Señal neural del estradiol en el hipotálamo

El 17β-estradiol (E2) modula la excitabilidad neuronal hipotalámica que regula la reproducción, el balance energético, la temperatura, los ritmos circadianos y el estrés. El E2 también está involucrado en la plasticidad neuronal sináptica en  hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo. En las hembras, la señal E2 en el hipotálamo es la base de la retroalimentación positiva -y negativa- en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.  El estatus endocrino de las gónadas es comunicado al cerebro por el E2 circulante que activa los circuitos hipotalámicos que regulan la ovulación.  El E2 inhibe –y estimula- la liberación de GnRH,  LH y FSH y también estimula la conducta sexual. El E2 se une -y activa- a los receptores clásicos ERα y ERβ, y a receptores metabotrópicos  acoplados a proteína G.  Los ER clásicos fueron definidos por su capacidad para unirse a estrógenos y desencadenar una respuesta específica. Ellos  son  receptores citoplasmáticos que experimentan un cambio conformacional cuando se unen al E2 y son translocados al núcleo donde interactúan con el ADN para regular la expresión de genes.  Aunque son codificados por genes diferentes, los ER clásicos tiene similar estructura modular  para la unión al E2 y  una secuencia homóloga, especialmente  en los dominios de unión al ligando y al ADN.  ERα y ERβ también interactúan con otros factores de transcripción como Fos y Jun, los cuales se unen al ADN en el sitio proteína activador-1 (AP-1) para regular transcripción independiente de los elementos de respuesta de estrógenos (ERE). El E2 también está implicado en acciones no genómicas, rápidas, en  numerosas células neuronales y no neuronales. En este contexto, los  ER también han sido localizados en la membrana plasmática y la señal de membrana del E2 se ha visto que  incrementa rápidamente los niveles de AMPc  y la liberación de neuropéptidos.  Por otra parte, se han identificado  ER de membrana (mER) que no derivan de los transcriptos ERα y ERβ, incluyendo receptores acoplados a proteína G (GPR30/GPER1). La cascada de señalización no genómica se inicia en la membrana y resulta en un efecto rápido sobre la actividad de canales iónicos, o en la regulación  de la transcripción de genes  similar a la señal membrana-núcleo  descrita para muchos neurotransmisores.

En el hipotálamo, el ERα es ampliamente expresado  en regiones como el área preóptica (POA), el núcleo paraventricular (PVN), la parte ventrolateral del núcleo ventromedial y el núcleo arcuato. El ERα también ha sido identificado el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala. El ERβ es más ampliamente expresado en el núcleo del lecho de la estría terminal, el POA, el PVN y los núcleos supraópticos. ERα y ERβ también se encuentran en otras regiones cerebrales como corteza cerebral, hipocampo, cerebro medio y cuerpo estriado. En las neuronas hipotalámicas, el ERα se co-localiza con GABA, neurotensina, somatostatina, galanina, dopamina, noradrenalina, neuropéptido Y (NPY), proopiomelanocortina (POMC) y kisspeptina (kiss1). EL ERβ es expresado en poblaciones de neuronas que contienen GnRH, vasopresina, oxitocina y nociceptina/orfanina FQ, así como también en neuronas serotoninérgicas del cerebro medio. ERα y ERβ se co-localizan en neuronas que expresan hormona liberadora de corticotropina (CRH) e IGF-I.

La señal nuclear iniciada por el E2 vía ERα y ERβ en los tejidos ejerce diversos efectos  que involucran la estimulación o la represión de genes. En general, la ruta de señalización clásica del E2 involucra la formación de homo -o  hetero- dímeros de ER en el núcleo y la posterior unión de este complejo con una secuencia única de ADN conocida como elementos de respuesta del E2 (ERE) en los promotores de genes. Sin embargo, muchos genes que responden al E2 en el cerebro no contienen secuencias ERE.  Hay evidencia que ERα y ERβ pueden regular la transcripción de algunos genes interactuando con otros factores de transcripción unidos al ADN más que uniéndose  directamente al ADN. Adicionalmente, el ARNm kiss1 es regulado diferencialmente por el E2 en el área preópticaanteroventralperiventricular (AVPV) y en el núcleo arcuato. Aunque la regulación positiva del E2 de la expresión del ARNm  de kiss1 en el AVPV es dependiente  de un sitio de unión a ERE,  en el núcleo arcuato, la regulación  negativa de la expresión de ARNm de kiss1 ocurre a través de  un  mecanismo independiente de ERE. Por lo tanto, hay múltiples mecanismos para la regulación diferencial de la expresión de genes a través de la señal nuclear de E2.

