Rol de los estrógenos en el esqueleto masculino

La testosterona (T) y el estradiol (E₂) son los principales esteroides sexuales  que actúan sobre el tejido óseo masculino. La primera  es producida por las células de Leydig en el testículo y último deriva  de la aromatización  de los andrógenos. La aromatasa, una enzima citocromo  P450  codificada por el gen CYP19A1,  juega un rol  en la biosíntesis de los estrógenos: cataliza la conversión de androstenediona  en estrona y la T en E₂. La aromatasa es expresada  en testículo (células de Sertoli y células de Leydig), ovario (células granulosas y cuerpo lúteo), cerebro, folículos pilosos y fibroblastos.  El tejido adiposo también expresa aromatasa y constituye  una importante fuente de estrógenos, especialmente en hombres. En efecto, en los hombres,  el E₂ es producido principalmente  por los testículos  y secundariamente  por el tejido adiposo.  Las acciones biológicas de los estrógenos  son mediadas por un receptor (ER) que pertenece  a la familia de receptores nucleares y del cual se han identificado dos isoformas: ERα y ERβ. Una ruta no genómica de la acción de los estrógenos ha sido descrita e involucra ER acoplados a proteína G (GPR30) de la membrana plasmática.  El aumento de T y E₂ en la pubertad masculina expone progresivamente al hueso a los esteroides sexuales, lo cual les permite actuar sobre  el esqueleto en crecimiento. Los esteroides sexuales modifican la ruta   a través de la cual el hueso inmaduro  se desarrolla en términos  de tamaño, estructura y densidad mineral  hasta alcanzar la maduración final del esqueleto. Una vez alcanzado el pico de masa ósea, los estrógenos continúan  influyendo en el remodelado óseo del adulto y, en la vejez,  la disminución  de E₂ circulante  se correlaciona directamente con la pérdida de hueso.

Durante la infancia masculina, los estrógenos circulan en la sangre   en niveles muy bajos y su significado fisiológico   es desconocido. La activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas  favorece un incremento lento pero progresivo  de esteroides sexuales en el periodo peripuberal. En la pre-pubertad, los niveles circulantes de E₂ comienzan a aumentar variando  de 0,5-1,0 pg/ml hasta  aproximadamente  1,9 pg/ml en controles sanos  y obesos, respectivamente. El E₂ circulante aumenta simultáneamente  con los niveles de T durante la pubertad masculina y se correlaciona  directamente  con la edad cronológica y ósea, la talla, el peso y los estadios de la pubertad. El crecimiento de los huesos largos ocurre en la placa de crecimiento, una delgada capa de cartílago  que separa la epífisis de la metafisis. La placa de crecimiento tiene tres capas distintas: reposo, proliferativa y condrocitos hipertróficos. Los esteroides sexuales  promueven el crecimiento y la maduración de la epífisis en ambos sexos. La evidencia acumulada sugiere  que el cierre de la epífisis  es un fenómeno dependiente de estrógenos  y que los andrógenos  solos  no son efectivos  para asegurar  un desarrollo normal  del esqueleto en la pubertad.  En particular, los estrógenos tienen un efecto dosis-dependiente  sobre la placa de crecimiento, bajas dosis de E₂ estimulan el crecimiento ulnar en los varones mientras altas dosis provocan la inhibición de este proceso de crecimiento. En el inicio de la pubertad, cuando los niveles circulantes  de E₂ son bajos, el principal efecto del E₂  consiste en la promoción  de la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, lo cual favorece la elongación acelerada  del hueso. Esto corresponde al incremento de la talla que ocurre durante el “spurt” del crecimiento puberal, el cual se postula que está  bajo el  control de los estrógenos. Al avanzar la pubertad, el aumento de T circulante  asegura altos niveles circulantes de E₂ en la pubertad tardía. En estas condiciones,  el E₂ inhibe la proliferación de condrocitos e induce la progresiva osificación de la placa de  crecimiento hasta su desaparición final. La cantidad de E₂ requerida para pasar  del incremento en longitud  de la placa de crecimiento a una desaceleración del crecimiento hasta llegar  a su cierre final no se conoce en detalle. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que niveles de E₂ por encima de 20 pg/ml son necesarios para la fusión del cartílago epifisial  y que solamente en los casos de  severa deficiencia de estrógenos, las epífisis se mantienen abiertas a pesar de la avanzada edad cronológica.  En resumen, en la pubertad de los varones, los estrógenos modulan el crecimiento y el incremento en estatura de una manera que permite la aceleración  del crecimiento del esqueleto apendicular durante un periodo caracterizado por bajos –pero detectables- niveles de E₂ y al mismo tiempo preserva las proporciones del esqueleto. El incremento de estrógenos circulantes dispara el cierre de las epífisis y el cese  del crecimiento durante la pubertad media y tardía evitando el desarrollo  de una relación alterada  entre el esqueleto apendicular y el esqueleto axial.

