Respuesta metabólica y
endocrina al ejercicio
El ejercicio es una herramienta metodológica efectiva para estudiar la respuesta del cuerpo al
estrés metabólico, proporciona un mecanismo cuantificable y controlable
para examinar los efectos del incremento de la demanda de producción de ATP, la integración de varios
órganos para satisfacer esa demanda y facilita
el entendimiento del rol emergente del músculo esquelético y el tejido adiposo como órganos endocrinos.
El potencial del músculo esquelético para inducir estrés metabólico se
refleja en su capacidad para incrementar hasta 1000 veces el recambio de
energía en reposo para satisfacer las
necesidades de un ejercicio máximo. En
el músculo esquelético, el ATP no es
almacenado en grandes cantidades, la concentración de ATP en un músculo mixto
es de aproximadamente 25 mmol/kg de músculo seco. Como consecuencia de su
limitada disponibilidad, el ATP tiene que ser resintetizado para satisfacer las
demandas metabólicas en las células musculares. La estimulación para la
contracción de la célula muscular inicia la hidrólisis y resíntesis de ATP y,
dependiendo de la tasa de
degradación de ATP, la célula empleará
diferentes estrategias metabólicas para tratar de equilibrar la tasa de
resíntesis con la tasa de hidrólisis. Durante
la hidrólisis de ATP, la energía libre liberada es usada para generar fuerza,
la cual dependiendo de la carga externa
aplicada al músculo produce fuerza y acortamiento en la longitud (contracción
concéntrica), fuerza sin cambio de longitud (contracción isométrica) o alternativamente, fuerza y alargamiento del
músculo (contracción excéntrica). La tasa de degradación de ATP representa
70% del recambio total de ATP en un músculo esquelético. La hidrólisis de ATP provoca un incremento en la concentración de
ADP, AMP y Pi. La acumulación de estos
productos, aunque podría reducir la relación ATP:ADP, sirve para coordinar la respuesta metabólica
al ejercicio a través de la estimulación de la fosforilación oxidativa, la
activación de la creatina quinasa y la
expresión de la proteína quinasa
activada por AMP (AMPK).
La
fuente más inmediata para la resíntesis de ATP en el músculo esquelético es la
fosfocreatina. El músculo esquelético tiene suficiente fosfocreatina para sostener la tasa máxima de
recambio de ATP por 7-10 segundos y,
durante el ejercicio, hay suficiente fosfocreatina para sostener la tasa máxima
de hidrólisis de ATP por 3-5 segundos
antes de que disminuya la producción de fuerza. Además de esa ruta metabólica,
la reacción mioquinasa utiliza ADP para resintetizar ATP con la producción de
AMP. Aunque el AMP es rápidamente
desaminado a inosina monofosfato y amonio a través del ciclo de las
purinas, el aumento de su concentración es clave en la activación de la AMPK,
una proteína que juega un rol central en la regulación energética en las células.
El
músculo esquelético también utiliza grasa y carbohidratos como sustratos para la resintesis de ATP. La
tasa con la cual estos sustratos pueden resintetizar ATP es significativamente
menor que la de fosfocreatina y ADP. Sin embargo, su capacidad para
resintetizar ATP es significativamente mayor. El balance entre fosforilación a nivel de sustrato
(glucólisis) y fosforilación oxidativa (piruvato y utilización de acil-CoA)
esta determinado en parte por el encuentro entre flujo glucolítico y
respiración mitocondrial. El control para balancear la oxidación de carbohidratos y grasas es un asunto aún no
resuelto pero con varios mecanismos propuestos.
En 1963, Randle y cols propusieron
el “ciclo glucosa-ácido graso”, el cual sugiere que existe una relación reciproca entre la disponibilidad de ácidos grasos y glucosa y su oxidación.
