Las neuronas del hipotálamo y la homeostasis de la glucosa

Las neuronas hipotalámicas tienen un rol jerárquico con respecto a la regulación de la ingesta de alimentos, el gasto de energía, la homeostasis del peso corporal y la homeostasis de la glucosa.  El tejido más relevante para la producción y secreción de glucosa es el hígado. Los hepatocitos tienen glucosa 6-fosfatasa, una enzima necesaria para convertir glucosa 6-fosfato en glucosa, la cual es secretada para que sea utilizada en otros tejidos. Por ejemplo, después de los períodos fisiológicos de ayuno, el hígado aporta glucosa a los tejidos que no son capaces de almacenarla y/o sintetizarla.  Desafortunadamente, en la diabetes,  aumenta la producción hepática de glucosa   aun en condiciones de suficiente energía,  un defecto que contribuye a la hiperglucemia que caracteriza la enfermedad. Los principales sitios involucrados en la captación de glucosa son el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. En condiciones fisiológicas, la captación de glucosa ocurre de manera dependiente -e independiente- de la insulina. Sin embargo, en la diabetes, la captación de glucosa inducida por insulina es alterada y en algunos casos abolida. Las neuronas del hipotálamo influyen en la cantidad de glucosa  producida y/o usada por tejidos específicos. Las neuronas  del hipotálamo que funcionan metabólicamente como “sensoras” coordinan el metabolismo de la glucosa a través de rutas directas, o indirectamente regulando la secreción de hormonas en el páncreas y el intestino.

Los datos de estudios en roedores sugieren que las neuronas del hipotálamo controlan  el metabolismo hepático de la glucosa, afectando, por ejemplo, la acción de la insulina sobre los hepatocitos. La insulina es secretada por las células β del páncreas en respuesta a un incremento en los niveles circulantes de glucosa. Entre otros efectos, la insulina para mantener normal la glucemia suprime la producción y secreción de glucosa por los hepatocitos. Además de la acción directa de la insulina sobre los hepatocitos, estos efectos pueden ser mediados por el receptor de insulina (IR) de las neuronas cerebrales (al menos en roedores). Por ejemplo,  varios estudios reportan que el IR expresado en el hipotálamo mediobasal, una estructura cerebral que incluye al núcleo arcuato y áreas del núcleo ventromedial (VMH), es importante para mediar el efecto regulador de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. Más aún, un estudio reciente ha demostrado que la supresión de la producción hepática de glucosa inducida por insulina  es mediada al menos en parte  por el IR de las neuronas AgRP (agouti-related peptide) del núcleo arcuato. Este estudio también demostró que en los ratones que carecen de IR sólo en las neuronas AgRP, la captación de glucosa inducida por insulina en músculo esquelético es normal, lo que sugiere un control jerárquico específico  de la función hepática por parte de las neuronas AgRP.   

Las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato también afectan  selectivamente la acción de la insulina sobre el hígado. El IR de estas neuronas no es requerido para la supresión inducida por insulina  de la producción hepática de glucosa.  Las neuronas POMC aumentan los efectos de la insulina sobre el hígado mediando la acción de la  leptina, una hormona  producida por los adipocitos. Los ratones que carecen de receptores de leptina tienen una respuesta muy  pobre a la supresión inducida por insulina de la producción hepática de glucosa, pero la reactivación fisiológica de la expresión  de ese receptor solamente en las neuronas POMC, normaliza la respuesta. La leptina activa la ruta de señalización intracelular fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3K) y cuando esta señal aumenta solamente en las neuronas POMC se incrementa la sensibilidad a la insulina en el hígado.  Por otra parte, un estudio reciente sobre las neuronas POMC reporta que lesiones en el receptor del péptido glucagonoide 2 (GLP2), una hormona producida por las células L del intestino y las neuronas preproglucagonérgicas en el cerebro,  causan resistencia a la insulina en el hígado.