El mecanismo molecular  a través del cual  los estrógenos actúan sobre la placa de crecimiento aun no se conoce en detalle. No obstante, varias evidencias  sugieren que el grosor de la placa de crecimiento disminuye progresivamente  como consecuencia de un proceso  de envejecimiento que involucra a los condrocitos, principalmente en la zona en reposo de la placa de crecimiento. Cómo ocurre y progresa este envejecimiento no se sabe con exactitud, pero  se han propuestos varios mecanismos tales como apoptosis, autofagia, hipoxia y diferenciación de condrocitos en osteoblastos. Los estrógenos  ejercen un fuerte efecto sobre uno o más de estos mecanismos que conducen a la involución de los condrocitos y al cierre final de las epífisis y por consiguiente a la detención del crecimiento. Es evidente que el número de condrocitos y células progenitoras disminuye progresivamente en la zona en reposo de la placa de crecimiento y que los estrógenos aceleran este proceso, especialmente cuando alcanzan un nivel crítico. Los receptores ERα y ERβ son expresados en los condrocitos epifisiales humanos y el receptor de membrana GPR30 es expresado en la zona hipertrófica de la placa de crecimiento. Más aún, el hecho de que la enzima aromatasa también sea expresada por los condrocitos, los cuales son capaces de producir estrógenos, implica que tanto los estrógenos circulantes como los producidos localmente son capaces de ejercer sus acciones en la placa de  crecimiento a través de  todas sus rutas de señalización. Experimentos in vivo han demostrado que los niveles bajos de estrógenos, similares a los producidos localmente, son capaces de promover la proliferación de  condrocitos y de protegerlos de la muerte celular. Este mecanismo puede explicar porque los estrógenos en bajos niveles circulantes y/o producidos localmente aumentan el crecimiento longitudinal durante la pubertad temprana. Por otra parte, en los humanos,  la expresión del receptor GPR30  disminuye dramáticamente cuando los niveles circulantes de estrógenos alcanzan los valores más altos típicos de la pubertad tardía y de la desaceleración  del crecimiento longitudinal.  El ERβ, mas que el ERα,  está involucrado en la inducción de la fusión  de la placa de crecimiento en respuesta a la exposición a dosis suprafisiológicas de E₂.

Otras hormonas, además de los estrógenos, están implicadas en la proliferación de la placa de crecimiento, el crecimiento longitudinal del hueso y la involución de la placa de crecimiento. Entre ellas, la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a insulina1 (IGF1) ejercen un efecto anabólico en el hueso y son necesarias para el crecimiento longitudinal del hueso y el crecimiento acelerado durante la infancia y el “spurt” de crecimiento, respectivamente.  El rol de estas dos hormonas sobre el crecimiento óseo longitudinal y el crecimiento “spurt” podría ser indirecto  a través de la capacidad de los estrógenos  para aumentar la secreción  de GH e IGF1, un evento que ocurre durante la pubertad tardía y que contribuye  a acelerar el crecimiento durante  el “spurt” puberal. Sin embargo, el crecimiento óseo longitudinal  puede ocurrir y progresar de manera independiente  del estatus GH/IGF1 pero en una tasa menos como ha sido demostrado en hombres con deficiencia  de aromatasa.  El tratamiento con estrógenos ha demostrado ser efectivo  en el cierre de las epífisis y la detención del crecimiento en los pacientes con deficiencia de aromatasa, a pesar de la deficiente producción de GH/IGF1, lo que implica que estas hormonas no tienen un rol importante  en el proceso del cierre de la placa de crecimiento en los humanos. La deficiencia de GH representa una de las causas más importantes de retardo del crecimiento y, si no es tratada, de corta estatura final. El tratamiento con r-hGH es efectivo para restaurar la velocidad normal de crecimiento óseo en niños con deficiencia de GH.

Los andrógenos ejercen acciones anabólicas directas e indirectas sobre el hueso antes, durante y después de la pubertad. En particular, durante la pubertad, los andrógenos promueven el crecimiento lineal continuo, especialmente a nivel de los huesos largos.  Esta acción ha sido demostrada  a través de la expresión de receptores de andrógenos en la placa de crecimiento y la promoción de crecimiento sostenido  a través de la elongación  de la placa de crecimiento, al menos en ratas.  Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que los estrógenos mas que los andrógenos son necesarios para el crecimiento armónico del esqueleto.