Según estos autores, un aumento en la disponibilidad de ácidos grasos en el plasma
durante el ejercicio limita la oxidación de glucosa e incrementa la oxidación
de grasas y viceversa si la disponibilidad de glucosa en el plasma aumenta con
el ejercicio. Ellos postularon que el incremento en la oxidación de cuerpos cetónicos y ácidos grasos podría
inhibir etapas claves en la glucólisis,
particularmente la actividad de la fosfofructoquinasa, la hexoquinasa y el
complejo piruvato deshidrogenasa. Otros investigadores han propuesto la disponibilidad de carnitina
como un mecanismo que gobierna la oxidación de carbohidratos y ácidos grasos, la
reducción de carnitina libre podría limitar
el transporte de ácidos grasos en
la mitocondria.
La
utilización de sustrato es producto de la intensidad y la duración del
ejercicio. De acuerdo con los resultados de varios estudios, con 25% de VO2max la contribución
primaria al recambio de energía es a través de la utilización de
ácidos grasos libres del plasma con una pequeña pero significativa contribución de la oxidación de la glucosa plasmática y poca o ninguna contribución de
los depósitos intramusculares de glucógeno o triglicéridos. La respuesta metabólica al ejercicio con 65%
de VO2max resulta en un incremento
en la utilización de los depósitos intramusculares de glucógeno y triglicéridos y en la tasa de
oxidación de grasas. El ejercicio con 85% de VO2max induce una
utilización casi completa de carbohidratos. Estos
hallazgos demuestran que en ejercicios con intensidad por debajo de 30% de VO2max la principal
fuente de energía son los ácidos grasos,
entre 40 y 65% de VO2max hay un balance 50:50 entre oxidación de carbohidratos y grasas y por encima de 70%
de VO2max hay un aumento exponencial
en la oxidación de carbohidratos
con una disminución concomitante en la
oxidación de grasas.
La AMPK
ha sido propuesta como el principal sensor combustible/energía. En la
perspectiva ejercicio/contracción muscular, un elemento clave para la actividad de la AMPK es la carga de energía (relación
ATP:ADP) de la célula, la cual cambiará con el inicio de la contracción. Está
demostrado que la AMPK incrementa la captación de glucosa en el músculo
esquelético a través de la disminución
de la fosforilación de Akt/PKB y
el incremento de la fosforilación oxidativa por elevación de la expresión de PGC1α y la estimulación de la oxidación de ácidos
grasos a través del incremento en la
respiración mitocondrial simultáneamente con la disminución en la actividad de
la acetil CoA carboxilasa.
El
mantenimiento de la glucosa sanguínea
durante el ejercicio representa un reto importante porque la tasa de
captación muscular de glucosa, un
proceso que es independiente de insulina, incrementa considerablemente. El
principal órgano que regula la glucosa sanguínea es el hígado, el cual responde
al aumento de la demanda de glucosa incrementando su producción a través del catabolismo del glucógeno y la
gluconeogénesis. El incremento de la intensidad
del ejercicio es un potente estimulo para incrementar la tasa de captación de glucosa en el músculo y la tasa de producción hepática de glucosa. El
hígado juega un importante papel en el mantenimiento de la glucemia normal,
pero estudios recientes indican que el potencial del músculo esquelético para utilizar glucosa
extracelular es mayor que la tasa máxima
de producción hepática de glucosa. Esto
se debe a que la disminución en la
salida de glucosa del hígado es función de la depleción de los depósitos de glucógeno y la
gluconeogénesis, por otra parte, es incapaz de proporcionar glucosa en una
tasa que satisfaga la demanda de los músculos
que están contrayéndose. La
movilización de sustratos endógenos
localizados fuera del músculo, particularmente glucosa derivada del hígado y
ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo está bajo control
endocrino. El aumento de la actividad simpatoadrenal, como función del
ejercicio, resulta en un incremento en el catabolismo del glucógeno para liberar glucosa del hígado y del triacilglicerol para
liberar ácidos grasos libres y glicerol en el tejido adiposo. Al incrementar la
intensidad del ejercicio, la producción hepática de glucosa aumenta siete
veces, como un mecanismo dirigido a compensar el incremento en la captación de
glucosa en el músculo que aumenta diez veces. Estos datos indican que a pesar
del esfuerzo del hígado para satisfacer la demanda muscular siempre hay un
déficit y los efectos de esto durante el ejercicio prolongado pueden resultar
en hipoglucemia. El incremento en la actividad nerviosa simpática como función
del ejercicio está intrínsecamente relacionado con el incremento en la
actividad de la corteza motora del cerebro y en, alguna extensión, con los metaboreflejos
de los músculos contrayéndose. La actividad neuro-hormonal también afecta la
función cardiovascular, la cual contribuye con la disposición de sustratos extracelulares para el músculo
en ejercicio. El control del flujo sanguíneo muscular (aumenta
más de diez veces a partir de las condiciones en reposo) durante el ejercicio es esencial para evitar compromisos de
volumen y presión de la circulación
central. La regulación simpática del flujo sanguíneo muscular interviene
en la demanda de sustratos en los músculos en ejercicio y
simultáneamente ayuda al mantenimiento
de la presión sanguínea.
