Ritmo circadiano, estrés y tejido adiposo

Los relojes circadianos influyen en casi todos los procesos biológicos incluyendo el ciclo sueño-vigilia, la ingesta de alimentos, el metabolismo energético, la temperatura corporal, la función inmune, la función cardiovascular y la proliferación celular. La sincronización del reloj circadiano al ambiente externo ocurre a través de estímulos como la luz y la ingesta de alimentos.  Actualmente, se acepta  que la regulación circadiana ocurre de  manera jerárquica  con un reloj master que reside en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo anterior, el cual recibe el impulso luminoso a través del tracto retinohipotalámico  y coordina los relojes localizados en  tejidos centrales y periféricos. En los mamíferos,  se considera que la mayoría de tejidos y células  contienen relojes funcionales similares al del NSQ y que la glándula suprarrenal juega un rol clave en la organización jerárquica, pues los ritmos de los glucocorticoides sincronizan los relojes de varios tejidos periféricos y centrales. De acuerdo con el modelo actual, un reloj circadiano  consiste  en asas interconectadas de retroalimentación transcripción-translación, con el brazo positivo compuesto por los factores de transcripción “circadian locomotor output cycles kaput”  (CLOCK),  “neuronal Pas domain-containing protein 2” (NPAS2) y “brain and muscle aryl hidrocarbon receptor nuclear translocator-like 1” (BMAL1, también llamado ARNTL o MOP3).  Estos factores forman heterodímeros vía dominios PAS para activar la transcripción de genes que contienen factores de transcripción circadianos unidos a los elementos E-box como “Period” (per 1-3) y “Cryptochrome (Cry1/2) que son expresados durante el día subjetivo y forman el brazo negativo del asa. Los complejos PER/CRY se trasladan al núcleo en donde se acumulan con el tiempo e inhiben la actividad CLOCK-αBMAL1 O NPAS2-BMAL1. De esta manera, la transcripción de Per y Cry es suprimida durante la noche subjetiva y el ciclo se completa hacia la mañana cuando  los complejos Per/Cry son degradados  y es liberada la inhibición de CLOCK/NPAS-BMAL1. La estabilización del asa incluye los receptores nucleares REV-ERBα, REV-ERBβ y RORα, los cuales regulan la expresión de Bmal1,  y los factores de transcripción DEC1 y DEC2.

Los glucocorticoides son componentes clave del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA) y actúan como efectores finales de este eje sobre otros sistemas. El eje HHA es regulado en un asa de retroalimentación negativa. La producción de los neuropéptidos hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP) ocurre en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo bajo la influencia circadiana del NSQ y las señales inducidas por el estrés en el tallo cerebral y el sistema límbico. Ambos péptidos alcanzan la hipófisis  a través del sistema de vasos sanguíneos porta hipofisiario y estimulan la secreción de hormona adrenocorticotropa  (ACTH)  en la circulación.  La ACTH  a su vez estimula  la producción de glucocorticoides en la corteza suprarrenal, los cuales intervienen en la   retroalimentación negativa que inhibe la producción de CRH en el NPV y de ACTH en la hipófisis. La esteroidogénesis en la corteza suprarrenal ocurre  cuando la ACTH se une  al receptor melanocortina 2 (MC2R) y se activa la ruta de señalización AMPc-PKA  que resulta en la transcripción  de genes esteroidogénicos como la enzima para el clivaje de la cadena  lateral del colesterol (CYP11A1) y la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR). La etapa limitante de la producción de glucocorticoides ocurre con el transporte  de colesterol en las células adrenocorticales  a través del receptor clase B miembro 1 (SR-B1) y el receptor de lipoproteína de baja densidad,  y en las mitocondrias por la StAR.

