El tejido adiposo y la reganancia de peso

El control biológico del peso corporal involucra una compleja asa  de retroalimentación entre el cerebro y la periferia. Este sistema de retroalimentación se adapta cuando la ingesta  de energía es restringida. La respuesta adaptativa involucra cambios coordinados en  cerebro, intestino, músculo, hígado, tejido adiposo y sistema neuroendocrino que culminan  en un efecto concertado  sobre el balance energético. Las adaptaciones homeostáticas  de la pérdida de peso  involucran  señales neuroendocrinas  de la periferia al cerebro que conducen  un mensaje de depleción de energía y baja disponibilidad de nutrientes. Las señales  de depleción de energía  y privación  de nutrientes crean un perfil neural “anabólico” en el hipotálamo y el cerebro anterior que incrementa el apetito  y envía señales eferentes para aumentar la eficiencia metabólica en los tejidos periféricos. La respuesta  a estas señales integradas es que aumenta el apetito  y disminuye el gasto de energía. Entre el apetito y el gasto de energía se crea un  “gap” energético y para mantener la disminución en el peso corporal, la ingesta de alimentos debe ser cognitivamente  (en humanos) o forzadamente (en animales) restringida.  Después de la pérdida de peso, y durante el mantenimiento del nuevo peso, el “gap” energético refleja la magnitud de los esfuerzos diarios para mantener el peso reducido.  Cuando los esfuerzos para restringir la ingesta fallan, ocurre una sobrealimentación  y los nutrientes en exceso  son rápidamente aclarados y almacenados con lo cual comienza un nuevo estado de sobrepeso. La presión para continuar la sobrealimentación  persiste hasta que se decide una nueva pérdida de peso.  En algunos casos, las presiones biológicas pueden llevar a una ganancia de peso  que sobrepasa el peso original.

El entendimiento del “gap” energético, provocado por presiones biológicas, surge  a partir de estudios preclínicos de reganancia de peso  en modelos de obesidad inducida por dieta. El “gap” energético es influenciado de manera predecible por la composición de la dieta, la duración del tiempo de mantenimiento del nuevo peso después de la pérdida de peso y los niveles de actividad física.  La reganancia de peso, producto únicamente de presiones biológicas, refleja una curva de crecimiento de primer orden, en la cual el “gap” energético  disminuye en la medida que la obesidad progresa. En este contexto, la magnitud del “gap” energético será  mayor en el nadir del nuevo peso después de la pérdida de peso.  Los estudios indican que la magnitud  del “gap” energético aumenta gradualmente en la medida que el animal mantiene reducido su peso con una dieta baja en energía.

El tejido adiposo blanco  es un nodo crítico  en el sistema homeostático  que controla el peso corporal y juega un rol importante en el proceso biológico  de la reganancia  de peso después de una pérdida de peso. El tejido adiposo es un órgano dinámico y multifuncional con diferentes tipos de células. En el tejido adiposo, la mayor parte de la energía es almacenada en forma de triglicéridos, los cuales  constituyen el principal parámetro para la regulación a largo plazo de la homeostasis energética. En el proceso de ganancia, pérdida y reganancia de peso, los adipocitos y las células de soporte  experimentan remodelaciones sustanciales para acomodar la ganancia o la pérdida  de energía. Como integrante del sistema de retroalimentación, el tejido adiposo  interactúa con el cerebro y los  tejidos periféricos para ajustar apropiadamente el nivel de energía almacenada.

La pérdida de peso es acompañada por una dramática reducción en el tamaño de los adipocitos, la cual es revertida con la reganancia de peso. Los estudios en humanos y roedores sugieren que el tamaño del adipocito  es el aspecto más cambiante de las características de celularidad de la pérdida y reganancia de peso. Durante la pérdida de peso, los depósitos de energía son movilizados de los adipocitos y éstos  se vuelven más pequeños. Por el contrario, durante la ganancia y reganancia de peso, la energía es acumulada y los adipocitos se vuelven más grandes. El amplio rango de tamaño  del adipocito  proporciona mucha flexibilidad para la cantidad de energía que puede ser almacenada.  Sin embargo, cuando el adipocito cambia de  tamaño por movilización o acumulación de energía, la matriz extracelular debe ser remodelada para acomodarse  al cambio de tamaño. La pérdida de peso causa un estrés celular en los adipocitos que resulta en un perfil metabólico alterado y ese estrés podría ser liberado  a través del incremento en el almacenamiento de lípidos.

