Los estrógenos y la acción de la insulina

Los estudios clínicos han revelado un rol protector del 17β-estradiol (E2), el principal estrógeno circulante,  contra el síndrome metabólico y la diabetes.  En un estudio prospectivo, el riesgo de diabetes  se redujo 62% en mujeres con terapia de reemplazo hormonal  con respecto a individuos que nunca usaron dicha terapia. La terapia de reemplazo hormonal también mejora el control de la glucosa en mujeres con diabetes pre-existente y el E2 en dosis moderadas (0,625 mg) incrementa la sensibilidad a la insulina, pero dosis mayores (1,25 mg) de E2 o el co-tratamiento con progestinas atenúan  este beneficio.  

El E2 lleva a cabo sus efectos  a través de tres receptores: ERα, ERβ y un receptor acoplado a proteína G (GPER), recientemente descrito. Las variaciones en la acción del E2 dependen de la distribución relativa y la abundancia de ER en los diferentes tejidos  y de sus localizaciones intracelulares.  El ERα es el receptor  primario del E2 en la mayoría de los tejidos reproductivos  y en los tejidos sensibles a la insulina. Los ER tienen similitudes estructurales con los demás miembros  de la familia de receptores nucleares. El dominio A/B en el extremo N-terminal contiene una activación funcional (AF1), la cual es independiente de ligando y tiene actividad promotor –y célula- especifica. El dominio de unión al ADN  reside en el dominio C mientras que la señal de localización nuclear está en el dominio D. El dominio E en el extremo C-terminal  es el sitio para la unión del ligando y contiene  una AF2 dependiente de ligando. Hasta el presente, La función del dominio F es desconocida. Aunque ERα y ERβ tiene homología en los dominios de unión al ADN y al ligando, difieren especialmente en las secuencias N-terminal y C-terminal. Hay evidencia que el ERβ puede tener menos actividad transcripcional nuclear que el ERα.

En la ruta clásica de señalización intracelular del E2, dos ER se dimerizan  cuando son estimulados por  la unión del E2 y posteriormente se translocan al núcleo, en donde desencadenan  una respuesta transcripcional.  Estos efectos genómicos son mediados por el complejo E2-ER a través de la unión directa  con los elementos de respuesta a los estrógenos (ERE) y coactivadores para formar un complejo transcripcional  o mediante la unión a coactivadores transcripcionales para inducir indirectamente la transcripción  de genes.  La ruta de señalización no clásica opera de manera independiente de la unión ER-ERE e involucra interacciones proteína-proteína que desencadenan efectos genómicos y no genómicos. Los efectos no genómicos  involucran la interacción del ER localizado en la membrana con proteínas adaptadoras como la c-Src y una señalización rápida vía proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), proteínas G, proteína quinasa B (PKB)/PI3K y proteína quinasa C (PKC).  El E2 también activa señales no genómicas vía GPER. Esta señal es rápida y dispara la liberación  de Ca²⁺ intracelular, la producción de AMPc o la activación de la proteína c-Src con la subsiguiente activación de la MAPK o de quinasas dependiente de calcio-calmodulina. La evidencia acumula sugiere que la señal ERα no clásica media la mayoría de los efectos  del E2 sobre el balance energético.  La actividad del E2 también depende  de su biodisponibilidad, la cual es determinada primariamente  por la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG). La SHBG transporta  y regula la actividad de andrógenos y estrógenos a través de la regulación de su distribución en el plasma  y el acceso de estas hormonas a sus tejidos blancos. Los ER también pueden localizarse en la mitocondria  y potencialmente inducir acciones genómicas y no genómicas.

El E2 influye en la homeostasis de la glucosa  a través de múltiples sistemas con efectos específicos en cada órgano primariamente  vía ERα. El E2 puede regular  la acción de la insulina directamente  a través de sus acciones sobre los tejidos sensibles a la insulina o indirectamente regulando factores como el estrés oxidativo, el cual contribuye a la resistencia a la insulina.  En el músculo esquelético, el ERα tiene un efecto positivo sobre la señal de insulina  y la expresión de GLUT4 mientras los ERβ pueden ser prodiabetogénicos  y  causar una disminución de la expresión de GLUT4. El rol  del ERα en el hígado ha sido estudiado en ratones que carecen de este receptor en el hígado y alimentados con dieta rica en grasas. En estos ratones, la insulina falla en suprimir la producción hepática de glucosa, un dato que es indicativo de resistencia a la insulina en el hígado. El E2 también puede  llevar a cabo  sus efectos reguladores sobre la acción de la insulina  a través de la reducción de la inflamación. La inflamación en la obesidad  induce la expresión de aromatasa en el tejido adiposo, lo cual incrementa la producción de E2 para suprimir la inflamación de una manera paracrina. El E2 también regula la función de las células β del páncreas a través del ERα. Los efectos protectores del E2  sobre las células β son primariamente no genómicos. Por otra parte, los efectos del E2 en el metabolismo también son controlados centralmente a nivel del hipotálamo regulando el apetito.

