Efectos del ejercicio en el tejido adiposo blanco

La actividad física provoca muchos beneficios para la salud, uno de los más importantes es la capacidad del ejercicio para mejorar la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. En efecto, es ampliamente aceptado que el ejercicio físico  previene la diabetes tipo 2 y disminuye las concentraciones de glucosa en las personas con  diabetes tipo 2. Las adaptaciones en el músculo esquelético son consideradas  claves en estos efectos del ejercicio porque este tejido  es  el principal responsable de la utilización de la glucosa en el organismo. Si bien el músculo esquelético es importante  para los efectos beneficiosos de la actividad física en la homeostasis metabólica, el ejercicio también produce adaptaciones en otros tejidos, incluyendo al tejido adiposo blanco (TAB). El TAB juega un importante rol en el almacenamiento de los lípidos, la producción de hormonas y la función inmune,  y se clasifica en visceral (TABv) y subcutáneo (TABsc).  El TABv se refiere  al tejido adiposo que rodea a los órganos internos, mientras que el TABsc se encuentra primariamente alrededor de  los muslos y los glúteos.

El tipo específico de TAB que se acumula en el cuerpo es importante con respecto a los riesgos para la salud.  La acumulación de TABv se asocia con resistencia a la insulina, mayor riesgo de diabetes tipo 2, dislipidemia, progresión de la ateroesclerosis y mortalidad mientras que la acumulación de TABsc se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina y un menor riesgo para desarrollar diabetes tipo 2.  Un importante grupo  de   investigadores  se ha dedicado a estudiar las diferencias entre TABv y TABsc  que resultan en efectos tan diferentes sobre la salud metabólica. En este contexto, se ha usado el trasplante  de TABsc o TABv de ratones donantes  en la cavidad subcutánea o visceral de ratones receptores para determinar si las diferencias en la función metabólica entre ambos tejidos se  deben a la localización anatómica o a una diferencia intrínseca de los depósitos de tejido adiposo.  Este estudio demostró  que los ratones que recibieron  trasplante   de TABv en la cavidad visceral o subcutánea no tuvieron mejoría en la salud metabólica.  Por el contrario, los ratones que recibieron trasplante de TABsc en la cavidad visceral incrementaron la sensibilidad a la insulina y disminuyeron el peso corporal, la masa grasa y las concentraciones circulantes de glucosa e insulina 12 semanas después del trasplante.  Los ratones que recibieron trasplante de TABsc en la cavidad subcutánea  también bajaron de peso e incrementaron la sensibilidad a la insulina pero no en la extensión  de los ratones con trasplante de TABsc en la cavidad visceral.  Estos hallazgos sugieren  que el TABsc ejerce efectos beneficiosos sobre la salud metabólica.

Los mecanismos que subyacen a las diferencias  metabólicas entre TABsc y TABv  están relacionados con las distintas propiedades moleculares de estos depósitos de tejido adiposo.  Los adipocitos subcutáneos y viscerales se desarrollan a partir de diferentes líneas celulares progenitoras, las cuales tienen  capacidad para diferenciarse con variadas tasas  y desarrollar  propiedades autónomas distintas, estableciendo perfiles únicos de expresión de genes.  En comparación con el TABv, el TABsc tiene mayor expresión  de genes involucrados  en la homeostasis de la glucosa y la acción de la insulina (Glut1, Igf-1, Igfbp3, Pparγ), así como genes involucrados en el metabolismo de los lípidos (Hsl, receptores β-adrenérgicos, hidroximetilglutaril CoA sintetasa). El TABsc también tiene mayor expresión de  PRDM16, una proteína transcripcional correguladora responsable del desarrollo  de adipocitos marrones  en ambos BAT. Sin embargo, la expresión de PRDM16 en el TABv es mínima.  La lesión del gen PRDM16 en el TABsc hace que este tejido  adopte las características  metabólicas y morfológicas  del TABv. Los ratones con deficiencia de PRDM16 en el TABsc exhiben mayor expresión de genes inflamatorios y acumulación de macrófagos cuando son alimentados con dietas ricas en grasas. Si bien el PRDM16 es claramente un gen importante con respecto  a las diferencias  en los fenotipos metabólicos de TABsc y TABv, los genes adicionales también  les confieren características diferenciales. 