El
ejercicio induce un aumento de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que
es dependiente de la intensidad del ejercicio pero disminuye con el
entrenamiento, es menor en los individuos entrenados que en individuos no entrenados. El incremento en la concentración de
catecolaminas inducida por el ejercicio
es de suficiente magnitud para
estimular la glucogenolísis en hígado y musculo esquelético. En condiciones de reposo, la infusión de
adrenalina resulta en un incremento en la actividad de la fosforilasa α, una
disminución en la actividad de la glucógeno sintetasa I y una modesta pero
significativa disminución en el contenido de glucógeno en el músculo
esquelético. Durante el ejercicio, el
efecto del incremento en la concentración
plasmática de adrenalina sobre la respuesta metabólica en el músculo es controversial. Algunos estudios sugieren un incremento en la utilización de
carbohidratos y otros estudios no reportan ningún efecto. En este contexto, se
ha demostrado que la inyección iv de adrenalina acelera la tasa de glucogenolísis en fibras musculares tipo 1 pero no en fibras
tipo 2, lo cual podría aclarar las discrepancias de los estudios realizados con músculos
mixtos. Por otra parte, algunos estudios reportan que la infusión de
adrenalina disminuye la captación glucosa pero aumenta la tasa de
utilización de carbohidratos, lo cual
sugiere que se produce un desvío de la utilización de glucosa extracelular
hacia la utilización de carbohidratos intracelulares. Los resultados de otros
estudios indican que la concentración plasmática de adrenalina o la inervación
directa del hígado tienen poco efecto sobre la producción hepática de glucosa y
sugieren que factores alternativos podrían
jugar un rol en la
coordinación de la liberación de glucosa por el hígado. La activación de los receptores adrenérgicos en el tejido
adiposo incrementa la tasa lipolítica
para liberar ácidos grasos libres de los
depósitos de triglicéridos. El pico de
la oxidación de ácidos grasos ocurre con
65% de VO2max y esta respuesta metabólica coincide con un incremento en la concentración
plasmática de adrenalina. Sin embargo, con 85% de VO2max la
concentración plasmática de adrenalina aumenta, pero la tasa de oxidación de ácidos grasos disminuye. Durante
el ejercicio, la estimulación β-adrenérgica es el principal mecanismo para
activar la lipólisis en el tejido adiposo, pero el aumento de la concentración
plasmática de adrenalina en sí no es causa ni efecto del incremento de ácidos grasos libres en el
plasma.
