El esqueleto y el metabolismo de la glucosa

El hueso es una estructura dinámica que está constantemente en remodelación por células especializadas (osteoclastos, osteoblastos y osteocitos). El remodelado del hueso  consiste en la remoción  del tejido óseo mineralizado por los osteoclastos hasta dejar una cavidad  resortiva que es llenada por la migración  de células precursores, las cuales se diferencian en osteoblastos maduros. Los osteocitos regulan los procesos  de remodelado y mineralización  y representan el estadio terminal de los osteoblastos embebidos  en la matriz ósea. Los osteoblastos y los osteocitos son también  fuente de moléculas que controlan la producción y actividad de los osteoclastos, como la osteoprotegerina (OPG) y el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL).  Actualmente, el hueso es considerado como una “glándula” endocrina  y algunos mediadores claves de esta función, particularmente la osteocalcina (Ocn),  intervienen en la modulación de la tolerancia a la glucosa.

La regulación del metabolismo de la glucosa ocurre  a través de la interacción de hormonas que operan en varios tejidos. En este contexto, es bien conocido que la insulina juega un importante rol en la regulación de la glucosa, promueve su captación en músculo y tejido adiposo al tiempo que suprime la gluconeogénesis en el hígado. Para llevar a cabo estas funciones, la insulina debe unirse a su receptor (InsR), expresado en  mioblastos, adipocitos y hepatocitos.  Sin embargo, la alteración del InsR en músculo, el sitio más importante de captación de glucosa, no afecta los niveles sanguíneos de glucosa, la concentración de insulina y la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere que otros tejidos, como el hueso, podrían estar involucrados en la regulación de la glucosa.  La insulina es también una hormona osteogénica, los osteoblastos expresan  abundantemente el InsR y responden  al tratamiento con insulina  incrementando la proliferación celular, la síntesis de colágeno y la captación de glucosa.  Los ratones que carecen de InsR en los osteoblastos tienen disminución del volumen óseo trabecular debido a la reducción de la formación de hueso y al bajo número de osteoblastos. Adicionalmente, estos ratones muestran disminución de la actividad de los osteoclastos. Por otra parte, se ha demostrado que el tratamiento con insulina  es efectivo en la reversibilidad  de alteraciones en el esqueleto de ratones con diabetes tipo 1.

Las investigaciones recientes han identificado un rol para la Ocn en la regulación hormonal del metabolismo de la insulina. La Ocn, la mayor proteína no colágena  secretada por los osteoblastos,  es almacenada en la matriz extracelular del hueso.  Antes de su secreción, la Ocn  es carboxilada en tres residuos ácido γ-carboxiglutámico (Gla), un proceso que le confiere  alta afinidad de unión a la hidroxiapatita y por consiguiente la adherencia  a la matriz ósea. La Ocn no carboxilada tiene reducida su capacidad de unión a la hidroxiapatita  y pasa a la circulación.  El Gla es un aminoácido creado por una modificación post-translacional de residuos de ácido glutámico, una reacción dependiente de vitamina K. En la mayoría de especies, la Ocn es carboxilada en los tres residuos  deácido glutámico, pero en los humanos la Ocn es incompletamente  carboxilada. El compromiso de la Ocn no carboxilada en un asa hueso-páncreas  ha sido demostrado en diversos estudios. Los ratones con deficiencia  de Ocn tienen pocas células β en los islotes pancreáticos, mucha masa grasa y disminución  de la sensibilidad a la insulina. Por el contrario, la infusión subcutánea  de Ocn en esos ratones aumenta la tolerancia a la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina.  La descarbolixación dela Ocn es dependiente de la resorción ósea, la señal insulina en los osteoblastos, a través de la inhibición de la expresión de OPG,  favorece la diferenciación de osteoclastos y la formación de lagunas de resorción ósea. El bajo pH de estas lagunas promueve la descarboxilación  de la Ocn y por tanto su activación.  Una tirosina fosfatasa  producida por el gen Esp bloquea la descarboxilación de la Ocn y disminuye los niveles circulantes de la forma activa de la Ocn. En los humanos, el ortólogo de Esp (OST-PTP), también llamado proteína tirosina fosfatasa osteotesticular, no es activo. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que otras tirosina fosfatasas como la TC-PTP1, son expresadas en los osteoblastos. Estas fosfatasas pueden regular la actividad Ocn y la homeostasis de la glucosa activando la ruta de señalización de la insulina en los osteoblastos.

