Rol de GnIH y KP en la regulación metabólica de la reproducción

La reproducción es muy sensible a las alteraciones metabólicas, las deficiencias de combustibles metabólicos previenen la adecuada liberación  de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo provocando quietud reproductiva. Por otra parte, el inicio de la función reproductiva es retardado en condiciones de balance energético negativo.  El entendimiento de la regulación metabólica  de la reproducción ha aumentado considerablemente con la identificación   de diferentes neuropéptidos  hipotalámicos, como la kisspeptina (KP) y la hormona inhibidora de gonadotropinas (GnIH), que juegan roles cruciales en la regulación del eje reproductivo. La KP es estimuladora del eje reproductivo, mientras la GnIH es  inhibidora.  Diversos estudios en vertebrados  indican que estos neuropéptidos juegan un rol  en la regulación dela reproducción  en respuesta  a cambios ambientales de corta duración (circadianos) y de larga duración (estacionales). Más aún, ambos neuropéptidos  actúan como mediadores  para  transferir el impacto de factores internos, como esteroides gonadales y estatus energético, al eje reproductivo.  La GnIH, también conocida como péptido relacionado con la amida RF 3 (RFRP3), es un neuropéptidoorexigénico y los datos de varios estudios involucran a este neuropéptido  en alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) inducidas por balance energético negativo.  Por el contrario, la KP, un neuropéptido con efecto anorexigénico, ha sido involucrada en la transferencia de información relacionada con el estatus metabólico del cuerpo al eje reproductivo.

Las neuronas GnIH se concentran principalmente en el hipotálamo dorsomedial y sus  axones se localizan  en  las cercanías de  neuronas que contienenGnRH en varias especies  incluyendo humanos y primates no humanos. Esta evidencia anatómica sugiere que la GnIH puede alterar directamente la descarga  hipotalámica de GnRH.  Además de esta acción sobre las neuronas GnRH, la GnIH actúa sobre el eje HHG a nivel de las células gonadotropas de la hipófisis  anterior, las cuales expresan GnIHR. La GnIH puede también actuar directamente a nivel gonadal.  La GnIH ejerce sus acciones a través del GnIHR, un receptor acoplado a proteína G, que es expresado en  neuronas que contienen GnRH,la hipófisis y las gónadas.  Varias funciones relacionadas con la regulación de la reproducción y la conducta  han sido asignadas a la señal GnIH-GnIHR, incluyendo la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales y la regulación metabólica, circadiana y estacional de la reproducción.

La KP ha sido implicada en el control central del eje reproductivo en numerosas especies  de vertebrados. El compromiso de la KP y su receptor KISS1R en el inicio y el mantenimiento de la reproducción es considerado uno de los descubrimiento más importantes  en el campo de la neuroendocrinología reproductiva.  Es bien conocido que la pérdida de la función  del KISS1R  causa hipogonadismohipogonadotrópico  en los humanos.  Un sistema KP-KISS1R intacto es   muy importante  para activar la capacidad reproductiva  en la pubertad y su continuación en los adultos. Varios estudios han demostrado que la inyección central o periférica de KP exógena causa estimulación del eje HHG en muchas especies de mamíferos.  La administración, central o periférica de KP10 (la más pequeña del grupo de hormonas KP),  o de KP54 (la más grande de las KP), incrementa los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH) en roedores sexualmente maduros e inmaduros. Los efectos estimuladores  de la KP sobre estas gonadotropinas son bloqueados  por antagonistas de la GnRH, lo que indica que el efecto de la KP sobre el eje reproductivo depende del receptorhipofisiario de GnRH, y no directamente del KISS1R.  Por lo tanto, la estimulación del eje HHG inducida por KP ocurre  a través de la  red de neuronas GnRH del hipotálamo y existen evidencias de acciones directas e indirectas  de las KP sobre las neuronas GnRH. Estas evidencias indican que: (1) la mayoría de neuronas GnRH expresan KISS1R, (2) las fibras KP se encuentran cercanas  a las células que secretan GnRH en el hipotálamo, (3) la KP incrementa la tasa de  disparo de las neuronas GnRH, (4) la KP puede comunicarse indirectamente con las neuronas GnRH  a través de neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas. Por otra parte, diversos estudios sugieren que la KP también está involucrada en la mediación de la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales, la retroalimentación positiva del estradiol  durante la ovulación y la regulación circadiana, estacional y  metabólica  del eje reproductivo.