Los estudios electrofisiológicos han demostrado que el E2  tiene acciones  agudas, rápidas,  cuya ruta señalización se inicia en la membrana  celular en muchas estructuras del sistema nervioso central, incluyendo al hipotálamo. Actualmente, es conocido que  ERα y ERβ pueden asociarse con  complejos de señalización  en la membrana plasmática y muchos de los efectos rápidos  del E2 pueden ser inducidos  por ligandos selectivos de esos receptores. Por otra parte, es también evidente  que el E2 puede activar receptores acoplados a proteína G como el GPR30. Con respecto a la función hipotalámica, varios estudios han demostrado que el GPR30 está involucrado en las acciones rápidas  del E2  en las neuronas GnRH de monos y ratones.  Por lo tanto, el puede alterar rápidamente la excitabilidad neuronal a través de ERα, ERβ y/o receptores acoplados a proteína G.

La inhibición relativamente rápida  (15 minutos aproximadamente) de la secreción de GnRH y LH por la administración sistémica  de E2 en  hembras ovariectomizadas es compatible con un mecanismo de señalización que se inicia en la membrana plasmática.  En efecto, se ha encontrado que las neuronas GnRHde cobayoson hiperpolarizadas rápidamente por el E2 a través de la activación una conductancia rectificante de K⁺.  Esto podría implicar  que la señal iniciada en la membrana por el E2 esta involucrada en la regulación por retroalimentación negativa de las neuronas GnRH.  En las neuronas GnRH de ratón, el E2 actúa  postsinápticamente vía ERβ, o presinápticamente vía ERα, para alterar rápidamente la excitabilidad de las neuronas GnRH,  Postsinápticamente, concentraciones fisiológicas altas (picomolar o nanomolar) de E2 aumentan la tasa de potenciales de acción. Adicionalmente, el E2 potencia rápidamente  corrientes de Ca²⁺ activadas por voltaje (canales de Ca²⁺ tipo L y R) vía ERβ y GPR30, lo que sugiere que la señal de Ca²⁺  es también un blanco para las acciones del E2 en las neuronas GnRH. Por el contrario,  concentraciones fisiológicas bajas (10pM) de E2 reducen la tasa de potenciales de acción en las neuronas GnRH  a través de la atenuación de la corriente excitadora GABAergica. Estos hallazgos indican que las acciones rápidas  del E2 sobre las neuronas GnRH involucran varios receptores asociadas a la membrana plasmática que juegan un rol crítico en la excitabilidad de las neuronas GnRH. 

La receptividad sexual femenina  en las ratas es controlada por el E2 a través de un circuito hipotalámico que comprende al núcleo preóptico medial (MPN), al núcleo arcuato y al núcleo ventromedial. Una de las rutas más prominentes involucra la activación de ERα, el cual a su vez activa receptores metabotrópicos  tipo 1a de glutamato (mGluR1a) en el núcleo arcuato. Los mGluR1a a través de una cascada de señalización mediada por Gαq   excitan neuronas NPY/péptido relacionado con el agouti (AgRP), las cuales  indirectamente  excitan neuronas POMC. Las proyecciones de las neuronas POMC hacia el MPN liberan β-endorfina que activa los receptores μ de opiodes, los cuales son internalizados en las neuronas del MPN. Esta activación/internalización transitoria de los receptores μ parece ser necesaria para la expresión completa de la receptividad sexual.