Una teoría en desarrollo  de resistencia a la insulina  establece que el estrés oxidativo crónico activa quinasas como JNK e IIKβ, las cuales inhiben la activación de intermediarios de la ruta de señalización de la insulina. El E2 suprime el estrés oxidativo, a través de acciones genómicas y no genómicas, activando rutas que previenen  la generación de especies reactivas de oxigeno (ROS) e incrementando la eficiencia del atrapamiento  de ROS.

El E2 claramente ejerce una regulación positiva  sobre la acción de la insulina. Sin embargo, esta relación  no se presenta con   niveles altos de E2 como ocurre en mujeres con ovarios poliquisticos, obesidad o embarazo, que se caracterizan por resistencia a la insulina. Las mujeres postmenopáusicas obesas tienen mayores niveles circulantes  de E2 que las mujeres postmenopáusicas delgadas. Por otra parte, dosis suprafisiológicas de E2 suprimen la oxidación de la glucosa estimulada por insulina mientras que las concentraciones  bajas  de E2 incrementan la captación de glucosa. Las mujeres tienden a acumular grasa en las regiones subcutáneas mientras los hombres tienden a tener adiposidad visceral, lo cual se correlaciona positivamente con mayor riesgo  de enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico. Después de la menopausia, la adiposidad  es mayor en el área visceral y por consiguiente la incidencia de enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico incrementa en las mujeres. Dos mecanismos han sido propuestos para explicar el cambio en la distribución de grasas con la menopausia. (1) La influencia del E2 sobre los receptores adrenérgicos  altera las características del almacenamiento de  lípidos en  los depósitos de grasas. El E2 puede alterar el balance entre los receptores β_1-2 lipolíticos  y los receptores α₂ anti-lipolíticos  en los depósitos subcutáneos y los viscerales. (2) La distribución alterada de ERα y ERβ en los depósitos de grasas permite al E2  modular la distribución de grasa entre los depósitos. Los hombres tienen menos ERα en sus depósitos viscerales y por tanto tiende a almacenar más grasa visceral. Una mayor relación ERα/ERβ en los depósitos viscerales pueden limitar la acumulación de grasa en las mujeres premenopáusicas. Después de la menopausia, el tejido adiposo se convierte en la principal fuente de E2 y la conversión  de precursores de E2 en E2 por acción de la aromatasa ocurre principalmente en el depósito visceral. Este depósito puede incrementar su tamaño  en un esfuerzo por atenuar la deficiencia de E2 en la menopausia.

La mujer menopáusica  a menudo sufre de bajos niveles  de energía, debilidad muscular, disminuida capacidad para el ejercicio y susceptibilidad a la ganancia de peso. Estos síntomas pueden  resultar por una  depleción de energía debido a disfunción mitocondrial.  Estudios recientes demuestran que el E2 juega un rol regulador de la función mitocondrial.  El E2 modula  varios aspectos  de la función mitocondrial, incluyendo la producción de ATP, la generación del potencial de membrana mitocondrial, la biogénesis mitocondrial y la regulación de las concentraciones de calcio. Los ER pueden regular la función mitocondrial a través de mecanismos genómicos y no genómicos. La evidencia reciente sugiere que los ER se localizan  en la mitocondria y pueden disparar directamente sus efectos. El ERα es esencial para el incremento mediado por E2 de proteínas de la cadena respiratoria  y proteínas antioxidantes  involucradas en la defensa contra el estrés oxidativo. El ERβ, sin embargo,  puede regular negativamente la expresión del ARNm  de las subunidades codificadas en el núcleo de los complejos de la cadena respiratoria.  El E2 también puede influir en la función mitocondrial  alterando la formación de ROS  e inducir  repuestas antioxidantes. El mecanismo para la acción genómica  del E2 sobre la función mitocondrial puede ocurrir vía   transcripción  por la translocación  del complejo E2/ER o a través  de la activación transcripcional de genes mitocondriales  por los ER localizados en las mitocondrias. Los ER mitocondriales pueden inducir la transcripción mediante la unión de elementos similares a los ERE en el genoma mitocondrial.  Los GPER pueden regula la función mitocondrial previniendo la apertura de los poros de permeabilidad   a través de la activación de la ruta Erk.

En conclusión,  el efecto del E2 sobre la acción de la insulina es una combinación de muchos factores: (1)  efectos directos sobre la señal insulina en los tejidos sensibles a la insulina, (2) efectos sobre la liberación de insulina por las células β del páncreas, (3) rol en el metabolismo del tejido adiposo  y el gasto de energía, (4) efectos sobre la producción hepática de glucosa y, (5) efectos en el hipotálamo para regular la ingesta de alimentos. Los efectos metabólicos del E2 son mediados primariamente por el ERα. El ERα dispara los efectos metabólicos del E2  a través de mecanismos genómicos, no genómicos y mitocondriales.

Fuente: Gupte AA et al (2015). Estrogen: an emerging regulator of insulin action and mitochondrial function.  Journal of Diabetes Research, Article ID 916585.