KP y GnIH modulan la ingesta de alimentos, GnIH estimula la ingesta de alimentos mientras KP  tiene un efecto anorexigénico. Por otra parte, las neuronas que contienen KP y GnIH expresan receptores de hormona metabólicas y las actividades de estas neuronas son alteradas durante condiciones de balance energético negativo.  Varios estudios  han demostrado la expresión de receptores de GnIH y KP en diferentes áreas del hipotálamo. Asimismo, en el hipotálamo, existen conexiones reciprocas entre las neuronas que contiene KP y las neuronas POMC (anorexigénicas) y las neuronas NPY (orexigénicas), mientras que las neuronas GnIH tienen proyecciones hacia las neuronas que contienen orexinas, POMC y NPY. Estas conexiones anatómicas sugieren  un rol esencial de las células GnIH y KP en la integración del estatus metabólico  con la actividad del eje HHG. La KP estimula directamente las células POMC e indirectamente suprime la actividad de las células NPY. La GnIH tiene un efecto negativo sobre la actividad  de las células POMC. La deficiencia de factores metabólicos circulantes, a través de factores orexigénicos, directa o indirectamente, disminuye la actividad de las neuronas KP  e incrementa la actividad de las neuronas GnIH. Por el contrario, la suficiencia de factores metabólicos, per se o a través de señales anorexigénicas, disminuye la actividad de las neuronas GnIH e incrementa la actividad de las neuronas KP. Las neuronas GnIH y KP  también pueden recibir la información relacionada con el estatus metabólico  a través de las neuronas orexigénicas y anorexigénicas.  Estas neuronas también pueden proporcionar información sobre el estatus metabólico directamente a las neuronas GnRH. Aunque no hay datos in vivo, un estudio in vitro reporta un efecto estimulador del NPY sobre la expresión de Kiss1 en células hipotalámicas.

La pubertad se caracteriza por cambios prominentes en la actividad del eje reproductivo. Muchos estudios han reportado que un balance energético alterado en el tiempo de la pubertad  afecta severamente  la activación normal del eje reproductivo.  Durante la prepubertad, las reservas metabólicas ejercen una influencia vital sobre la reactivación del eje HHG. En los humanos,  las condiciones de estrés metabólico y desbalance energético, como anorexia y  obesidad mórbida, en el tiempo de la pubertad  se caracterizan por perturbaciones  en la capacidad reproductiva. El desbalance metabólico tiene un impacto  sobre el eje reproductivo   a través de alteraciones en la señal KP, la insuficiencia metabólica  atenúa la liberación de KP durante este periodo crítico.  Estudios recientes  sugieren un rol permisivo  de la hormona metabólica leptina  en la pubertad y la reproducción.  Sin embargo, no está claro  si la leptina actúa  a nivel hipotalámico, hipofisiario o gonadal para permitir la activación del eje reproductivo. Los datos disponibles indican todas estas posibilidades. El receptor LepR es expresado en las diferentes poblaciones neuronales del hipotálamo, incluyendo neuronas KP, que directa o indirectamente  modulan la actividad de las neuronas GnRH.  La acción de la leptina  sobre las células gonadotropas de la hipófisis  ha sido sugerida en varios estudios porque estas células  expresan el LepR y la leptina modula el pico de LH. Otro estudio demuestra que la pérdida de LepR en las células gonadotropas resulta en la disminución de la expresión del receptor GnRHR y de la secreción de LH. Hasta el presente no existen datos  del impacto de los cambios metabólicos sobre la actividad de las neuronas GnIH durante la prepubertad o en el inicio  de la pubertad.

