Hormonas, sueño y ritmo circadiano

La regulación y el metabolismo  de varias hormonas son influenciados por las interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco. El reloj circadiano es un mecanismo autónomo que prepara al organismo para  interactuar con estímulos externos  de acuerdo con un asa de retroalimentación transcripción-traslación. El núcleo supraquiasmático (NSQ), localizado en el hipotálamo anterior, constituye el principal sitio  de regulación del ritmo circadiano y de coordinación  del sistema de relojes periféricos. El nivel de alerta, el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y el sueño de ondas lentas son otros importantes factores en los ritmos circadianos. Los niveles de varias hormonas fluctúan  de acuerdo con el ciclo luz-oscuridad y también son afectadas por el sueño, la alimentación y la conducta general. La regulación de estas hormonas es influenciada por interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco y, por tanto, pueden ocurrir trastornos hormonales  o metabólicos cuando el ciclo de sueño y el sistema circadiano intrínseco  están desincronizados.

Varias hormonas están involucradas en el sueño y la ritmicidad circadiana. La hormona de crecimiento es secretada por la hipófisis anterior intermitentemente durante el sueño,  sus niveles circulantes alcanzan un pico inmediatamente después del inicio del sueño e incrementan  significativamente   durante el sueño de ondas lentas. La melatonina producida y secretada por la glándula pineal   exhibe ritmicidad circadiana con niveles altos  durante la noche biológica en comparación con el día. La ruta de secreción de melatonina  se proyecta del NSQ al núcleo paraventricular (NPV) y de esta estructura al ganglio cervical superior y la glándula pineal.  La melatonina juega un importante papel  en la regulación del sueño de los humanos. La administración de melatonina  reduce la latencia del sueño, incrementa el tiempo total de sueño y mejora el mantenimiento del sueño. La melatonina también confiere un efecto cronobiótico y puede facilitar el mantenimiento  de un ciclo sueño-vigilia óptimo. Las concentraciones de hormona estimulante de tiroides (TSH), secretada por la hipófisis anterior,  alcanzan su máximo valor  en la mitad de la noche biológica y se ha reportado una correlación negativa  entre los niveles de TSH y el sueño de ondas lentas.  El cortisol es liberado por las adrenales  de una manera pulsátil durante las 24 horas  con un ritmo ultradiano, pero también exhibe ritmicidad circadiana, sus niveles aumentan rápidamente en la mitad de la noche biológica y alcanzan un pico durante la mañana biológica. Los niveles de cortisol  disminuyen durante el sueño de ondas lentas.  Grelina y leptina promueven y suprimen la ingesta de alimentos, respectivamente. Los niveles de grelina aumentan antes del tiempo habitual de las comidas y disminuyen después de comer. La administración  de grelina incrementa la proporción de sueño de ondas lentas  y disminuye el sueño MOR en adultos mayores.  Los niveles de leptina aumentan durante la noche biológica y alcanzan un pico en la mañana biológica. La infusión de leptina incrementa el sueño de ondas lentas y disminuye el sueño MOR en roedores.

El metabolismo de la glucosa tiene oscilaciones diarias, la utilización de glucosa incrementa con la actividad física y es mayor durante la vigilia. La evidencia acumulada sugiere que  otros factores también pueden estar  asociados con las oscilaciones  en el metabolismo de la glucosa, incluyendo mecanismos de regulación circadiana. El eje NSQ-NPV- sistema nervioso autónomo juega un rol crítico en los ritmos diarios de producción hepática de glucosa. La homeostasis de la glucosa  involucra la coordinación de mecanismos exógenos (digestión y absorción)  y mecanismos endógenos (gluconeogénesis y utilización).  Estudios recientes reportan que el reloj circadiano del hepatocito regula la homeostasis de la glucosa. Varios estudios han investigado  los genes asociados  con los ritmos circadianos celulares  involucrados en el metabolismo de la glucosa.  Ratones con mutaciones  del gen Clock A19  presentan disminución  de las oscilaciones  de los niveles de glucógeno hepático y de la expresión y actividad de la glucógeno sintetasa. Los genes criptocromos, CRY 1 y CRY 2, son expresados rítmicamente  en el hígado y modulan la gluconeogénesis hepática.  La elevada expresión de CRY 1 en la transición entre la noche y el día  reduce la expresión de los genes gluconeogénicos en el ayuno. Una relación entre melatonina y metabolismo de glucosa ha sido reportada en varios estudios. Un estudio reporta que  los  ratones que carecen de receptor de melatonina  exhiben secreción aumentada de insulina y ritmos circadianos alterados del transcripto de insulina. Otro estudio reporta que la administración de melatonina eleva los niveles plasmáticos  de glucagón en ratas.

