Leptina y balance energético

En los mamíferos, la energía es almacenada primariamente como triglicéridos  en el tejido adiposo y cualquier cambio en el peso corporal (masa grasa) necesariamente resulta de cambios en la entrada de energía (ingesta de alimentos) y/o gasto de energía. Para que el peso se mantenga estable en un organismo vivo, la entrada de energía debe ser precisamente balanceada con el gasto de energía durante un largo período de  tiempo. Estos datos sugieren la existencia de un mecanismo biológico que mantiene la estabilidad del peso corporal y la masa grasa. El mantenimiento de la estabilidad de la energía almacenada en el tejido adiposo es  esencial para la supervivencia porque los niveles bajos de grasa corporal tienen consecuencias perjudiciales al incrementar el riesgo de ayuno durante períodos de hambruna, así como también disminuyen la fertilidad y la función inmune. Por el contrario, una alta masa de tejido adiposo incrementa el riesgo de obesidad.

   La identidad de los factores que regulan el balance energético fue proporcionada por la mutación recesiva del gen obeso (ob) en ratones en 1950 y la posterior identificación de mutaciones en el gen db, las cuales  causan obesidad en los ratones. Un fenotipo similar se desarrolla en ratas genéticamente  obesas  portadoras de la mutación en el gen grasa (fa). Estas mutaciones recesivas causan obesidad extrema y diabetes resistente a la insulina como parte de un síndrome complejo que incluye anormalidades que generalmente no se observan en humanos obesos como infertilidad, alteraciones inmunes e hipotermia. La obesidad extrema de estas mutantes se asemeja a la de animales con lesiones en el hipotálamo ventromedial (HVM), lo cual sugiere que los productos codificados por estos genes pueden interactuar con esta región del cerebro. Estudios más recientes demostraron que los productos de estos genes pueden ser expresados en el hipotálamo. Por otra parte, los resultados derivados de varios laboratorios apoyan la hipótesis que (1) los ratones ob son obesos porque no producen una hormona que regula la ingesta de alimentos y el peso corporal; (2) los ratones db y las ratas fa son obesos porque no expresan el receptor de ese factor; (3) el receptor debe ser expresado en el hipotálamo. Los estudios recientes han confirmado que todos los elementos de esta hipótesis son correctos. 

   El gen ob fue clonado en 1994 y es expresado en el tejido adiposo como un polipéptido de 14 kDa. El producto del gen circula en la sangre de animales normales y sus niveles son elevados en  ratones db y disminuyen después de la pérdida de peso. La administración de la hormona, llamada leptina, disminuye significativamente el peso corporal y la masa de tejido adiposo en ratones ob. Por el contrario, la leptina no tiene efecto sobre la disminución de la masa magra. Los datos de los estudios en animales han establecido que los niveles de leptina aumentan cuando aumenta la masa grasa suprimiendo la ingesta de alimentos, mientras la pérdida de peso provoca una disminución en el nivel de leptina con el consiguiente incremento en la ingesta de alimentos. La leptina es la señal aferente en un asa de retroalimentación negativa que mantiene el control homeostático de la masa de tejido adiposo dentro de un rango relativamente estrecho y relaciona cambios en los depósitos de energía con una variedad de respuestas fisiológicas adaptativas. La leptina es secretada por el tejido adiposo y regula la ingesta de alimentos, el metabolismo y otros procesos fisiológicos. Aunque los efectos del tratamiento con  leptina en humanos han sido menos estudiados, la evidencia disponible sugiere que la leptina sirve la misma función en humanos.

