Las células endoteliales y el
sistema IGF
Los factores de crecimiento similares a insulina 1 (IGF1) y 2 (IGF2) tienen
una significativa secuencia homologa entre sí
y con la proinsulina. En roedores, la expresión del igf2 disminuye rápidamente en la mayoría de tejidos después del
nacimiento, mientras la expresión del igf1 se mantiene relativamente alta, lo
cual ha llevado a algunos autores a
considerar al IGF2 como un “factor de crecimiento prenatal” y al IGF1 como un
“factor de crecimiento postnatal”. Sin
embargo, la expresión del IGF2 persiste postnatalmente en humanos y sus niveles
circulantes son mayores que los del IGF1, lo que sugiere que también tiene un
rol postnatal. El IGF1 es el mediador de
muchos de los efectos promotores de crecimiento de la hormona de crecimiento (HC)
y su expresión es regulada por la HC. Por el contrario, la expresión del IGF2
es bastante independiente de la HC. Los IGF promueven la proliferación y
supervivencia de muchos tipos de células
e incrementan la diferenciación
celular.
Los IGF también tienen efectos metabólicos similares a los de la insulina,
disminuyen la glucosa plasmática en humanos y roedores e incrementan la
captación de glucosa en las células. La mayoría de las acciones de los IGF son
mediadas por el receptor IGF1 (IGF1R), un receptor tirosina quinasa compuesto
por dos heterodímeros con una significativa homología con el receptor de insulina (IR). La unión de un IGF al IGF1R resulta en la
activación de diversas rutas de
señalización como la Ras/Raf/ERK y la PI3K/Akt.
Algunas acciones metabólicas de los IGF son mediadas por el IR y algunas acciones proliferativas del IGF2, pero
no del IGF1, son mediadas por la isoforma A del IR. Los receptores híbridos
IGF1/IR han sido identificados en muchas
células y contienen un heterodímero de cada receptor. Estos receptores tienen más preferencia por el IGF1 que por la insulina, pero su
significado fisiológico permanece incierto. El receptor IGF2/manosa 6-fosfato
media algunas acciones del IGF2, pero predominantemente actúa como un receptor
de aclaramiento.
Las acciones de los IGF son
finamente reguladas por una familia de seis proteínas ligadoras (IGFBP) de alta
afinidad. Estas proteínas tiene tres
dominios, con un alto grado de homología
en los dominios N y C terminales que contiene los determinantes de unión de los
IGF. El dominio ligador entre los
extremos N y C no está muy conservado entre las IGFBP y contiene sitios para
modificaciones post-translacionales (glucosilación y fosforilación) que
confieren especificidad a las acciones de las IGFBP. El dominio ligador también
contiene sitios para la proteólisis por
proteasas como las metaloproteasas de
matriz. Casi todos los IGF circulantes
están unidos a IGFBP como complejos binarios
o grandes complejos ternarios con
IGFBP3 o IGFBP5 y una subunidad ácido lábil, lo cual limita su
biodisponibilidad. Los complejos
ternarios incorporan aproximadamente 80%
de los IGF circulantes, pero no pueden cruzar las paredes capilares. Los IGF
libres y los complejos binarios dejan la
circulación y entran en los tejidos. Las
IGFBP se localizan en diferentes compartimentos de los tejidos después que
dejan la circulación. En la mayoría de situaciones, las IGFBP inhiben las
acciones de los IGF, pero también pueden
potenciarlas bajo las mismas condiciones. Además de los IGF, las IGFBP pueden
unir otras proteínas, especialmente a través
de los dominios ligador y C-terminal. Las IGFBP son expresadas por
muchos tejidos con especificidad por
tipo de célula.
Las células endoteliales forman una monocapa en la pared de los vasos sanguíneos que
constituye una barrera que regula el paso
de biomoléculas y células como los leucocitos entre la circulación y los
tejidos. El endotelio es metabólicamente activo y tiene un rol fisiológico
esencial. Las células endoteliales regulan el tono vascular y el flujo
sanguíneo mediante la síntesis de mediadores como el óxido nítrico, regulan la
trombosis a través de la síntesis de proteínas claves e interacción con las
plaquetas y regulan la respuesta inflamatoria modulando las interacciones de
las células inflamatorias con las paredes de
los vasos sanguíneos. Las células endoteliales juegan un rol clave
en la formación de nuevos vasos por
angiogénesis y vasculogénesis. Las células endoteliales responden al factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) a través de receptores específicos como
VEGFR1 y VEGFR2, componentes esenciales de estos procesos. Muchas acciones de
las células endoteliales son mediadas por la síntesis de proteínas de la matriz extracelular,
factores anti-trombosis y pro-coagulantes, mediadores inflamatorios, proteasas
y factores vasomotores. En particular, las células endoteliales sintetizan y/o
responden a numerosos factores de crecimiento, incluyendo al factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
epidermal, el factor de crecimiento transformante β y los IGF. Las células progenitoras endoteliales
derivan de la médula ósea o de las
paredes de los vasos, promueven la reparación del vaso y previenen la disfunción endotelial.