Leptina, insulina y GLP2 trabajan en conjunto para restringir la producción hepática de glucosa a través de sus correspondientes receptores presentes en las neuronas del núcleo arcuato. Otras hormonas (resistina, glucagón) también afectan indirectamente el metabolismo hepático de la glucosa a través de sus receptores en las neuronas hipotalámicas. En modelos de roedores se ha demostrado que el subgrupo de neuronas POMC  capaz  de detectar y responder  a los cambios en el nivel de insulina es diferente  del subgrupo afectado por cambios en el contenido de leptina. Es posible, por tanto, que diferentes  subpoblaciones de neuronas POMC respondan selectivamente  a diversas hormonas.

Las neuronas hipotalámicas, además de los mecanismos sensores de hormonas, cuentan con proteínas  (AMPK, mTOR, sirtuinas) involucradas en mecanismos para detectar y responder a cambios en los niveles circulantes  de metabolitos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos). A través de esas proteínas, las neuronas hipotalámicas pueden “sensar” los cambios  de -y su actividad /función es influenciada por- los nutrientes circulantes así como el estatus redox intracelular.  Las neuronas transmiten esta información al hígado (aumentado la sensibilidad a la insulina, por ejemplo) con el propósito  de mantener la homeostasis de la glucosa. La desrregulación de estos mecanismos hipotalámicos causada, por ejemplo, por alimentación hipercalórica crónica es suficiente para provocar desbalances en la homeostasis de la glucosa. Algunos autores sugieren que la alteración de los mecanismos sensores del hipotálamo  subyace al menos en parte al incremento en la producción hepática de glucosa que se observa en la diabetes inducida por dieta y apoyan la idea  de una variedad neurogénica de diabetes, referida como diabetes disparada por el cerebro.

¿Cuáles son los sustratos moleculares, anatómicos y/o humorales que conectan la función de las neuronas hipotalámicas con la sensibilidad hepática a la insulina? Con relación a los sustratos moleculares, está claro que los mecanismos hipotalámicos sensores de insulina, leptina, ácidos grasos y glucosa afectan de una u otra manera   los  canales de potasio sensibles a ATP  (canales K_ATP) localizados en la membrana plasmática. Los canales K_ATP son componentes moleculares cruciales de los mecanismos sensores de glucosa  en las células β del páncreas  y las neuronas POMC del hipotálamo. Los incrementos en los niveles extracelulares de glucosa  activan estas células  causando un incremento en el nivel intracelular de ATP que a su vez provoca el cierre de los canales K_ATP, la despolarización de la membrana  y el aumento  de la frecuencia  de potenciales de acción.   Los mecanismos sensores de las neuronas hipotalámica también involucran rutas independientes de los canales K_ATP. Por ejemplo, la leptina activa neuronas POMC disminuyendo los impulsos GABA y también a través de la activación de canales TRP (transient receptor potential). Aunque hay algunos  indicios del sustrato anatómico que conecta las neuronas hipotalámicas con la función del hígado, muy poco se conoce acerca del  sustrato humoral que subyace esta ruta. Por ejemplo, hay estudios que demuestran que la inervación  eferente vagal  es requerida para la inhibición de la producción hepática  de glucosa después de la administración central de insulina o ácidos grasos.

Las neuronas del VMH controlan selectivamente  el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético.  En modelos de roedores se ha demostrado que la disminución o la sobre expresión de sirtuina 1(SIRT1) en las neuronas del VMH que expresan factor esteroidogénico 1 (SF1) altera  la sensibilidad a la insulina específicamente en músculo esquelético. Los ratones que carecen de SIRT1 solamente en las neuronas SF1 tienen reducida la sensibilidad a la insulina, mientras que los ratones con sobre expresión de SIRT1 solamente en estas neuronas tienen incrementada la sensibilidad a la insulina en este tejido específico. Por tanto, la carencia  de SIRT1 en las neuronas  SF1 predispone a (y la sobre expresión protege de) la diabetes inducida por dieta.  La leptina también afecta el metabolismo de la glucosa (y los lípidos) en el músculo esquelético  vía acción sobre receptores de leptina expresados en neuronas hipotalámicas. En ratas, la administración i.c.v.  de leptina incrementa  la captación de glucosa en músculo esquelético, corazón y tejido adiposo marrón,  resultados que fueron reproducidos con la infusión de  leptina solamente en el VMH. Estos datos apoyan la idea de un control selectivo del VMH sobre el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético. Además de las señales hormonales en las neuronas del VMH, se ha demostrado que los neuropéptidos  también afectan el metabolismo de la glucosa específicamente en el músculo esquelético. Por ejemplo, las orexinas secretadas por neuronas localizadas en el hipotálamo lateral y el área perifornical, a través de sus receptores en neuronas del VMH, incrementan la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético.