La liberación rítmica de glucocorticoides  en la circulación en condiciones de no estrés ocurre de  manera circadiana. El pico de la secreción circadiana de glucocorticoides ocurre en la etapa tardía de luminosidad,  antes del inicio  de la fase activa, en las especies nocturnas, y en la fase tardía de oscuridad  en las especies diurnas, incluyendo humanos.  Al patrón circadiano se superpone un ritmo ultradiano de pulsos  de secreción cada 80-110 minutos en humanos  y 50-60 minutos en ratas.  El ritmo ultradiano es independiente del NSQ  y de cualquier conexión entre el hipotálamo y la hipófisis, y es controlado  por un asa  de  retroalimentación negativa donde la señal glucocorticoide a través de receptores  glucocorticoides (GR)  suprime la secreción de ACTH. El GR (también llamado NR3C1) es expresado ampliamente en el cuerpo pero está ausente en el NSQ y es el mediador de los efectos agudos de los glucocorticoides, los cuales se unen  al GR solamente  durante el pico de los pulsos ultradianos y rápidamente se disocia de este  receptor.  Los glucocorticoides también se unen con gran afinidad al receptor mineralocorticoide (MR), el cual tiene  una distribución más tejido-específica que el GR  y  exhibe una activación permisiva o de larga duración  durante el pico de secreción circadiana de glucocorticoides. Hay evidencia de la participación del MR en la función del tejido adiposo, los glucocorticoides a través de  este receptor  modulan la adipogénesis.

La regulación circadiana  de glucocorticoides no es controlada solamente por el eje HHA, otros factores también influyen. El NSQ, además de su influencia en el eje HHA,  también ejerce sus efectos sobre las glándulas suprarrenales a través del sistema nervioso autónomo. Por otra parte, la glándula suprarrenal  posee su propio reloj circadiano.  En el eje HHA, existen ritmos circadianos de la concentración circulante de ACTH y  de la expresión de CRH en el NPV, pero estos ritmos  no sincronizan bien con la regulación rítmica de la concentración de glucocorticoides.  Más aún, los ritmos de glucocorticoides persisten  en ausencia de los ritmos de ACTH o CRH. El NSQ  ejerce control autonómico sobre  los ritmos de glucocorticoides  a través de las neuronas  del NPV que se proyectan  a las neuronas preganglionares simpáticas de la medula espinal y la inervación esplácnica  de la glándula suprarrenal. La importancia de la influencia autonómica  sobre los ritmos de los glucocorticoides ha sido demostrada en ratas hipofisectomizadas y en ratas con transección del nervio esplácnico. La expresión rítmica de los genes reloj ha sido demostrada en la corteza adrenal de roedores y primates.  Aproximadamente 10% de los transcriptomas adrenales murinos exhiben variación circadiana, incluyendo genes involucrados en el transporte del colesterol, la esteroidogénesis y la señal ACTH. El reloj adrenal tiene un importante rol en  la regulación de la sensibilidad  adrenal a la ACTH.

El eje HHA, a través de los glucocorticoides, ejerce influencia sobre muchos procesos biológicos y se ha propuesto que los glucocorticoides  tienen un rol importante en la sincronización  de los ritmos circadianos periféricos. Los glucocorticoides influyen en la expresión de genes  a través de los receptores GR. Los GR citoplasmáticos, cuando son activados  sufren un cambio conformacional y, después de su dimerización, son translocados al núcleo en donde activan la transcripción de genes mediante la unión a los elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE).  Estos GRE regulan la expresión de varios  genes incluyendo algunos genes reloj como Per1, Per2, Npas2 y Rev-erbβ. Por otra parte, estudios in vitro indican que CLOCK/BMAL1 es capaz de interactuar físicamente  con el GR e inhibir la unión a los sitios GRE para suprimir la expresión de genes estimulada por glucocorticoides.