Ellas pueden diferenciarse para
formar un nuevo endotelio o actuar como fuente paracrina de citoquinas y factores de crecimiento
para facilitar la reparación endotelial.
Los niveles de células progenitoras endoteliales disminuyen durante el
envejecimiento y los niveles bajos se correlacionan con patologías vasculares.
Las células endoteliales muestran considerable heterogeneidad dependiendo del tipo de vaso, el tamaño del vaso y el lecho vascular en el
cual residen. Por ejemplo, las células endoteliales de los grandes vasos están unidas por uniones estrechas y forman
una capa continua, mientras el endotelio tiene “gaps” de diferentes tamaños en
diferentes tejidos. Hay también marcada
variación inter-individual en las propiedades de las células endoteliales aún
cuando deriven del mismo vaso. La heterogeneidad de las células
endoteliales se debe a una combinación
de influencias del microambiente local, que son cambiantes, y a efectos
epigenéticos, que son más estables. Las
células endoteliales se pueden encontrar
en estado de quietud o en estado activado. Las células en estado de quietud contribuyen
al mantenimiento del estado
no-trombótico con la secreción de
vasodilatadores como protaciclina y NO,
el cual difunde a las células de músculo liso adyacentes y producen su relajación. Las células endoteliales son
activadas por una variedad de estímulos como citoquinas que generan especies
reactivas de oxígeno, lo cual resulta en un fenotipo pro-trombótico, pro-inflamatorio.
Los niveles de expresión de los IGF en las células endoteliales son bajos.
El IGF1R es expresado por células endoteliales de vasos grandes y pequeños
en niveles mayores que el IR. Las células endoteliales también expresan receptores híbridos IGF1/IR y sus niveles son
regulados por la abundancia de cada uno
de los holoreceptores. El receptor IGF2/manosa 6fosfato también es expresado
por las células endoteliales. Las
células endoteliales de microvasos y
vasos grandes expresan IGFBP2, IGFBP3,
IGFBP4, IGFBP5 e IGFBP6 con predominio
de IGFBP2 e IGFBP3 en las células de los microvasos y predominio
de IGFBP3 e IGFBP4 en las células de los
grandes vasos.
Las células endoteliales son metabólicamente activas y el IGF1 incrementa
la captación de aminoácidos y glucosa en
las células endoteliales de microvasos. En las células endoteliales de retina
las rutas MAPK, proteína quinasa C y PI3K están involucradas en la captación de glucosa mediada por IGF1. El IGF1 estimula la migración de células endoteliales en microvasos y vasos
grandes, pero no tiene efecto sobre la proliferación de células
endoteliales. Las células endoteliales forman tubos
que parecen vasos cuando crecen
en la matriz extracelular y el IGF1 aumenta este efecto. El IGF1 activa las
rutas ERK y PI3k en las células endoteliales de aorta de bovino, pero sólo la PI3K es requerida para inducir la
formación de tubos. Hay evidencia de que el IGF1 actúa como
vasodilatador in vivo. En adultos hipertensos no tratados, los bajos
niveles plasmáticos de IGF1 están asociados a una función endotelial reducida.
El IGF1 estimula la producción de
NO a través de la activación de la PI3K
y la NO sintetasa endotelial. Por otra
parte, el IGF1 aumenta la respuesta inflamatoria inducida por TNF en células
endoteliales de aorta, pero inhibe la misma respuesta en células endoteliales de arterias
coronarias. La aparente contradicción entre estos datos puede reflejar las diferencias
en los fenotipos de las células
endoteliales de diferentes lechos vasculares. El envejecimiento de las células
endoteliales está asociado con un fenotipo pro-inflamatorio, pero el IGF1inhibe
el envejecimiento de células endoteliales de aorta inducido por el estrés
oxidativo.
Similar al IGF1, el IGF2 promueve la migración de células endoteliales y la formación de
tubos, pero no tiene efecto sobre la proliferación celular. Adicionalmente, el
IGF2 promueve la invasión de células endoteliales a través de la matriz
extracelular e incrementa la expresión de la metaloproteasa de matriz 2 (MMP2).