La actividad del eje reproductivo durante los periodos de restricción de ingesta de alimentos ha sido estudiada extensamente  en los mamíferos, es conocido que las restricciones de corta y larga duración  causan quietud del eje HHG. La restricción de la ingesta de alimentos induce la quietud  reproductiva  a través de la disminución de la liberación de GnRH por el hipotálamo.  No obstante, el mecanismo por el cual la restricción de alimentos altera los circuitos neurales  que gobiernan  la liberación pulsátil de GnRH no es completamente conocido.  En este contexto, se ha sugerido que  el ayuno causa una caída  de los impulsos KPergicos en la red neuronal  que regula la liberación pulsátil  de GnRH, lo cual a su vez  causa una disminución  en los niveles circulantes de gonadotropinas. La administración de KP exógena  revierte  la quietud reproductiva en modelos animales. Por otra parte, diversos estudios demuestran que en una situación de ayuno la GnIH es uno de los principales inhibidores  del eje reproductivo, el bloqueo de la acción de la GnIH permite la reproducción en modelos animales. La naturaleza de las señales inducidas por el ayuno que alteran las actividades de las neuronas  GnIH y KP no es conocida.  Sin embargo, se han propuesto varios factores metabólicos periféricos con sus respectivos circuitos neuronales en el hipotálamo.  Entre estos factores se incluye a la glucosa, la leptina, la ghrelina y el cortisol. La glucosa es el combustible primario para las neuronas. Por lo tanto, puede mediar la información relacionada con la insuficiencia metabólica en las neuronas GnIH y KP.  Sin embargo, esta hipótesis ha sido puesta en duda por el hallazgo que señala que en la hipoglucemia aguda inducida por insulina, la sensibilidad de las células GnRH al tratamiento con  KP se mantiene preservada. Leptina, ghrelina y cortisol son otros candidatos importantes, todos ellos alteran la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo. Las neuronas KP expresan LepR y en las situaciones  de balance energético alterado como la restricción de alimentos, las bajas concentraciones de leptina provocan un  bajo nivel de expresión  de Kiss1 en el hipotálamo. La ghrelina, una hormona que estimula la ingesta de alimentos, reduce los niveles de Kiss1 en el hipotálamo. Por lo tanto, la reducción de la expresión de Kiss1 inducida por la ghrelina  puede ser un factor clave en la inhibición del eje reproductivo inducida por la deficiencia metabólica. Al presente, el efecto de la ghrelina sobre la actividad de las neuronas que contienen GnIH  no es conocido.  La expresión del receptor glucocorticoide (GR) ha sido observada en las neuronas que contienen GnIH, las cuales son reguladas positivamente por el estrés agudo y crónico.  El ayuno  es un tipo de estrés metabólico y en estascondiciones  aumentan los niveles circulantes de glucocorticoides. Es posible que los glucocorticoides  puedan estimular al sistema GnIH, lo cual puede  comunicar información inhibitoria  al eje reproductivo. El sistema neuronal KP  es afectado negativamente por las señales del estrés.