La
presencia del transportador GLUT1 en el
músculo esquelético es el mecanismo responsable de la tasa basal de
captación de glucosa y en el estado
post-absortivo es independiente de insulina. Ahora bien, en reposo, un aumento
en la concentración plasmática de insulina resulta en un incremento en la captación de glucosa en el músculo
esquelético a través del transportador GLUT4 (estimulado por insulina) y una
inhibición en la producción hepática de
glucosa. Sin embargo, el ejercicio
reduce la concentración de insulina circulante, pero la tasa de captación de glucosa en el músculo esquelético mediada
por GLUT4 aumenta hasta diez veces. El
aumento de la captación muscular de
glucosa inducida por el ejercicio y el incremento en la expresión de GLUT4
sugieren que hay un mecanismo
independiente de insulina para el
incremento del transporte de glucosa en el músculo esquelético durante el
ejercicio. Está demostrado que aumentos
de AMP y de la actividad AMPK inducidos
por la contracción muscular
resultan en una cascada de
señalización que incrementa la expresión de GLUT4 en el sarcolema y por
consiguiente incrementa la captación de glucosa. En el estado post-absortivo,
la euglucemia es mantenida principalmente
a través de la producción hepática de glucosa mediada por el glucagón,
el cual estimula la glucogenolísis y la gluconeogénesis. Dada la naturaleza
reciproca de la liberación de insulina y
glucagón, cabría esperar que la concentración
de glucagón aumente durante el ejercicio. En efecto, la concentración de
glucagón se correlaciona positivamente con la intensidad del ejercicio. Sin
embargo, la duración del ejercicio parece ser un factor importante en la
estimulación de la liberación de glucagón. Por otra parte, los efectos
metabólicos del incremento de la concentración de glucagón durante el ejercicio parecen estar confinados al hígado. El ejercicio también provoca incrementos en la producción y
liberación de hormona de crecimiento,
testosterona, ACTH, cortisol y prolactina.
El
incremento de catecolaminas circulantes, el aumento en el número de células
relacionadas con el sistema inmune y la respuesta inflamatoria aguda
durante el ejercicio recuerdan a la
respuesta al estrés. La interpretación inicial atribuyó el incremento de
leucocitos durante el ejercicio a una
respuesta inflamatoria sistémica o a un daño muscular inducido por el
ejercicio. La concentración de citoquinas circulantes aumenta después de un
ejercicio moderado pero intenso. Desde la perspectiva de una respuesta inflamatoria al ejercicio,
se ha sugerido que el músculo puede
liberar factores relaciones con la
actividad contráctil que tienen efectos sistémicos como las citoquinas IL6, IL8
e IL10. Hay un buen número de trabajos
que reportan el incremento de la expresión de IL6 con el ejercicio, pero
relativamente pocos señalan una relación
entre la IL10 y el ejercicio. La modalidad del ejercicio parece ser importante en la respuesta IL6 con los corredores como los sujetos con los más
altos niveles de expresión de esa citoquina. La fuente del incremento de IL6
es motivo de debate, la evidencia actual del músculo esquelético como
fuente principal de IL6 es fuerte pero
otros tipos de células como adipocitos,
células endoteliales, macrófagos intersticiales
y células del tejido conectivo también pueden contribuir a la liberación de citoquinas. Otro factor que parece ser importante en la
liberación de citoquinas inducida por el ejercicio es la disponibilidad de glucógeno
intramuscular. Casi todos los estudios que han medido los niveles circulantes
de IL6 reportan que la depleción de los
depósitos intramusculares de glucógeno
aumenta la concentración
circulante de IL6. Por otra parte, la provisión de carbohidratos
exógenos tiene un efecto supresor sobre la concentración plasmática de IL6. Algunos
estudios proponen a la actividad de la
AMPK como la señal intracelular que gobierna la expresión de citoquinas en el
músculo esquelético, pero otros estudios sugieren lo contrario, que la actividad AMPK reduce la expresión de
citoquinas.
En
conclusión, durante el ejercicio, el músculo esquelético puede incrementar la
tasa de recambio de energía en una
respuesta integrada a nivel celular y a nivel sistémico para compensar la
degradación de ATP con la resíntesis de ATP. Diferentes sustratos son
requeridos para mantener la producción de ATP en apoyo a la contracción
muscular. Por otra parte, la activación del sistema simpático inicia una
respuesta endocrina que relaciona la
disponibilidad de sustratos con el músculo en ejercicio. La relación causal
entre la expresión de citoquinas y el ejercicio
aun no ha sido completamente establecida.
Fuente: Ball D (2015). Metabolic and endocrine
response to exercise: sympathoadrenal integration with skeletal muscle. Journal of Endocrinology 224: R79-R95.
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