El ejercicio repetido (“training”) por un periodo de días, semanas o aun años puede tener efectos profundos  sobre las propiedades morfológicas y bioquímicas del TAB. El ejercicio repetido puede disminuir el tamaño del adipocito y reducir el contenido de lípidos, resultando en una disminución de la adiposidad. Por otra parte, diversos estudios han demostrado que el ejercicio repetido puede incrementar la expresión de varias proteínas metabólicas  claves, incluyendo GLUT4 y PGC-1α, entre otras.  Es de hacer notar que la reducción inducida por el ejercicio en el tamaño del adipocito  y el contenido de lípidos ocurre en TABsc y TABv. No obstante, hay adaptaciones inducidas por el ejercicio repetido que son específicas para cada tipo de TAB.  Es importante tener presente que muchas de las adaptaciones metabólicas del tejido adiposo pueden ocurrir  sin cambios significativos de pérdida de peso.

Estudios recientes han demostrado que en determinadas  condiciones  es posible observar la presencia  de adipocitos similares a las células grasas marrones en el BATsc. Estos adipocitos son conocidos con varios nombres: “células grasas marrones adaptativas”, “células grasas marrones reclutables”, “células beige” o “células brite” y la presencia en un número considerable de estas células  en el TABsc es referida como “marronización”.  Las células beige se diferencian de los adipocitos blancos porque tienen morfología multilocular y expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1). Ellas también incluyen la expresión de Tbx1, Tmem26 y Cd137, genes que no son expresados  en los adipocitos blancos o marrones maduros.  Las células beige  se encuentran dispersas  en el TAB de humanos y roedores y la marronización ocurre predominantemente en el TABsc. En ratones, la marronización ocurre en respuesta a diversos estímulos como la exposición al frio, agonistas β₃-adrenérgicos selectivos y el ejercicio. Los factores involucrados en la marronización de los adipocitos no son completamente conocidos y al respecto se han propuesto varias hipótesis que señalan que los adipocitos beige: 1) derivan  de la maduración  de un precursor  de adipocitos marrones en el TAB, 2) se diferencian a partir de un precursor de adipocitos blancos, 3) se producen por transdiferenciación  a partir de un adipocito blanco ya existente, 4) derivan  de un precursor de células de músculo liso. La marronización resulta  en células metabólicamente más activas, lo cual hace a estas células  un gran  atractivo en el tratamiento de la obesidad, aunque el incremento en la producción de calor que puede ocurrir en ellas  no es favorable como estrategia terapéutica.

Como ya se ha mencionado, el ejercicio  resulta en el incremento de la expresión de adipocitos beige  en el TABsc.  En un estudio en roedores, el ejercicio repetido por 3-4 semanas  provocó la emergencia de células beige en el TABsc con un incremento en Ucp1, Prdm16 y otros marcadores del TAB o de la marronización. El número de vasos sanguíneos y de marcadores de la vacularización  también aumentó en el TABsc  de los ratones entrenados. Aunque la función de la marronización como resultado del ejercicio repetido no es completamente entendida, una hipótesis  es que la disminución en el tamaño de la célula y en el contenido de lípidos en el TABsc que ocurre  con el ejercicio repetido incrementa la producción de  calor  a través de la marronización. La causa de la marronización  inducida por el ejercicio repetido  ha sido estudiada en varias investigaciones. Ante todo hay que  hacer notar que estímulos diferentes al ejercicio causan marronización del TABsc  a través del incremento de la pérdida de calor y la  estimulación adrenérgica compensatoria.  La pérdida de calor  resulta en un incremento de la demanda termogénica que estimula el tono simpático y la expresión de UCP1 para aumentar la producción de calor.  Está claro que el ejercicio no trabaja a través de este mecanismo. En este contexto,  se han propuesto  varias hipótesis para  los mecanismos moleculares  subyacentes que causan la marronización inducida por el ejercicio repetido. Por ejemplo, un estudio en roedores propone  que el  incremento de la inervación simpática  provocado por el ejercicio podría contribuir a la marronización del TABsc. Otro estudio concluye  que la marronización inducida por el ejercicio repetido  ocurre en respuesta  al incremento en la secreción hipotalámica   de factor  neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), mientras otros investigadores  sugieren que  varias mioquinas liberadas por el músculo esquelético durante el ejercicio pueden ser las responsables de la marronización.  Estas mioquinas incluyen la irisina, la proteína similar a meteorina 1, la miostatina  y el ácido β-aminoisobutírico.