El metabolismo de los lípidos también tiene ritmos diarios. En ratas, la absorción de lípidos y colesterol aumenta y disminuye durante períodos de alta y baja actividad, respectivamente. Los genes  que codifican a la apolipoproteina B (Apob), la proteína ligadora de ácidos grasos  (Fabp) y la proteína  microsomal de transporte  de triglicéridos  (Mtp), involucradas en el metabolismo de los lípidos en ele intestino, exhiben ritmos circadianos. La disrupción del reloj circadiano promueve la acumulación  de triglicéridos en el tejido adiposo blanco e hipertrofia de los adipocitos. Los ratones con mutaciones en el reloj circadiano exhiben bajos niveles plasmáticos  de ácidos grasos libres y glicerol, disminución de la lipólisis  y sensibilidad aumentada al ayuno.  En roedores, el gen BMAL1 juega un importante rol en la diferenciación  de los adipocitos y en la lipogénesis, los ratones  con mutaciones de este gen tienen cociente respiratorio elevado, lo que indica que el gen BMAL1 también está involucrado en la utilización de la grasa como fuente de energía. Por otra parte, los ratones que carecen de nocturnina (una deadenilasa regulada por reloj) tienen reducido el tránsito  de quilomicrones en el plasma  después de ingerir los lípidos de la dieta.

La duración del sueño  puede estar asociada con el desarrollo de obesidad, varios estudios prospectivos han encontrado una relación causal entre déficit  de sueño y  obesidad.  La privación de sueño también es un factor de riesgo  para la diabetes mellitus. Los estudios epidemiológicos con adultos han demostrado una asociación  entre la corta duración del sueño  y el riesgo de diabetes mellitus. En un estudio de laboratorio, hombres jóvenes sanos que fueron sometidos a un régimen de cuatro horas de sueño durante seis noches, exhibieron disminución significativa de la tolerancia a la glucosa, incremento de la concentración de cortisol y actividad aumentada del sistema nervioso simpático  durante la privación de sueño. En otro estudio, la  restricción aguda de sueño (4 horas por 3 noches consecutivas) redujo la sensibilidad a la insulina  en adolescentes sanos con peso normal. Más aún, una noche de privación de sueño  puede influir en el gasto de energía. En sujetos con 24 horas  de vigilia, disminuye el gasto de energía en reposo y postprandial y aumentan las concentraciones nocturnas de cortisol y noradrenalina.  La privación de sueño, aguda o crónica,  también puede inducir desregulación del apetito y elevar el riesgo de ganancia de peso. En un  estudio reciente con resonancia magnética funcional   se investigaron  los mecanismos neuronales que subyacen a los efectos  de la restricción de sueño sobre  la ingesta de alimentos, los sujetos con privación de sueño exhibieron actividad disminuida en las regiones sensibles  al apetito de la corteza frontal  y la corteza insular.  La reducción en la calidad del sueño  puede impactar negativamente  al metabolismo de la glucosa aun cuando el tiempo total de sueño se mantenga sin alteración.  Un estudio con sujetos jóvenes sanos  demostró que cuando el sueño de ondas lentas   es suprimido por tres noches consecutivas  disminuye la sensibilidad a la insulina sin un adecuado incremento compensatorio de la secreción de insulina y con la consiguiente disminución de la tolerancia a la glucosa. La magnitud de la disminución en la sensibilidad a la insulina se correlacionó fuertemente con la magnitud  de la reducción en el sueño de ondas lentas. Estos datos indican un rol para el sueño de ondas lentas en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.

