El L-lactato como molécula  de señalización en el cerebro

El L-lactato, uno de los metabolitos más comunes en los mamíferos, es producido en todos los tejidos del cuerpo  incluyendo al cerebro. La glucolisis permite la formación de piruvato, el cual es convertido en L-lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). El L-lactato es un metabolito que no se almacena en vesículas exocitóticas y su salida de las células que lo producen es pasiva, lo cual implica que el L-lactato aparece en el  espacio extracelular bajo la presión del gradiente de concentración intra-extracelular. En el sistema nervioso central (SNC), el L-lactato tradicionalmente ha sido visto como una fuente de energía alternativa  a la glucosa. Sin embargo, varios estudios  sugieren  que además  de este rol, el L-lactato también puede actuar  como una verdadera molécula de señalización que altera la actividad de las neuronas  a través de una variedad de mecanismos. El L-lactato puede llegar al cerebro  a partir de la periferia. Ahora bien, en condiciones normales, el flujo de lactato de la corriente sanguínea  en el SNC es limitado debido a la barrera hemato-encefálica y a un gradiente de concentración muy pequeño. Con una concentración plasmática de 1,5 mmol/L, casi no hay consumo neto de L-lactato en el cerebro pero si se incrementa esa concentración, el consumo cerebral aumenta. Un estudio reciente sugiere que el L-lactato,  con los niveles periféricos fisiológicos, puede   contribuir aproximadamente con el 10% del metabolismo del cerebro, pero su contribución podría incrementarse hasta un 60% con concentraciones plasmáticas suprafisiológicas.

Varios estudios que han estimado las concentraciones centrales de L-lactato demuestran que: (i)  el contenido total de L-lactato en el SNC depende de los niveles plasmáticos de glucosa así como de las condiciones fisiológicas (normoxia vs hipoxia, excitabilidad aumentada) y (ii) las concentraciones  fluctúan independientemente de los niveles periféricos.  Una publicación muy reciente reporta que la estimulación eléctrica dispara una disminución instantánea en la concentración de L-lactato en los astrocitos (debida a la rápida liberación de L-lactato), la cual es seguida por una elevación  pocos segundos después (probablemente como reflejo de  una rápida regulación  de la glucolisis). Estos experimentos demuestran claramente que en el cerebro intacto hay un reservorio glial de L-lactato, el cual puede ser movilizado en pocos segundos. Entonces, el contenido central de L-lactato  depende de varias condiciones y alcanza 1,5 a 5 umol/g en las condiciones fisiológicas  e incrementa hasta 12 -20 umol/g con el envejecimiento o bajo condiciones suprafisiológicas tales como hipoxia o hiperglucemia. El nivel de L-lactato extracelular en el cerebro medido con microdialisis  es de  0,1-0,35 mmol/L en ratas y de aproximadamente 1 mmol/L en humanos, pudiendo aumentar  hasta varios mmol/L en condiciones patológicas como shock convulsivo o isquemia.

El L-lactato  es conocido por su capacidad para moverse entre los compartimentos celulares, diferentes células y diferentes órganos del cuerpo. La extensión de este concepto al SNCes la base de la hipótesis que propone que los astrocitos, debido a su capacidad para manejar flujos de glucosa, pueden liberar el L-lactato como fuente de energía a las neuronas adyacentes en situaciones de creciente demanda de energía. Más aún, el glucógeno, la única reserva de energía del cerebro,  es almacenado en los astrocitos y puede ser usado  cuando la demanda metabólica es alta. La isoenzima 5 de la LDH (LDH5) que favorece la producción de L-lactato es expresada abundantemente en los astrocitos. Las neuronas expresan principalmente  la LDH1, la cual favorece la ruta de utilización de L-lactato y, en teoría, esta distribución  de isoenzimas LDL podría ayudar a las neuronas a usar el L-lactato derivado de los astocitos como sustrato energético. En comparación con las neuronas, los astrocitos toman el L-lactato del espacio extracelular  3-4 veces más rápido  y con 2 a 3 veces mayor capacidad. La diferencia de isoenzimas LDH podría jugar un rol en la activación cerebral, cuando un incremento en el metabolismo permite una gran  producción de piruvato que altera el equilibrio de la reacción LDH y facilita la conversión del piruvato  en L-lactato vía LDH5. El transporte de L-lactato hacia dentro  de las neuronas o los astrocitoses asistido principalmente por transportadores monocarboxilatos (MCT) que por un mecanismo de simportercotransportanmonocarboxilatos y protones con estequiometría 1:1.  Se han identificado múltiples tipos de MCT, pero solamente los MCT1-MCT4 tienen la capacidad de transportar L-lactato. El MCT4, el principal MCT de los astrocitos,  tiene baja afinidad pero alta tasa  de transporte. Por el contrario, el transportador MCT2 de alta afinidad es específico de neuronas. Esta distribución diferencial de los MCT podría facilitar el flujo de L-lactato de los astrocitos a las neuronas. La entrada del L-lactatovía MCT inevitablemente provoca acidificación en la célula debido al cotransporte de protones.

