Roles de la prostaglandina D₂ en la reproducción

Las prostaglandinas (PG) pertenecen a la familia  de los eicosanoides y derivan de los ácidos grasos poliinsaturados. La cascada eicosanoide comienza con la activación  de las fosfolipasas A2 y C que liberan ácido araquidónico de la membrana celular.  El ácido araquidónico  es oxidado y posteriormente   reducido por las enzimas ciclooxigenasas 1 y 2 (COX1 y COX2) para ser convertido  en PGG₂ y PGH₂.  Las COX son enzimas claves en la biosíntesis de las PG  y difieren en sus niveles de expresión  y distribución tisular; la COX1 es expresada constitutivamente, mientras que la  expresión de COX2  es inducida. La PGH₂ es un intermediario inestable que es convertido  en PGD₂, PGE₂, PGF_2α, Prostaciclina (PGI₂) y tromboxano A₂ (TXA₂) por acción de sintetasas de prostaglandinas (PGS) específicas. Las PG son inactivadas rápidamente  por oxidación por  la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente  de NAD+ (15-PGDH).  Las PG actúan localmente de una manera autocrina y/o paracrina y están involucradas  en la función de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, endocrino, respiratorio, inmune y nervioso. Dada la similitud estructural entre estas moléculas y sus receptores, las PG pueden tener efectos sinérgicos o antagónicos en un mismo proceso fisiológico.

La PGD₂ es producida en muchos órganos y es el prostanoide más abundante en el sistema nervioso central y en el tracto respiratorio y las vías aéreas  de los pacientes asmáticos. La PGD₂ tiene roles esenciales  en varios procesos fisiológicos y particularmente  en varias etapas de  la reproducción.  Por otra parte, la PGD₂ conjuntamente con  PGE₂,  PGI₂ y otros mediadores como la histamina, están involucradas en el proceso de la inflamación. La sintetasa PGDS hematopoyética (H-PGDS)  es la enzima clave  en la síntesis  de PGD₂ en el sistema inmune y las células cebadas. Más aún, la resolución de la inflamación  es acompañada por un “shift” de la biosíntesis  de la sintetasa PGES a la de lipocalina PGDS  (L-PGDS).

La síntesis de PGD₂ es regulada por el acoplamiento funcional y diferencial de las enzimas COX1 y COX2 con las enzimas PGDS y PGES. La expresión de COX2 es inducida por factores de crecimiento como las citoquinas pro-inflamatorias (IL1, TNFα) e inhibida por los glucocorticoides y las citoquinas anti-inflamatorias (IL4 e IL10). En particular, la COX2  es inducida por la IL1 en el testículo  de hombres infértiles para estimular la producción de PGD₂ y PGF_2α. La síntesis de PGD₂ está bajo el control específico de dos PGDS, la L-PGDS y la H-PGDS. La L-PGDS, originalmente identificada en cerebro de rata,  forma parte de la familia de proteínas lipocalina y es producida en  sistema nervioso central, testículo, epidídimo, próstata y corazón.  Esta enzima tiene función dual: (i) asociada con el retículo endoplásmico y la membrana nuclear externa, cataliza la etapa final  de la síntesis de PGD₂ a partir de un _precursor común de PG, (ii) es secretada en muchos fluidos (liquido cerebro espinal, plasma seminal,  ascitis, suero, orina y liquido amniótico) en los cuales tiene un rol en la unión y transporte de pequeñas moléculas hidrofóbicas  como retinol, pigmentos biliares, β-lactoglobulina y hormonas tiroideas. La expresión del gen  L-Pgds está bajo el control de muchos factores reguladores, proteína quinasa C, estrógenos, IL1β, RasGRP4. La PGD2 induce la expresión de L-Pgds en macrófagos a través de su unión con el factor Nrf2 en la región promotora de L-Pgds.   En el testículo embrionario, la expresión de L-PGDS es iniciada  y mantenida por el factor  de diferenciación testicular SOX9.  La H-PGDS, originalmente identificada en bazo de rata,  es miembro de la clase de enzimas citoplasmáticas glutatión-S-transferasas y juega un rol importante en el proceso de destoxificación.  Los iones Ca²⁺ y Mg²⁺  incrementan la actividad de la H-PGDS, pero sólo el Mg²⁺ incrementa su afinidad por el glutatión. En humanos, la H-PGDS es expresada en placenta, hígado fetal,  pulmón, corazón, cerebro, mastocitos, linfocitos, células Th2 y células presentadoras de antígenos.  La PGD₂ es deshidratada por un proceso no enzimático para producir PG de la serie J, PGJ₂ y 15-deoxi^12-14-PGJ₂ (15-dPGJ₂). Estos metabolitos de la PGD₂ pueden influir en diversas funciones celulares. En particular, la H-PGDS controla el inicio y la resolución  de la inflamación aguda a través de PGD₂ y 15-dPGJ₂.