La depleción del IGF1R puede contribuir
a la apoptosis de células
endoteliales inducida por la glicación
de productos finales, la cual incrementa con la diabetes y el envejecimiento.
Los microvasos contienen el microARN 223 (miARN223), el cual es tomado por las
células endoteliales y provoca la disminución de los niveles de IGF1R. El receptor IGF2/manosa 6 fosfato media la
migración de células endoteliales y la
formación de tubos inducidas por el IGF2.
Este receptor, además de IGF2, une otros ligandos y su interacción con
el mini-plasminógeno media la apoptosis de células endoteliales inducida por
TGFβ.
La vasculogénesis se refiere a la
formación de nuevos vasos sanguíneos a
partir de células progenitoras durante la embriogénesis. Por el contrario, la
angiogénesis se refiere al desarrollo de
nuevos vasos pero a partir de otros pre-existentes. La angiogénesis procede a través
de varios estadios que comienzan con la movilización de células endoteliales por señales
pro-angiogénesis. Estas células endoteliales proliferan hasta formar un nuevo
vaso. La anastomosis entre los vasos resulta en la formación de un asa y, una vez que comienza el flujo
sanguíneo, los vasos se remodelan y
maduran. La hipoxia es uno de los mayores estímulos angiogénicos y los
factores inducibles por hipoxia (HIF) regulan la transcripción de genes angiogénicos claves como el
VEGF. EL HIF1 contiene dos subunidades,
HIF1A y ARNT. La subunidad HIF1A
incrementa en situación de hipoxia y es el principal determinante de la actividad transcripcional. HIF1 y HIF2 juegan importantes roles en el
desarrollo de los vasos sanguíneos. La angiogénesis está involucrada en el proceso de numerosas enfermedades. Por
ejemplo, la inadecuada formación de
vasos sanguíneos contribuye al daño
isquémico del infarto de miocardio y la angiogénesis aumentada está implicada en el desarrollo de las
metástasis cancerosas.
Aunque las rutas VEGF son las mediadoras centrales de la angiogénesis, los
IGF también juegan un rol importante. IGF1 e IGF2 estimulan la expresión de HIF1A e induce la
síntesis de VEGF a través de rutas dependientes –e independientes- de HIF1. Si bien la mayoría de acciones angiogénicas de
los IGF son mediadas por el IGF1R, el IGF2 también promueve la angiogénesis vía
IR. Los IGF están involucrados en el
desarrollo vascular temprano, los embriones humanos expresan IGF1, IGF2 e IGF1R
a partir de la cuarta semana de gestación. Los roles de las IGFBP en la
angiogénesis también han sido estudiado y, en general, IGFBP4 IGFBP5 e IGFBP6
inhiben la angiogénesis, mientras IGFBP2, la aumenta. La angiogénesis es alterada en el corazón diabético y un estudio reciente
demuestra que los cardiomiocitos de
ratas diabéticas secretan exosomas que contienen miARN 320, el cual es tomado
por las células endoteliales. Este microARN
disminuye la expresión de IGF1 e
inhibe la migración de células endoteliales
y la formación de tubos.
En conclusión, las células endoteliales juegan un rol importante en el
mantenimiento de la homeostasis y constantemente son expuestas a los IGF
circulantes. Ellas expresan IR e IGF1R y responden a los IGF en
concentraciones suficientes para
activar estos receptores. Sin embargo, la respuesta a los IGF es
limitada por varios mecanismos. Un mecanismo es la unión de la gran
mayoría de IGF circulantes a IGFBP en complejos binarios y terciarios, lo cual
restringe la accesibilidad al
receptor. Los IGF circulantes acceden a
los tejidos atravesando el endotelio de los capilares mediante una ruta paracelular, es decir, vía uniones gap entre las células
endoteliales. Los IGF juegan un significativo
en la fisiología de las células endoteliales promoviendo la migración celular,
la formación de tubos y la producción del vasodilatador NO. Estas acciones son
moduladas por una familia de seis IGFBP. Los IGF también incrementan el número y función de células endoteliales progenitoras, lo cual
puede contribuir a la protección contra
la ateroesclerosis. La evidencia sugiere
que los efectos de los IGF pueden ser
tanto protectores como patogénicos en
muchas enfermedades. En general, la
angiogénesis, a la cual contribuyen los IGF, es importante para la
reparación de tejido en
situaciones como el infarto de miocardio
pero perjudicial en los canceres.
Fuente: Bach LA (2015). Endothelial cells and the IGF
system. Journal of Molecular Endocrinology 54: R1-R13.
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