La pérdida de peso  no produce cambios significativos en el número de adipocitos en el tejido adiposo. Por mucho tiempo se ha aceptado que los adipocitos  producidos en la pubertad  representan la población  de células que persiste por el resto de la vida. Por lo tanto, el  número de adipocitos  en individuos normales y sanos debería mantenerse relativamente constante a través de la vida adulta Sin embargo,  hay condiciones en las cuales puede aumentar el número de adipocitos. En roedores, en la etapa inicial de la obesidad reincidente  se observa la emergencia  de una población  de adipocitos muy pequeños (<20μm) que aumenta el número total de adipocitos.   Este incremento en el número de células  persiste durante todo el proceso de reincidencia de la obesidad  y acompaña al aumento de tamaño de los adipocitos.  Por otra parte, estudios recientes han revelado que se producen nuevos adipocitos en los adultos  y que los adipocitos maduros  son aclarados con alguna regularidad. La generación de nuevos  adipocitos  comprende dos etapas: (i) la proliferación de preadipocitos y (ii) la diferenciación de los preadipocitos  en adipocitos funcionales, capaces  de almacenar y liberar energía.  El aclaramiento de los adipocitos maduros es menos conocido pero se piensa que podría involucrar el reclutamiento de macrófagos. La generación de nuevas células y el aclaramiento de células maduras se mantienen, en general, en un alto nivel de balance en los individuos obesos.

En los sujetos obesos, en respuesta a la pérdida de peso, el tejido adiposo experimenta una regulación negativa de la expresión de genes que incluye a casi toda las rutas metabólicas. Este efecto es parcialmente revertido en la transición hacia el mantenimiento del peso y durante la reganancia de peso por la expresión de un perfil que aumenta la conservación de  energía y la disminución de los marcadores del estrés oxidativo y las citoquinas inflamatorias, conocidos por su efecto inhibidor del apetito  y por aumentar el gasto energético.

La sensibilidad a la insulina tiene una relación inversa con el tamaño  del adipocito. Los adipocitos pequeños exhiben mayor tasa  de captación de glucosa estimulada por insulina, mayores niveles de oxidación de la glucosa y  menor sensibilidad a la acción anti-lipolítica de la insulina. Adicionalmente, los adipocitos más pequeños expresan genes  que favorecen el almacenamiento de energía, exhiben menos lipólisis  inducida por catecolaminas y una tasa más baja de recambio de los lípidos almacenados. La mayor capacidad lipolítica y de recambio de triglicéridos en los adipocitos más grandes  está asociada  con mayores niveles de lipasa de triglicéridos, lipasa sensible a hormonas y lipoproteína lipasa. La lipogénesis de novo  es regulada negativamente en la medida que los adipocitos aumentan de tamaño. Un estudio reciente sugiere que  esta relación entre tamaño celular  y función metabólica  sirve para proteger al adipocito de una sobrecarga de lípidos y una expansión continua, lo cual podría tener consecuencias perjudiciales para la salud de la célula. En otro estudio, se postula que cuando el tamaño del adipocito  alcanza un umbral crítico (100μm), la capacidad  para tomar  y almacenar nutrientes circulantes disminuye.  Si realmente ese umbral existe, la implicación es que el tejido adiposo tiene una capacidad limitada  para almacenar energía, en base al número de adipocitos que contiene. Una vez que se alcanza  esa capacidad, la generación de nuevos adipocitos  es la única vía para almacenar más energía.

Los adipocitos tiene la capacidad  de alterar sus perfiles metabólicos y por lo tanto de cambiar su función. Por ejemplo, los adipocitos blancos por un proceso de  transdiferenciación pueden convertirse en adipocitos marrones, los cuales en vez de almacenar,  disipan  energía y, en la glándula mamaria, los adipocitos blancos también por transdiferenciación se convierten en células epiteliales productoras de leche durante la lactancia, un efecto  que se revierte después  de   la involución de la glándula mamaria.  La versatilidad de perfiles metabólicos  de los adipocitos en ambientes cambiantes depende, al menos en parte,  del origen de los adipocitos.  Primariamente, los adipocitos pueden derivar   de preadipocitos residentes y progenitores de la línea mesenquimal. Sin embargo, hallazgos recientes demuestran  que los progenitores de la línea hematopoyética derivados  de la médula ósea, pueden migrar fuera del esqueleto y diferenciarse en adipocitos. Aunque este fenómeno necesita ser demostrado en humanos, puede tener un rol importante durante la reganancia de peso, especialmente cuando ocurre hiperplasia del tejido adiposo. Por ejemplo, los adipocitos derivados de precursores derivados de la médula ósea en los depósitos viscerales tienen menor expresión de leptina que los adipocitos blancos, lo cual sugiere que tales adipocitos podrían tener  un efecto perjudicial para el balance energético y la salud metabólica.

