el FGF15/19 suprime la producción hepática de glucosa y lípidos y también puede mejorar los parámetros metabólicos con sus acciones en el tejido adiposo y el sistema nervioso central.

Fuente: Owen BM et al (2015). Tissue-specific actions of the metabolic hormones FGF15/19 and FGF21.Trends in Endocrinology and Metabolism 26: 22-29.