Los niveles de melatonina de los trabajadores nocturnos  son significativamente menores que los de los trabajadores diurnos. Los trabajadores nocturnos tienen niveles mayores de glucosa postprandial, insulina y triglicéridos. Varios estudios indican  que el cambio hacia el trabajo nocturno está asociado con una mayor incidencia de síndrome metabólico, obesidad y diabetes. Los trabajadores nocturnos exhiben una mayor proporción de masa grasa, baja sensibilidad a la insulina  y supresión de la liberación de xenina, un péptido secretado principalmente en el intestino superior que estimula la saciedad.  El trabajo nocturno de larga duración también  está asociado con una disminución del cortisol total. En un estudio de laboratorio de sueño con un protocolo diseñado para inducir desfase circadiano, todos los sujetos presentaron glucosa e insulina aumentadas, leptina disminuida, eficiencia del sueño reducida y presión arterial media aumentada. El estudio demostró los efectos cardiometabólicos adversos  del desfase circadiano que se observan agudamente en el jetlag y crónicamente  en el trabajo nocturno. Los sujetos con vida nocturna consumen la mayoría de sus calorías antes del sueño y exhiben una asociación débil entre elevación de la glucosa y secreción de insulina, lo cual comúnmente  es un factor de riesgo  de obesidad y diabetes.

En varios modelos con animales predominantemente nocturnos, las alteraciones circadianas causan problemas metabólicos. El modelo experimental “trabajo nocturno”, aplicado a ratas sometidas a actividad forzada durante las fases de reposo y actividad, produjo la inversión  de los ritmos de los genes reloj PER1, BMAL así como la pérdida del ritmo del Per2 en el hígado. Los genes NAMPT y PPARα, involucrados en el metabolismo perdieron su ritmo y sincronía con los genes  reloj, lo cual podría resultar en síndrome metabólico y obesidad. Los ratones expuestos a condiciones de jetlag  crónico exhiben alteraciones en la expresión de genes reloj  como Per2 y BMAL1 en el hígado. El patrón de alimentación  ha demostrado ser  un potente sincronizador  para los relojes circadianos periféricos. Por ejemplo, en ratones, la restricción de comida altera la expresión rítmica de los genes reloj en hígado, riñón y corazón, lo cual produce una desincronia entre el reloj central  y los relojes periféricos. Los ratones alimentados durante la fase de luz ganan más peso que los ratones alimentados sólo durante la fase de oscuridad. Cuando los ratones fueron sometidos a dietas ricas en grasas, pero con acceso a la comida sólo en la fase de oscuridad se protegieron  contra la obesidad, hiperinsulinemia, esteatosis hepática e inflamación. En un estudio reciente, los ratones alimentados con dieta rica en grasas durante la fase de oscuridad exhibieron ganancia de peso corporal normal,   balance energético normal, oxidación de ácidos grasos aumentada y mejoría de la función contráctil del miocardio.  Estos datos apoyan la hipótesis que señala que la ingesta de las grasas de la dieta sólo durante el periodo de mayor actividad/vigilia permite una adecuada  adaptación metabólica.

En conclusión, la evidencia acumulada sugiere que las hormonas y los procesos metabólicos son afectados por la calidad del sueño y los ritmos circadianos, cuyas interacciones son mediadas por numerosos genes reloj.  Hormonas como melatonina, cortisol, leptina, grelina y hormona de crecimiento están íntimamente asociadas  con el sueño y la ritmicidad circadiana. Los mecanismos endógenos que regulan la ritmicidad circadiana juegan un importante rol  en la homeostasis de la glucosa y los lípidos.  Las alteraciones del sueño y, especialmente, la privación de sueño  están asociadas  con un mayor riesgo  de obesidad y diabetes, baja sensibilidad a la insulina, desregulación de la leptina y la grelina, lo cual  impacta negativamente  a la salud humana.  La disrupción circadiana inducida principalmente por los cambios en el horario laboral puede afectar negativamente  la salud debido a las alteraciones  en la homeostasis de glucosa y lípidos, la inversión de los ritmos de melatonina y cortisol, la desregulación de leptina y grelina  y la pérdida de ritmo de los genes reloj.

Fuente: Kim TW et al (2015). The impact of sleep and circadian disturbance on hormones and metabolism.  International Journal of Endocrinology, Article ID 591729.