Las PG son secretadas y activan nueve receptores diferentes que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Estos receptores transducen  diferentes rutas de señalización  intracelular  a través de la producción  de AMPc o IP₃/diacilglicerol/Ca²⁺. La PGD₂ puede unirse a dos receptores, DP₁ y/o DP₂. La activación del receptor  DP₁, acoplado a proteína Gαs, induce la producción de AMPc, el cual estimula la proteína quinasa A (PKA) y también induce la entrada de Ca²⁺. La activación del receptor DP₂,  acoplado a proteína Gαi, inhibe la producción de AMPc e induce la movilización de Ca²⁺ intracelular  causada por la producción de IP₃. Por otra parte, el metabolito 15d-PGJ₂ ha sido identificado como ligando de DP₂ y  del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ), un miembro de la familia de receptores nucleares.

La H-PGDS y los receptores DP₁ y DP₂ son expresados en la placenta y la L-PGDS está presente en liquido amniótico, lo que sugiere un rol de la PGD₂ en la regulación de la comunicación placentaria. En el ovario de ratón, la PGD₂ inducida por la H-PGDS interfiere con la señal FSH a través del incremento  de la expresión de los receptores FSHR y LHR, la activación de los genes esteroidogénicos Cyp11a1 y Star y la secreción de progesterona. La PGD₂ inducida por la H-PGDS también  está involucrada en la regulación del crecimiento folicular a través de la inhibición  de la proliferación de células granulosas  en los folículos en crecimiento.  La L-PGDS es anormalmente expresada  en tumores de ovario. El efecto antiproliferativo  de la PGD₂ ha sido demostrado en líneas de células de cáncer de ovario en mujeres, la estimulación de la ruta de señalización PGD₂/DP₁  inhibe el crecimiento de las células cancerosas.

La L-PGDS es ampliamente expresada  en testículo y epidídimo de ratones y en el plasma seminal de bovinos y humanos,  su concentración es baja en hombres oligoespérmicos, lo cual sugiere que esta proteína  juega un rol  en el desarrollo y maduración  de los espermatozoides. En la rata, la L-PDGS es expresada en células de Sertoli y células germinales de  testículo adulto. En humanos, la L-PGDS, la H-PGDS y el receptor DP₁  son expresados en compartimentos intersticiales  de testículos normales y dañados. L-PDGS y H-PDGS son expresadas en células de Leydig y mastocitos, respectivamente. COX1 y COX2 están ausentes en el testículo humano normal, pero son altamente expresadas  en cáncer testicular.  La principal función de la L-PGDS en la espermatogénesis está relacionada con su rol en el aporte de retinoides, hormonas tiroideas y ácidos grasos esenciales para el desarrollo de las células germinales en los túbulos seminíferos y la maduración de espermatozoides  en el epidídimo. La expresión de H-PGDS en la gónada masculina no está bien documentada, su expresión ha sido detectada  en células de Leydig y mastocitos  de testículo de pacientes  con alteraciones en la espermatogénesis y en las células germinales de testículo de ratón. El 15d-PGJ2 puede estar involucrado en la infertilidad pues  influye en la expresión  de marcadores de la diferenciación y en la contractilidad  de las células peritubulares de testículos humanos.

En la mayoría de mamíferos, la determinación  del sexo somático masculino se inicia en la gónada indiferenciada con la expresión de los genes Sry  y Sox9. El gen Sox9 codifica un factor de transcripción  que pertenece a la familia HMG. Antes de la determinación sexual  y del pico de expresión de Sry, la proteína SOX9  es excluida del núcleo a través de una señal  localizada en su dominio HMG y es retenida en el citoplasma, posiblemente a través de su interacción con los microtúbulos.  En la determinación sexual de la gónada masculina, la proteína SOX9, necesaria para el proceso de diferenciación de las células de Sertoli,  es transportada  al núcleo. La PGD₂ a través de su receptor DP₁ y la estimulación de la ruta AMPc induce la translocación  nuclear de SOX9 vía fosforilación de PKA. La señal PGD₂ a través de la L-Pgds forma parte de un asa regulador entre los genes L-Pgds y Sox9. Posteriormente, la PGD₂, producida por las células de Sertoli, interviene en la diferenciación de las células germinales a través de su receptor DP₂. La PGD2 también  está involucrada en el proceso de descenso testicular en el ratón.

En conclusión, las prostaglandinas  son producidas por varias reacciones  catalizadas por  enzimas ciclooxigenasas y sintetasas y  están involucradas en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la reproducción femenina y masculina.  En particular, la PGD₂  está involucrada en  la formación de las gónadas embrionarias y en la maduración  de los órganos reproductivos. La señal PGD₂  a través de las PGDS está involucrada  en la diferenciación del testículo embrionario, pero sus roles en la esteroidogénesis  y la espermatogénesis  en adultos es aún motivo de debate. El rol dual  de la enzima L-PGDS sugiere que esta proteína  juega un rol tanto en el desarrollo y maduración  de los espermatozoides como en la espermatogénesis. La L-PGDS del plasma seminal, actuando como proteína transportadora,  puede contribuir a proporcionar hormonar tiroideas y retinoides  a las células germinales en desarrollo  en los túbulos seminíferos y  a los espermatozoides en proceso de maduración en el epidídimo. L-PGDS y H-PGDS son expresadas  en testículos de pacientes  con alteraciones en al espermatogénesis, lo cual sugiere que podrían estar involucradas en la fertilidad.

Fuente: Rossitto M et al (2015). Multiple roles of the prostaglandin D₂ signaling pathway in reproduction.  Reproduction 149: R49-R58.