El pico de masa ósea  determina la cantidad total  de tejido óseo mineralizado disponible durante la adultez y el envejecimiento. Una vez que se alcanza el pico de masa ósea durante la pubertad y la adultez temprana (antes de los 30 años de edad), el hueso se vuelve incapaz de aumentar significativamente la masa ósea.  A partir de aqui, la masa ósea se mantiene  estable por el balance entre formación de hueso y resorción ósea. Todos los eventos que puedan interferir negativamente con el logro de un  pico de masa ósea óptimo predisponen  al desarrollo más tarde de osteoporosis en ambos sexos. Entre ellos está la deficiencia de esteroides sexuales que provoca un pico de masa ósea alterado.  Probablemente, los andrógenos solos no sean suficientes para alcanzar una densidad ósea normal y un pìco de masa ósea óptimo pues hay reportes de osteoporosis severa  en adultos jóvenes con resistencia a los estrógenos o deficiencia de aromatasa. La importancia de los estrógenos para la adquisición de un  pico de masa ósea óptimo durante la pubertad es evidente  a partir de los resultados  obtenidos en humanos y roedores con deficiencia de estrógenos. Los datos generados en estos estudios confirman que los estrógenos median la mayoría  de las acciones ejercidas por los andrógenos sobre el hueso.  Durante la pubertad, el E₂ produce un incremento  de masa ósea principalmente por aumento de la densidad mineral ósea, especialmente a nivel de hueso cortical mientras la T contribuye a incrementar el tamaño del hueso, un fenómeno que es mediado principalmente por la fuerza mecánica  ejercida sobre el hueso  por el incremento de masa muscular.  Entonces,  estrógenos y andrógenos son necesarios  para alcanzar  una masa ósea normal durante la pubertad masculina. Los andrógenos limitan la expansión endosteal  y los estrógenos aseguran una adecuada expansión del hueso periosteal.  El resultado final es un hueso de mayor tamaño  que la contraparte femenina. En efecto, en comparación con las hembras, el hueso de los varones  tiene una mayor porción cortical debido a una mayor aposición periosteal y una mayor circunferencia  endosteal debido a  una reducida aposición endosteal.  Como resultado de todos estos eventos, el pico de masa ósea final está determinado  por el incremento de densidad mineral ósea durante la pubertad y la adultez temprana más el un remamnete más lento de masa ósea que continúa hasta la tercera década  de vida  y que representa  aproximadamente el 20% del pico de masa ósea.

Para mantener un hueso biomecánicamente eficiente, el esqueleto necesita remodelarse continuamente y reparar las microfracturas que desarrolla tanto  en el hueso trabecular como cortical durante la vida.  El proceso de remodelado  ocurre en las unidades multicelulares básicas (BMU) que incluyen osteoclastos, osteoblastos y osteocitos que actúan acopladamente en la resorción ósea y la formación de hueso. El balance entre formación y resorción  determina el mantenimiento o la pérdida de masa ósea en el hombre. Los esteroides sexuales ejercen una acción directa sobre la BMU y pueden regular, al menos en parte, el remodelado óseo. En particular, los estrógenos inhiben la apoptosis de osteocitos en hueso trabecular y cortical, reducen la resorción ósea por medio de efectos directos  e indirectos sobre los osteoclastos y actúan sobre los osteoblastos inhibiendo su apoptosis.  En general, los estrógenos regulan  el remodelado óseo (i) inhibiendo la activación  del remodelado óseo y la formación de nuevas BMU, (ii) reduciendo el número  y la actividad de los osteoclastos (inhibición de la diferenciación y promoción de la apoptosis), (iii) incrementando el número y la actividad de los osteoblastos (promoción de la diferenciación e inhibición de la apoptosis) y la formación de hueso. Por todas estas razones, la pérdida ósea en los hombres está relacionada principalmente con la deficiencia de estrógenos, mientras los andrógenos  tienen un rol menor. La investigación básica y clínica  demuestra que  la acción de los estrógenos sobre la homeostasis del hueso masculino es más determinante  que la acción de los andrógenos, el efecto neto  de los andrógenos per se  sobre la masa ósea in vivo  es bastante pobre. Estudios recientes demostraron que niveles circulantes  de E₂   mayores que 25 pg/ml  protegen los huesos en los hombres. Estos datos sugieren que niveles circulantes de E₂ de 20 pg/ o más son necesarios  para una maduración adecuada del esqueleto y para alcanzar un pico de masa ósea óptimo.  Este umbral es muy cercano al requerido  para el cierre de las epífisis.