En la lactancia, el balance energético negativo y la succión del pezón  han sido implicados en la inhibición del eje reproductivo. Es conocido que la lactancia está asociada con la expresión reducida de POMC y la expresión aumentada de NPY y AgRP en el hipotálamo. La quiesencia  reproductiva inducida por la lactancia  es causada por alteraciones en la regulación de GnRH.  Los posibles mecanismos de esasalteraciones  incluyen a los niveles reducidos  de GnRHR  en la hipófisis que provocan una respuesta alterada a la GnRH, y alteraciones  en las rutas hipotalámicas que involucran a GnIH y KP.  Las señales GnIH-GnIHR y KP-KISS1R son rutas potenciales de transmisión de  información sobre el balance energético negativo y el estímulo de la succión a la red neuronal GnRH. Los  factores metabólicos y la succión del pezón pueden alterar, directa e indirectamente,  las actividades de las células que contienen GnIH y KP. En el primer caso, los cambios metabólicos específicos de la lactancia incrementan la actividad de las neuronas GnIH y atenúan la actividad delas neuronas KP. En el segundo caso, las neuronas KP y GnIH reciben información de las neuronas orexigénicas NPY y las neuronas anorexigénicasPOMC y, a través de las neuronas GnRH,  transmiten  el impacto de esa información  al eje reproductivo. Las neuronas orexigénicas y anorexigénicas también pueden  conducir la información específica de la lactancia  directamente a las neuronas GnRH. Por otra parte, existen reportes de estudios en ratas que indican que la atenuación de la descarga de GnRH y LH  durante el embarazo puede ser regulada  por una persistente disminución de la expresión  de kiss1.

Los ratones Ob/Ob, deficientes en el gen que codifica la leptina, desarrollan  obesidad severa con mal funcionamiento del sistema reproductivo. La principal causa de hipogonadismo en estos ratones  es hipotalámica porque la respuesta gonadal a la LH y la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH están conservadas.  Estos ratones también tienen alterada la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo. Dado que la administración de leptina exógena aumenta la expresión de Kiss1 en estos ratones, se ha propuesto que la alteración de la señal KP-KISS1R contribuye  al menos parcialmente  al mal funcionamiento  del sistema reproductivo causado por la deficiencia de leptina. Aparentemente, la GnIH no tiene un rol esencial  en la relación de la leptina  con la función reproductiva.

Los pacientes diabéticos así como los modelos animales de  diabetes  se caracterizan por presentar hipogonadismo secundario. Estudios recientes demuestran que la respuesta de la hipófisis  a la inyección  de KP exógena en términos de la descarga de LH, está conservada enratas diabéticas. Por lo tanto, el defecto primario responsable de la quiesencia del eje reproductivo en humanos y roedores diabéticos involucra una reducción en la actividad estimuladora de la KP sobre las células GnRH. Es de hacer notar que la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo disminuye significativamente en ratas diabéticas. Se ha sugerido que la hipoleptinemia es el agente causal responsable  de la expresión reducida de Kiss1 en ratas diabéticas pues la infusión deleptina exógena  aumenta marcadamente  los niveles hipotalámicos  de Kiss1, algo que no ocurre con la infusión de insulina.  Las neuronas KP expresan receptor de insulina (IR) y aunque no se conoce ningún efecto de la insulina sobre la expresión de Kiss1, la eliminación  del IR  en las neuronas KP en modelos de roedores resulta en pubertad retarda, pero no se ha observado que impacte la capacidad reproductiva de los animales adultos.

En conclusión, los componentes de las rutas de señalización KP-KISS1R y GnIH-GnIHR son muy activos en dos clases de órganos: (i) aquellos que están involucrados en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y (ii) aquellos que controlan la reproducción. Las neuronas GnRH y KP están localizadas en una posición estratégica  en el hipotálamo, donde reciben la información relacionada con el estatus metabólico del cuerpo  y la transmiten  a los circuitos neurales  que regulan al eje HHG. GnIH y KP  pueden transmitir esta información metabólica directa e indirectamente. En el primer caso, las neuronas GnIH y KP reciben la información metabólica  de factores metabólicos  o de neuronas orexigénicas y anorexigénicas y la transmiten a la red neuronal GnRH. En el segundo caso, las neuronas GnIH y KP reciben información del estatus metabólico del cuerpo  de factores metabólicos circulantes  y neuronas de los centros de alimentación y saciedad y luego la transfieren  a través de interneuronas a la red neuronal GnRH.

Fuente: Wahab F et al (2015). The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction. Journal of Endocrinology 225: R49-R66.