¿Cuáles son los sustratos moleculares, anatómicos y/o humorales que conectan la función  de las neuronas del VMH con el metabolismo de la glucosa en músculo esquelético? Aunque hay escaso conocimiento sobre el mecanismo molecular central  y los eventuales enlaces humorales, los datos disponibles apuntan hacia un importante rol del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, la abolición farmacológica de la señal nerviosa simpática disminuye significativamente  la capacidad de la leptina administrada en el VMH para incrementar la captación de glucosa en músculo esquelético. Asimismo, la alteración genética de los receptores adrenérgicos β₁, β₂ y β₃ inhibe la capacidad de la orexina administrada en el VMH para inducir la captación de glucosa en músculo esquelético.

En los humanos,  la insulina es considerada como un requerimiento para la supervivencia. Sin embargo, en el año 2008, Yu y colaboradores  demostraron que los ratones que carecen de insulina son capaces de sobrevivir y mantienen la glucemia casi normal después de la administración de leptina. Estos resultados,  reproducidos por otros investigadores, contradicen al dogma que la vida es incompatible sin insulina. En el año 2010, Fujikawa y colaboradores reportaron que  la mayoría de acciones anti-diabetes de la leptina  son  mediadas por el cerebro al demostrar que la administración i.c.v. de leptina    media los efectos sistémicos de la hormona  en ratones deficientes de insulina. En el año 2013, estos mismos investigadores identificaron los sustratos neurales  y demostraron que las neuronas hipotalámicas que expresan receptores de leptina y transportador de GABA  son los principales mediadores de la acción anti-diabetes de la leptina.  Ellos también demostraron que la acción directa  de la leptina sobre las neuronas POMC o SF1  no es suficiente para para mediar la acción anti-diabetes de la leptina, indicando que el control jerárquico del metabolismo de la glucosa en el hígado y el músculo esquelético por las neuronas POMC y SF1, respectivamente, requiere insulina.  En condiciones de deficiencia  de insulina, las neuronas GABAergicas que expresan receptores de leptina tienen la capacidad para mediar la señal central de leptina al hígado, tejido adiposo marrón y músculo esquelético. La modalidad por la cual estas neuronas comunican los cambios en la señal central de leptina a los tejidos periféricos es aún desconocida.

En conclusión, diversos estudios en modelos de roedores indican que el hipotálamo  es un sitio crucial en la homeostasis de la glucosa. Específicamente, diversos mecanismos sensores en discretas poblaciones neuronales del hipotálamo son importantes para la homeostasis normal de la glucosa. Una peculiaridad de estos mecanismos es que ciertas neuronas definidas bioquímicamente gobiernan el metabolismo de la glucosa de una manera tejido-específica. Las neuronas del núcleo arcuato (POMC y AgRP) controlan selectivamente el metabolismo hepático de la glucosa vía sistema nervioso parasimpático y las neuronas del VMH (SF1) controlan selectivamente el metabolismo de la glucosa en músculo esquelético vía división  simpática del sistema nervioso autónomo. Dependiendo de la presencia o ausencia de insulina, las diferentes redes hipotálamo-tejidos periféricos son activadas para mantener la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, en el contexto de resistencia a la insulina, las neuronas POMC mejoran el desbalance de glucosa aumentado la sensibilidad hepática a la insulina. En este mismo contexto, las neuronas SF1 desarrollan su acción anti-diabetes aumentando la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético. En un contexto de deficiencia de insulina,  las neuronas GABAergicas que expresan receptores de leptina juegan un papel crucial en el metabolismo de la glucosa en hígado, tejido adiposo marrón y músculo esquelético. Sí estas redes están presentes y son fisiológicamente relevantes en humanos es algo que aún no se ha determinado.

Fuente: Coppari R (2015). Hypothalamic neurones governing glucose homeostasis.  Journal of Neuroendocrinology 27: 399-405.