La asincronía entre el reloj central del NSQ y los osciladores periféricos puede ocurrir por un inapropiado horario de ingesta de alimentos.  El horario  de la ingesta de alimentos puede ser influenciado por   factores ambientales o sociales como el horario de trabajo o viajes que atraviesan varios husos horarios. Hay evidencia que la disrupción de los ritmos diurnos de alimentación puede ser inducida por dietas ricas en grasas. Esta alteración de la dieta  es acompañada con alteraciones en los ritmos de la expresión de los genes reloj en hígado y tejido adiposo así como  también alteraciones de los ritmos de varios factores metabólicos circulantes incluyendo glucocorticoides y leptina.   Estos hallazgos indican que el horario de ingesta de alimentos  es importante para el mantenimiento de la sincronía entre el reloj central y los osciladores periféricos.  Por otra parte, estudios recientes reportan una correlación entre la distribución de la grasa abdominal, el elevado contenido de lípidos en la dieta (particularmente ácidos grasos saturados) y disturbios del eje HHA. En roedores, las alteraciones genéticas en el reloj circadiano provocan  disrupción del ritmo de alimentación y alto riesgo  de enfermedades  metabólicas. Por ejemplo, los ratones con mutaciones en el gen Clock exhiben pérdida de la expresión rítmica de varios genes importantes para la regulación  del apetito en el hipotálamo.

Cuantitativamente, la mayor parte del tejido adiposo blanco (TAB) es de origen subcutáneo o visceral en los humanos.  Mientras el tejido adiposo  subcutáneo funciona  principalmente como depósito de energía, el tejido adiposo visceral tiene gran actividad endocrina.  Los adipocitos blancos acumulan energía en la forma de triglicéridos, los cuales son absorbidos directamente de la circulación o generados por lipogénesis de novo.  A través de la lipólisis, los adipocitos blancos degradan los triglicéridos y liberan el glicerol y los ácidos grasos resultantes a la circulación  para apoyar a otros órganos  durante una  situación  de demanda energética  o  de estrés agudo. Muchos genes que codifican enzimas claves de la lipogénesis y la lipólisis son blancos directos  del reloj circadiano. El sistema de tiempo circadiano regula la tasa de almacenamiento y movilización  de lípidos en el curso del día para asegurar un aporte óptimo de energía. La acción del tejido adiposo es dictada por las fases de actividad y reposo del ciclo diario. En los humanos, esto significa que la lipogénesis y el almacenamiento de lípidos ocurren durante el día cuando la ingesta de alimentos cubre la demanda de energía y, recíprocamente, la liberación de glicerol y ácidos grasos libres ocurre predominantemente en la noche.

Las adipoquinas,  hormonas producidas y secretadas por los adipocitos adultos, regulan diversos procesos biológicos y subyacen al rol clave del tejido adiposo en la regulación de la homeostasis de energía. Estas hormonas están involucradas en aspectos importantes del control del metabolismo de lípidos, y la disposición de glucosa. La secreción de varias adipoquinas, particularmente leptina y adiponectina, está bajo control circadiano.  La ritmicidad de la  secreción de adipoquinas se debe a osciladores circadianos intrínsecos, un control combinado  a través del marcapaso “master” en el NSQ y de control local a nivel de los relojes de los adipocitos. Gran parte de la actividad metabólica del tejido adiposo depende de las interacciones entre leptina, adiponectina e insulina. La leptina puede actuar directamente en el hipotálamo para incrementar el recambio de energía  e inhibir el apetito. Independientemente de la diurnalidad o nocturnalidad  de la especie, los picos de la concentración de leptina se presentan durante la noche. En los humanos esto tiene lugar durante la fase de reposo normal, cuando el hambre es suprimida y el recambio metabólico en el tejido adiposo sostiene la demanda energética. La adiponectina es importante para la modulación de la captación celular de glucosa y la sensibilidad del adipocito a la insulina. Mientras en los sujetos delgados, los niveles circulantes de adiponectina y leptina oscilan inversamente, en los sujetos obesos, la concentración de adiponectina disminuye y la de leptina aumenta. Por otra parte, la expresión de GR en el TAB también oscila con un ritmo diurno. En condiciones de no estrés, la expresión del ARNm de GR en el BAT de la rata alcanza un pico en la transición entre el período de luz/inactividad y el período de oscuridad/actividad.