Desde hace varios años es conocido que el ejercicio repetido  induce adaptaciones mitocondriales en el tejido adiposo. En un estudio con ratas, la actividad mitocondrial medida a través de la actividad de las enzimas mitocondriales citocromo oxidasa C y malato deshidrogenasa aumentó significativamente en el TABv en respuesta a 8 semanas de ejercicio repetido. En humanos, el ejercicio incrementó significativamente  la tasa de consumo de oxigeno en el  TABsc de voluntarios entrenados durante 11 días.  A menudo, la expresión de Pgc1α  es usada como marcador  de la biogénesis mitocondrial y el ejercicio (dos semanas de entrenamiento) ha demostrado  que incrementa la expresión del ARNm de Pgc1α en TABsc y TABv. Sin embargo, el mecanismo para incrementar la expresión de Pgc1α  con ejercicio repetido, y presumiblemente la biogénesis mitocondrial,  es diferente  en cada TAB.  Aunque algunos efectos  del ejercicio sobre el TABsc  son mediados por la inervación simpática, un segundo mecanismo puede ser esencial  en la regulación del número  y actividad mitocondrial. En este contexto, la isoforma endotelial de la sintetasa de óxido nítrico  (eNOS) ha sido propuesta  como responsable del incremento inducido por ejercicio  de la biogénesis mitocondrial en el TABsc.

El tejido adiposo  secreta citoquinas y otras moléculas llamadas adipoquinas, factores que pueden modular la inflamación, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la presión arterial y la ateroesclerosis. Varios estudios en humanos y roedores han investigado los efectos del ejercicio repetido  sobre la expresión y secreción de adipoquinas. Dos de las adipoquinas más estudiadas  son la leptina y la adiponectina. La leptina  es secretada por los adipocitos y ayuda a regular el balance energético actuando como supresor del apetito. La leptina circulante se correlaciona  con cambios en la adiposidad y la disminución en la adiposidad inducida por el ejercicio repetido  resulta  en disminución de la leptina circulante  en roedores y humanos. En contraste con la leptina, las concentraciones de adiponectina en la circulación se correlacionan inversamente con la masa grasa. La adiponectina modula la regulación de glucosa y ácidos grasos e incrementa la sensibilidad a la insulina. La hipótesis más aceptada es que el ejercicio repetido incrementa las concentraciones circulantes de adiponectina. Sin embargo, los estudios en roedores y humanos no han logrado un consenso total sobre este efecto del ejercicio. La función de las adipoquinas inducidas por el ejercicio repetido y cómo el ejercicio regula la concentración  de adipoquinas circulantes son tópicos  de intensa investigación actualmente.  Es posible  que el incremento en la expresión  de adipoquinas en el TAB  pueda servir  para aumentar el aporte de ácidos grasos a los músculos  esqueléticos activos durante el ejercicio, o jugar un rol aun no identificado  en la regulación de la homeostasis de la glucosa.

En general, los cambios inducidos por el entrenamiento en el tejido adiposo son más pronunciados en el TABsc. Este hallazgo ha sido el soporte para proponer que el TABsc podría tener efectos sobre el metabolismo total del organismo. Para examinar esta hipótesis,  se estudiaron ratones sedentarios que recibieron trasplantes de BATsc  de ratones entrenados. Los datos reportados señalan tasas aumentadas  de captación de glucosa en músculos esqueléticos oxidativos y una mejoría significativa de la homeostasis metabólica en los ratones que recibieron el trasplante. Este hallazgo sugiere que   el TABsc entrenado tiene efectos endocrinos que podrían ser mediados  a través de  la liberación de adipoquinas.

En conclusión, las adaptaciones inducidas por el ejercicio repetido en el TABsc  contribuyen  al mecanismo por el cual  el ejercicio mejora la salud metabólica del organismo. Los cambios inducidos por el ejercicio repetido  en el TABsc incluyen incrementos en la expresión  de genes involucrados  en la biogénesis mitocondrial,  la actividad mitocondrial,  la marronización y  la liberación de adipoquinas.  Las adipoquinas  pueden actuar de manera endocrina para mejorar el metabolismo en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo marrón o de manera autocrina/paracrina  para mejorar la función del TAB.

Fuente: Stanford KI et al (2015). Exercise effects on white adipose tissue: beiging and metabolic adaptations.  Diabetes 64: 2361-2368.