La regulación del metabolismo sistémico de la glucosa y de la resistencia a la insulina por la Ocn ocurre de una manera hormonal. Primero, la Ocn estimula la secreción de insulina por las células β del páncreas  directamente, e indirectamente promoviendo la secreción de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) en el intestino. Los efectos de la Ocn sobre la ruta ERK y la secreción de insulina son mediados por un receptor “orfan” que pertenece a la familia C de receptores acoplados a proteína G. La red Ocn-GPRC6A tiene fuertes efectos fisiológicos en el ratón, pero la relevancia clínica  de esta ruta endocrina en los humanos es incierta. Segundo, la Ocn promueve la proliferación de células β incrementando la expresión de Ccnd2 y Cdk4 en esas células. Tercero, la Ocn incrementa la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo a través de la regulación positiva  de la expresión del gen  de la adiponectina en los adipocitos.

La señal InsR en los osteoblastos tiene doble acción  sobre la Ocn. Por una parte, el InsR induce la expresión del gen osteocalcina  bloqueando la actividad negativa del factor nuclear Twist2 sobre Runx2, el gen master de la diferenciación de los osteoblastos y la expresión de Ocn. Por otra parte, la señal InsR  disminuye la capacidad  del FOXO1 para activar al promotor de OPG y con ello reduce  la secreción por los osteoblastos de este inhibidor  de la función de los osteoclastos.  Diversos estudios han demostrado que existe  similitud en varios aspectos biológicos de la Ocn en roedores y humanos.  Los datos de esos estudios indican que los niveles circulantes de la Ocn no carboxilada se correlacionan negativamente con  resistencia a la insulina, obesidad, diabetes o marcadores de síndrome metabólico.  Por otra parte,  se ha demostrado que una pérdida de peso importante causa disminución  de la resistencia a la insulina e incremento de los niveles circulantes de Ocn en niños obesos  y que el ejercicio aeróbico  agudo incrementa los niveles circulantes de Ocn no carboxilada en sujetos obesos.  Las mujeres con diabetes gestacional tienen niveles altos de Ocn que se correlacionan  con parámetros de  secreción de insulina y retornan a los valores normales después del parto. La elevación de los niveles de Ocn representan un proceso adaptativo para contrarrestar la intolerancia a la glucosa durante la diabetes gestacional.

La OPG, una glucoproteína soluble que pertenece  a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, disminuye la resorción ósea  a través de la inhibición de  la diferenciación y activación  de los osteoclastos. La OPG actúa  como un receptor soluble  del RANKL, lo cual evita la unión del RANKL con su receptor RANK en los osteoclastos y por consiguiente inhibe la osteoclastogénesis.  El sistema RANKL/RANK/OPG es mediador de importantes y complejas relaciones entre los sistemas vascular, óseo e inmune.  La OPG es secretada principalmente  por el hueso pero también es producida por otros tejidos, incluyendo células endoteliales y de músculo liso. La OPG mejora la supervivencia de las células endoteliales  pero puede inducir inflamación endotelial  y proliferación de células endoteliales y de músculo liso, lo cual promueve la aterogénesis.  En humanos, los niveles elevados de OPG  han sido reportados en el envejecimiento y en  pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, hipotiroidismo, hipercolesterolemia y obesidad. Estudios recientes sugieren un rol de la OPG  como marcador metabólico. En sujetos obesos, la OPG está asociada positivamente con resistencia a la insulina. Más aún, los niveles elevados de OPG se asocian  con riesgo  de síndrome metabólico  y complicaciones microvasculares en pacientes con diabetes tipo1.