Las neuronas POMC y NPY/AgRP residen en el núcleo arcuato del hipotálamo y forman parte  de un circuito para la regulación  de la homeostasis energética.  La estimulación de las neuronas NPY/AgRP incrementa la ingesta de alimentos, las neuronas POMC tienen acciones exactamente opuestas en la homeostasis energética. Las dos poblaciones de neuronas  regulan la ingesta de alimentos cuando son activadas por los niveles circulantes de hormonas metabólicas  y alteran la frecuencia de disparo y la liberación de péptidos y/o neurotransmisores  en neuronas del núcleo paraventricular  y de otros núcleos del hipotálamo.  Las neuronas POMC y NPY/AgRP son sensibles a los estrógenos circulantes. La señal E2 vía ERα es un componente crítico en la regulación de la homeostasis energética. En roedores, el estado hipoestrogénico está asociado con incremento del peso corporal. Las neuronas POMC son los principales blancos  para la acción anoréxicas  de los estrógenos vía ERα. Estas neuronas también están involucradas en el mecanismo de  recompensa de la ingesta de alimentos. No sólo  los estrógenos ováricos, sino también el E2 producido localmente pueden activar  la cascada de señalización que proporciona excitación  a las neuronas POMC e inhibición a las neuronas NPY/AgRP. En este contexto, se ha demostrado que la  señal ERα a través de la PI3K  desensibiliza  la respuesta mediada por receptores GABA_B en las neuronas orexigénicas NPY/AgRP.  En humanos, monos y cobayos, la ingesta de alimentos es  deprimida durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, lo que sugiere un rol sustancial  del E2 ovárico  en el control hipotalámico  de la homeostasis energética.

Otra función homeostática  controlada por el hipotálamo y modulada por los estrógenos circulantes  es el mantenimiento de la temperatura corporal (Tc). Aproximadamente 80%  de mujeres perimenopáusicas/postmenopáusicas  experimentan oleadas de calor que se caracterizan por periodos  de sudoración y vasodilatación periférica. Una oleada de calor puede ser considerada como una exagerada respuesta de disipación  de calor iniciada por las neuronas preópticas sensibles a la temperatura.  Aunque los mecanismos que generan esta respuesta no son bien entendidos, varios estudios han encontrado que la mayoría de oleadas de calor son  precedidas por  elevaciones  de Tc independientes de vasoconstricción periférica  o elevada tasa metabólica. En este contexto se ha postulado que la elevada TC  puede servir como disparador  de las oleadas de calor en la menopausia. Hay evidencia  de una reducción en la incidencia de oleadas de calor  en mujeres hipoestrogénicas  que reciben  tratamiento con E2.  Los mecanismos celulares específicos que subyacen esta acción de  los estrógenos son desconocidos.  Un potencial mecanismo es la acción directa  del E2 sobre  las neuronas termosensibles (GABAergicas) en el POA medial del hipotálamo. Estas neuronas GABAergicas son responsables de las respuestas vasomotoras (vasodilatación, sudoración)  que subyacen la disipación de calor en roedores. El E2 atenúa la actividad inhibitoria mediada por receptores GABA_B y por consiguiente incrementa la excitabilidad neuronal.

Aunque el E2 tiene efectos directos sobre las células  involucradas en el remodelado óseo, también puede reducir  la pérdida ósea a través de núcleos pre-autonómicos del hipotálamo. Es conocido que las neuronas del PVN manejan la actividad simpática y están involucradas en el remodelado óseo a través de  un mecanismo dependiente de receptor β2-adrenérgico. Las neuronas del PVN reciben impulsos inhibitorios de las neuronas POMC y el E2 puede afectar su excitabilidad  incrementando los impulsos POMC.  Por lo tanto, la disminución de la actividad del PVN reduce la actividad del sistema nervioso simpático que controla el remodelado óseo.

En conclusión, muchas de las acciones del E2 en el sistema nervioso central son mediadas vía receptores intracelulares/factores de transcripción que interactúan con elementos de respuesta en los genes. Sin embargo, el E2 también puede actuar como un neurotransmisor metabotrópico  y alterar la excitabilidad neuronal y funciones vitales  controladas por el hipotálamo. La señal iniciada por el E2 en la membrana plasmática puede disparar  cascadas de señalización  intracelular (MAPK, PI3K y PKC) que resultan en la fosforilación  de proteínas que afectan la excitabilidad  celular y la transcripción de genes. Por ejemplo, el E2 a través de la actividad adenilciclasa incrementa los niveles de AMPc en las neuronas POMC, el AMPc activa a la PKA, la cual  a su vez fosforila  canales de K⁺ y/o canales de Ca²⁺ para alterar su actividad. La PKA también puede  fosforilar proteínas unidas a los elementos de respuesta del AMPc para disparar la transcripción de genes. El E2 también puede actuar sobre las neuronas hipotalámicas de una manera célula-especifica para generar respuestas fisiológicas apropiadas a través de la combinación  de cambios rápidos en la excitabilidad de la membrana con  alteraciones más lentas en la expresión de genes.

Fuente:Kelly MJ y Ronnekleiv OK (2015). Neural signaling of estradiol in the hypothalamus. Molecular Endocrinology29: 645-657.