El L-lactato es un ligando natural y agonista del receptor GPR81 (o receptor hidroxicarboxílico 1, HCA1). Acoplado a la proteína G₁, el GPR81 inhibe la adenilciclasa y reduce la producción de AMPc. El GRP81 es abundantemente expresado en el tejido adiposo y originalmente fue propuesto como un potencial blanco para el tratamiento de las dislipidemias.  En el SNC su distribución no es uniforme, los estudios  en cerebro de rata reportan niveles de GRP81 cien veces menores que en el tejido adiposo con mayor expresión en las células de Purkinje del cerebelo, las células piramidales del hipocampo y la neocorteza. La inmunoreactividad por GRP81 fue localizada principalmente en neuronas y en menor extensión en  astrocitos.  Todos los estudios publicados  indican que se requieren  concentraciones muy altas de  L-lactato (5 mmol/L o más) para la activación del  GPR81. 

Un estudio reciente demuestra un efecto excitador del L-lactato derivado de los astrocitos sobre las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus.  El efecto estimulador, dependiente de concentración,  fue observado con la aplicación exógena de L-lactato (0,2 a 6 mmol/L) y los bloqueadores de los receptores de glutamato no previenen el efecto estimulador, lo que demuestra que el efecto del L-lactato no es indirecto. Al presente, no se conoce la identidad del mecanismo molecular de este efecto del L-lactato sobre las neuronas noradrenérgicas pero todos los datos son consistentes con la existencia de un receptor GPCR excitador desconocido, posiblemente uno de los GPCR orfan,  o un dímero de un GPCR conocido con GPR81.  Esta ruta de señalización podría  crear un asa de retroalimentación  positiva entre los axones de las neuronas nordrenérgicas y los astrocitos y, en teoría,  acoplar los impulsos noradrenérgios a la actividad y estatus metabólico de neuronas locales y astrocitos vía L-lactato.

Los canales K_ATP están presentes en el SNC y algunos estudios los implican en los efectos del L-lactato sobre ciertas poblaciones de neuronas. Estos canales se cierran cuando los niveles citoplasmáticos de ATP aumentan,  como cabría esperar que ocurriera  cuando incrementa el aporte de sustratos  energéticos, provocando la despolarización de la membrana.  Las neuronas hipotalámicas y particularmente las neuronas orexina tienen roles importantes en la  regulación  de la ingesta de alimentos y, además,  son conocidas por su capacidad para sensar cambios en la concentración de glucosa. Estas neuronas carecen de glucoquinasa lo que las hace más dependientes de combustibles alternativos. Interesantemente, algunas delas neuronas del hipotálamo son sensibles al L-lactato y responden a una concentración de 5 mmol/L de L-lactato con una excitación y elevación  del ATP intracelular.  Un estudio reciente demuestra que las neuronas orexina del área perifornical  pierden su actividad espontánea de disparo cuando la concentración de glucosa en el medio extracelular es de 0 mmol/L, esa actividad pudo ser restaurada  de una manera dependiente de concentración con  la adición de glucosa  o L-lactato. Más aún, en condiciones libres de glucosa, la inhibición del metabolismo de los astrocitos con fluoroacetatoprevino la restauración de la actividad  de disparo de las neuronas orexina por la glucosa (1 a 2,5 mmol/L). El fluoroacetato no afecta la capacidad del L-lactato (2 a 5 mmol/L) para restaurar completamente la tasa de disparo de las neuronas orexina. Estos datos apoyan el papel del L-lactato derivado de los astrocitos en el rescate del efecto de la glucosa. El efecto del L-lactato mediado por canales K_ATPpara estimular a las neuronas orexina podría ser una característica única  de estas células. Este mecanismo de la acción del L-lactato es célula y región específico,  requiere del transporte del L-lactato en el citoplasma,  y puede ser esencial para el monitoreo de los niveles de glucosa en el cerebro. El L-lactato de los astrocitos entra a las neuronas  a través de transportadores MCT2, es metabolizado a piruvato y utilizado para generar ATP en el ciclo del ácido tricarboxílico. Esto causa un incremento en la relación ATP/ADP intracelular que cierra los canales K_ATP provocando la despolarización de la membrana y la excitación de la neurona.

El L-lactato puede actuar como modulador positivo de la señal del glutamato mediado por el receptor NMDA. En las neuronas del hipocampo, el L-lactato es transportado por MCT2 y convertido en piruvato, causando un incremento en la relación NADH/NAD⁺ intracelular que resulta en la potenciación de la actividad de los receptores de glutamato NMDA,  la entrada de Ca²⁺ y la fosforilación de Erk1/2. A través de esta ruta, el L-lactato puede aumentar la expresión de genes (Arc, c-fos y Zif268) relacionados con la plasticidad neuronal. La subunidad NR1 del receptor NMDA tiene residuos cisteína, lo cual lo hace muy sensible a los agentes reductores. Este dato ha llevado  a algunos autores ha proponer la hipótesis que indica que el efecto del L-lactato   podría ser mediado por un cambio en el estado redox de la célula pues la transformación de L-lactato en piruvato incrementa la relación NADH/NAD⁺. Estos efectos requieren altas concentraciones  de L-lactato (10 a 20 mmol/L).

En conclusión, el L-lactato podría tener un rol de señalización en el cerebro. Algunas hipótesis proponen mecanismos que requieren la entrada del L-lactato a la neurona  causando cambios en la relación ATP/ADP y el estado redox de la célula  inducidos por la conversión de L-lactato en piruvato. Otras postulan la interacción del L-lactato con un receptor GPR81.  Los mecanismos propuestos requieren niveles suprafisiológicos  de L-lactato.

Fuente: Mosienko V et al (2015). Is L-lactate a novel signaling molecule in the brain? Journal of Cerebral Blood & Metabolism 35: 1069-1075.