El tamaño del hueso exhibe evidentes diferencias  de género que son atribuidas principalmente a las acciones de los esteroides sexuales sobre el hueso.  Los estrógenos controlan la longitud final  de los huesos largos con su acción  en el cierre de las epífisis. La longitud de los huesos largos es mayor  en hombres que en mujeres. Esto podría deberse  a que el incremento de estrógenos es más rápido en la pubertad femenina,  lo cual determina un anticipado cierre de las epífisis y el cese del crecimiento. En efecto, el tamaño del hueso  es mayor en los hombres que en las mujeres principalmente como consecuencia  del  mayor grosor del hueso, especialmente en su porción cortical. Los estrógenos pueden ejercer una acción permisiva  sobre los andrógenos facilitando y promoviendo su efecto anabólico  sobre el periostio. El alargamiento del periostio involucra al esqueleto apendicular y ocurre principalmente desde la pubertad hasta la tercera década de vida. En los hombres, este proceso favorece un incremento continuo  de engrosamiento cortical. Por el contrario, en las mujeres, este proceso cesa más tempranamente  y no continúa en las adultas jóvenes. Adicionalmente, la alta cantidad de estrógenos en las mujeres es el principal responsable de la formación de hueso endosteal. El resultado final es que los huesos de  las mujeres adultas tienen la porción cortical más pequeña  y la circunferencia endosteal  más corta que los  huesos de los hombres.

La progresiva disminución  de T que usualmente ocurre en los hombres con el avance de la edad puede resultar  en una disminución  de los estrógenos circulantes. En los adultos mayores, 70-85% de la disminución  en la densidad  de masa ósea  relacionada con la disminución de esteroides sexuales  es imputable a la deficiencia de estrógenos,  mientras solamente 15-30%  de la disminución es imputable  a los andrógenos. La deficiencia de estrógenos causa una disminución de hueso trabecular y cortical  en los adultos mayores. En efecto, el tamaño del hueso disminuye como consecuencia de la contracción de la porción cortical  del hueso. Sin embrago, los principales cambios óseos  relacionados con la edad de los hombres ocurren en la estructura del hueso. En particular, la porosidad del hueso aumenta con la edad y la densidad mineral ósea disminuye. Los cambios en la densidad mineral se deben  a una reducción del volumen de hueso trabecular que es sostenida  por el adelgazamiento de las trabéculas  más que por reducción de su número.  La reducción del número de trabéculas es un mecanismo involucrado en el envejecimiento óseo femenino. Otro mecanismo involucrado en el envejecimiento  óseo masculino es la resorción endosteal. En los hombres, la resorción endocortical es menos pronunciada que en las mujeres pero contribuye  a la disminución de área de corte transversal cortical y por consiguiente  a la disminución de la fuerza ósea. En qué medida la disminución de la densidad de masa ósea debida a la deficiencia de estrógenos  contribuye a la incidencia de fracturas en los adultos mayores  es algo que no está completamente claro. Los datos obtenidos en adultos mayores  demuestran que el E₂ está inversamente asociado con la densidad mineral ósea y es un mejor predictor de fracturas que  la T. Sin embargo, no todos los adultos mayores con bajos niveles circulantes de T desarrollan  deficiencia de estrógenos y probablemente  sólo los hombres con bajos niveles de  E₂ tengan un alto riego  de fracturas.  Probablemente, las diferencias individuales puedan explicar porque en presencia de bajos niveles circulantes de T solamente un subgrupo de hombres  tiene deficiencia de estrógenos.  La reducción de masa muscular  relacionada con la depleción de andrógenos incrementa el riesgo de fracturas en los adultos mayores.

En conclusión, la mayoría de los principales eventos fisiológicos  que tienen lugar en el hueso masculino en desarrollo -y maduro- están bajo el control de los estrógenos. Los estrógenos determinan la aceleración del alargamiento óseo en la pubertad, el cierre de las epífisis, las proporciones armónicas  del esqueleto, la obtención de un pico de masa ósea óptimo y el mantenimiento de la masa ósea. En la pubertad, el cierre de las epífisis y el cese del crecimiento óseo  ocurren cuando se alcanza un nivel crítico de  estrógenos. El mismo mecanismo  de un umbral crítico de estrógenos  opera durante la adultez para el mantenimiento de la masa ósea a través de la modulación  de la formación de hueso y la resorción ósea.

Fuente: Rochira V et al (2015). The endocrine role of estrogens on human male skeleton. International Journal of Endocrinology, Article ID 165215.