La vitamina D es un regulador clave del metabolismo óseo y mineral. La señal vitamina D es mediada por la unión  de la forma fisiológicamente activa  1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25D3) a su receptor intracelular (VDR), el complejo hormona-receptor es  translocado  al núcleo y se une a los elementos de respuesta  (VDRE) de los genes involucrados en la proliferación celular, la diferenciación celular y la inmunomodulación. La 1,25D3 tiene un efecto indirecto sobre la formación de hueso a través de la regulación  de la absorción intestinal y renal de calcio. Sin embargo, la presencia de VDR en los osteoblastos  sugiere un rol directo de la vitamina D en el metabolismo óseo. Más aún, los datos de modelos in vitro e in vivo  indican que la 1,25D3 ejerce acciones catabólicas y anabólicas  sobre el hueso dependiendo de la especie y/o contexto ambiental. Generalmente, en condiciones de balance negativo de calcio, la señal VDR en los osteoblastos aumenta la resorción ósea a través de la estimulación  de la expresión de RANKL y la supresión  de la mineralización inducida por Ocn y osteopontina. La vitamina D regula la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina  a través de  su unión al VDR en las células β del páncreas.

El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) es una hormona de 42 aminoácidos secretada por las células K  de duodeno y yeyuno proximal. La principal función del GIP es la estimulación  de la secreción postprandial de insulina por el páncreas. El GIP ejerce sus efectos  a través de su unión al receptor de GIP (GIPR) y estimula la secreción de insulina por las células β de una manera dependiente de glucosa. El GIP también tiene una acción anabólica sobre el hueso y el GIPR está presente en osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y condrocitos.  Varios estudios en modelos animales  han reportado efectos estimuladores y anti-apoptosis del GIP en los osteoblastos y una actividad anti-resorción  directa mediada por AMPc.  El GIP forma parte del eje entero-óseo  responsable de la disminución postprandial de la resorción ósea.

La adiponectina es una proteína de 28 kDa producida por los adipocitos y está abundantemente presente en el plasma.  La adiponectina ejerce acciones biológicas,  mediadas por receptores  AdipoR 1 y 2, sobre el metabolismo de glucosa y lípidos, la inflamación y el balance energético.  La adiponectina controla  la homeostasis de la glucosa aumentando la sensibilidad a la insulina y manteniendo una masa funcional de células β. En particular, la adiponectina  estimula la utilización de glucosa en el músculo y ejerce un efecto citoprotector y anti-apoptosis  en las células β. Por otra parte, la adiponectina influye en el metabolismo óseo, pero los mecanismos de este efecto son controversiales. Experimentos in vitro  sugieren que la adiponectina promueve la proliferación de  osteoblastos e inhibe la osteoclastogénesis, incrementando la masa ósea en humanos.  Sin embargo, otros estudios indican que niveles circulantes  elevados de adiponectina representan un factor de riesgo  para fracturas. Este efecto podría ser consecuencia  de la estimulación  de la expresión de RANKL y la inhibición de  la de OPG por la adiponectina en los osteoblastos. Un estudio reciente demuestra  que la adiponectina inhibe la proliferación –e induce la apoptosis de-  osteoblastos en animales jóvenes, mientras en animales viejos incrementa la masa ósea.  Entonces, de acuerdo con este estudio, la adiponectina tiene influencias opuestas  sobre la masa ósea, una acción local negativa en los osteoblastos (inhibición de la proliferación  e inducción de apoptosis)  y un efecto indirecto a través de una señal  central que disminuye el tono simpático, favoreciendo el incremento de la formación  de hueso y masa ósea.

En conclusión, los avances recientes en la biología del hueso resaltan la importancia del esqueleto como órgano endocrino  que regula algunas rutas metabólicas, especialmente la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa. La identificación de la Ocn como hormona que estimula la secreción de insulina por el páncreas y la  sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos abre nuevos campos de investigación.  La acción de la insulina sobre los osteoblastos,   a través de la inhibición de FOXO1, disminuye la expresión de OPG e induce, a través del bloqueo de la actividad negativa de Twist2 sobre Runx2,  la expresión de Ocn. La reducción de OPG  favorece la diferenciación de osteoclastos y el bajo pH  de las lagunas de resorción ósea  promueve la descarboxilación  de la Ocn y consecuentemente  su activación. La Ocn no carboxilada liberada en la circulación estimula la secreción de insulina  por las células β directamente, e indirectamente  promoviendo la secreción de GLP-1 por el intestino.  La Ocn activa también incrementa la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo.

Fuente: Faienza MF et al (2015). Skeleton and glucose metabolism: a bone-pancreas loop. International Journal of Endocrinology Article ID 758148.