La pérdida de peso por restricción de energía en la obesidad es acompañada  por una reducción del tono simpático  y de los niveles de hormonas tiroideas. A diferencia  de los efectos del sistema nervioso  simpático, el efecto de las hormonas tiroideas es  menos consistente y/o más transitorio en los estados iniciales de la pérdida de peso. Colectivamente, estos cambios neuroendocrinos pueden actuar en el tejido adiposo para afectar el tamaño y el número  de los adipocitos residentes.  La disminución en el tono simpático en el tejido adiposo podría explicar el “shift” hacia un estado metabólico que favorece la captación y deposición de la energía ingerida, así como la hiperplasia. Por otra parte, se ha demostrado que los preadipocitos y los adipocitos responden a las  hormonas tiroideas de una manera similar. El sistema nervioso simpático y las hormonas tiroideas tienen efectos inhibitorios sobre la proliferación de los preadipocitos y efectos estimuladores sobre la diferenciación de los mismos. Por lo tanto, una disminución en el tono simpático y en la actividad de las hormonas tiroideas  durante el mantenimiento del peso corporal puede favorecer el establecimiento de condiciones permisivas para la proliferación de preadipocitos y, durante  la reganancia de peso,  para la hiperplasia del tejido adiposo.

La hipótesis del “aclaramiento de nutrientes” sugiere que el “gap” energético entre apetito y requerimientos metabólicos  persiste durante la reganancia de peso como una función de la capacidad  del tejido adiposo para aclarar y almacenar el exceso  de energía. A medida que la reganancia de peso progresa, los adipocitos incrementan gradualmente su tamaño y disminuyen su capacidad para aclarar  el exceso de energía. Una vez que el adipocito alcanza el umbral critico de tamaño y la capacidad máxima para almacenar energía, la tasa de reganancia de peso podría disminuir. Cuando se llega nuevamente al peso corporal que el sujeto tenía antes de la pérdida de peso, los niveles en ayuno -y postprandiales- de nutrientes circulantes  podrían reflejar los altos niveles observados  en un estado de resistencia a la insulina. Esta hipótesis integra las señales de larga duración del tejido adiposo que reflejan el nivel de energía almacenada con las señales de corta duración  que reflejan la capacidad de almacenar energía (disponibilidad de nutrientes).  Conceptualmente, las señales de larga duración  proporcionadas por la leptina y la insulina podrían establecer el tono “anabólico” en hipotálamo, cerebro anterior y tejidos periféricos.  En este contexto anabólico, los nutrientes circulantes y sus correspondientes señales neuroendocrinas podrían ser más importantes bajo condiciones postprandiales y de sobrealimentación mientras se lleva a cabo la reganancia de peso. La convergencia de señales de larga y corta duración  en los circuitos homeostáticos  del cerebro podría dictar la magnitud y persistencia del “gap” energético.  Las ideas fundamentales  de esta hipótesis presentan ciertamente un cuadro simplificado del sistema de retroalimentación. El cuadro  se vuelve mucho más complejo en la medida que se integran  señales de retroalimentación de tejidos adiposos que tienen  diferentes características metabólicas y de celularidad, pues la reganancia de peso tiende a alterar más al tejido adiposo visceral que al subcutáneo. Por otra parte, hay mucha variación entre los individuos con respecto a las características metabólicas y de celularidad de sus tejidos adiposos.  Esta variación puede traducirse  en diferentes umbrales  para el tamaño del adipocito y por consiguiente en diferente capacidad máxima  para un número dado de adipocitos. Aún así, el valor de esta hipótesis es que proporciona  una explicación básica  para la persistencia del “gap” energético en las fases  estática (durante el mantenimiento del peso) y dinámica (durante la reganacia de peso) de la reinstalación de la obesidad.

En conclusión, el tejido adiposo representa un nodo clave en el sistema homeostático que regula el peso corporal. Los cambios en la celularidad y las características metabólicas del tejido adiposo  pueden facilitar la reganancia de peso en un sujeto después de la pérdida de peso. La pérdida de peso por restricción calórica resulta en cambios sustanciales  para la captación y almacenamiento de energía en el tejido adiposo. La perdida de peso provoca una reducción en el tamaño de los adipocitos  que altera sus características metabólicas de manera tal que facilita el aclaramiento  y el almacenamiento de la energía ingerida. Las señales de larga duración que reflejan la energía almacenada y las señales de corta duración  que reflejan la disponibilidad de nutrientes,  derivan de las características de celularidad del tejido adiposo. Estas señales son recibidas e integradas en el hipotálamo y el cerebro anterior  y emerge un gap entre apetito y requerimientos metabólicos al tiempo que se promueve un desbalance positivo  de energía y la reganancia de peso. Las características metabólicas y de celularidad del tejido adiposo  después de la perdida de peso podrían explicar la persistencia de condiciones favorables para la reganancia de peso.

Fuente: MacLean PS et al (2015). The role for adipose tissue in weight regain after weight loss. Obesity 16 (Suppl. 1): 45-54.