El reloj intrínseco del adipocito es sincronizado por el NSQ vía neuronal y rutas  endocrinas. Estas rutas del NSQ interactúan con la del eje HHA y las disrupciones del eje HHA están asociadas con obesidad. En humanos, la obesidad se correlaciona con un incremento en la producción y degradación de glucocorticoides que resulta en una mayor tasa de recambio de cortisol. Por otro lado, el estrés crónico se correlaciona con una disrupción de la ritmicidad de la función del tejido adiposo, lo cual puede incrementar la propensión a  ganancia de peso y adiposidad promoviendo el desarrollo de trastornos metabólicos. Por el contrario, la respuesta al estrés está aumentada en los diferentes estados metabólicos, particularmente en condiciones de obesidad. Los glucocorticoides aumentan la secreción de leptina por los adipocitos en humanos y roedores. En este contexto, se postula que el efecto estimulador central  de los glucocorticoides sobre la ingesta de alimentos podría ser contrarregulado por los niveles elevados de leptina y que las acciones centrales de la leptina podrían ser inhibidas bajo influencia de los glucocorticoides. Es de hacer notar, sin embargo, que el impacto de los glucocorticoides sobre las diferentes clases de tejido adiposo varía enormemente.

Estudios recientes sugieren un asa de retroalimentación adipo-adrenal con la leptina en el brazo supresor y el eje HHA, específicamente los glucocorticoides, en el brazo positivo. El mecanismo de acción para la supresión de la concentración de glucocorticoides por la leptina podría estar localizado en el hipotálamo, pues la secreción de CRH por las neuronas hipotalámicas  es inhibida por la leptina. La leptina también es capaz  de actuar directamente  con receptores funcionales presentes en la corteza adrenal y, en menor extensión, en la médula adrenal.  Estos hallazgos sugieren un rol regulador  de la leptina sobre el eje HHA  a través de la modulación del ritmo de glucocorticoides. Esto es de mucho interés  en el contexto de las enfermedades metabólicas, pues las alteraciones de los perfiles de leptina (resistencia a la leptina, insuficiente producción o señalización  de leptina) acompañadas con obesidad  pueden interactuar con el eje HHA para contribuir a los desordenes metabólicos. También se han descrito interacciones entre el eje HHA y la adiponectina. Los glucocorticoides y la ACTH suprimen la secreción de adiponectina por el TAB en humanos y roedores. Sin embargo, los efectos de la adiponectina sobre la secreción de glucocorticoides son contradictorios. Por otra parte, varias citoquinas inflamatorias (IL-6, TNF-α y quemerina) producidas y secretadas por el tejido adiposo  fluctúan rítmicamente durante el día y alcanzan un pico durante la fase de reposo. Los glucocorticoides, en línea con su función inmunosupresora, contrarrestan esta liberación de citoquinas.

En conclusión, los ritmos circadianos son gobernados por una red endógena de relojes celulares y sirven  como adaptación  a los cambios diarios en el ambiente del organismo. Los relojes circadianos han sido descritos  en varios tejidos del eje HHA y en el tejido adiposo en donde regulan la liberación rítmica y estimulada de hormonas del estrés y adipoquinas.  A través de la liberación de factores endocrinos (glucocorticoides y adipoquinas), los sistemas HHA y adiposo  se comunican uno con otro y regulan la respuesta al estrés y el metabolismo energético. En el estrés agudo, la acción de los glucocorticoides a nivel del hipotálamo inicia el retorno a las condiciones homeostáticas  y al mismo tiempo moviliza energía de los depósitos del cuerpo. Sin embargo, ciclos sueño/vigilia irregulares, el jetlag  o los cambios de horario laboral pueden llevar a una disrupción constante de procesos circadianos  semejante a los efectos  de la exposición al estrés crónico. La activación persistente del eje HHA resulta en elevación de la glucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la leptina.

Fuente: Kolbe I et al (2015). Circadian clocks and the interaction between stress axis and adipose function. International Journal of Endocrinology Article  ID 693204.