   La leptina actúa primariamente sobre un receptor de la familia citoquina que es codificado por el gen db y es expresado en poblaciones neurales discretas en el hipotálamo. Existen varias variantes del receptor de leptina. La isoforma LepRb, altamente expresada en el hipotálamo, tiene una región citoplasmática larga con múltiples residuos que son requeridos para la transducción de señal. La leptina es inusual en el sentido que es la única hormona peptídica cuyo principal sitio de acción es el cerebro. El único sitio fuera del sistema nervioso central en el cual la leptina tiene un efecto directo confirmado hasta el presente son las células del sistema inmune, las cuales también expresan altos niveles de LepRb. La leptina regula principalmente la actividad de poblaciones neurales claves en el núcleo arqueado del hipotálamo, donde inhibe neuronas neuropéptido Y y proteína relacionada con el agouti (NPY/AgRP, orexigénicas), mientras estimula neuronas pro-opiomelanocortina  (POMC, anorexigénicas), pero también actúa sobre otras regiones cerebrales y regula la conducta, el metabolismo, la termogénesis, el eje neuroendocrino y muchos otros procesos fisiológicos.

   La señal leptina-receptor activa la JAK2, provocando la fosforilación de tres residuos tirosina en el extremo C-terminal de la porción intracelular del receptor. Esta fosforilación provoca la unión de Stat 3 al residuo Y1138,  el cual es fosforilado y en seguida se activa la SHP2 que se une al residuo Y985. La pStat3 incrementa la expresión de genes específicos, mientras la SHP2  activa la ruta de transducción de señal MAPK. La Stat3 induce la transcripción de varios genes incluyendo SOCS3, el cual a su vez inhibe la JAK2 y disminuye la señal leptina a través de la interacción con el residuoY985. La señal leptina también es disminuida por la PTP1b, una fosfotirosina fosfatasa, aunque los factores que regulan su actividad en las neuronas que responden a la leptina son desconocidos. La señal leptina  regula la actividad neural, al menos en parte, disparando canales de potasio dependientes de ATP (K_ATP), aunque la señal de transducción que regula a este y otros canales iónicos no ha sido dilucidada completamente.

   La leptina modula la ingesta de alimentos y el peso corporal principalmente, aunque no exclusivamente, estimulando neuronas POMC e inhibiendo neuronas NPY/AgRP en el núcleo arqueado del hipotálamo. Esta región cerebral está adyacente a la eminencia media, un órgano circunventricular con barrera hematoencefálica permeable. El tratamiento con leptina de ratones ob también provoca una rápida y sustancial plasticidad de los impulsos sinápticos en las neuronas NPY/AgRP y POMC, con efectos opuestos en cada una. Estas neuronas modulan la ingesta de alimentos a través de numerosas proyecciones a otras regiones del cerebro incluyendo el núcleo parabraquial y el núcleo paraventricular del hipotálamo. La leptina también modula la actividad de las rutas recompensa y reduce la ingesta de alimentos a través de la disminución del  valor hedónico del alimento. Efectos directos de la leptina también se observan en centros superiores, incluyendo al  hipocampo, donde la leptina aparentemente ejerce un efecto anti-depresivo.  Aproximadamente la mitad de la acción de la leptina es mediada por  efectos directos sobre las dendritas cercanas a la eminencia media. La leptina puede cruzar la barrera hematoencefálica y llegar al líquido cerebroespinal, donde es transportada por los tanicitos, aunque la leptina también puede ser  transportada a través del endotelio vascular.

   Una pregunta clave es cómo y dónde la información sensorial e interoceptiva es  procesada por el cerebro para iniciar la alimentación. En otras palabras, cómo y dónde se toma la decisión para comer. Aunque la base neural de la mayoría de reflejos ha sido delineada, los sitios en los cuales los movimientos coordinados de la alimentación  son controlados recién comienzan a emerger. Un avance importante ha sido la identificación de neuronas en la formación reticular y la región periacueductal gris que son requeridas para el control de las eferencias motoras de la alimentación. Sobre la base de esta información y los hallazgos de otros estudios que han identificado los nodos primarios que procesan información sensorial e interoceptiva, es posible relacionar las entradas y salidas relevantes y establecer los sitios anatómicos y los mecanismos neurales que controlan el inicio de la conducta alimenticia.

   La ausencia de leptina en ratones ob, además de incrementar el apetito, está asociada con muchos cambios fisiológicos incluyendo hipotermia, infertilidad, alteraciones inmunes y resistencia a la insulina. Estos cambios fisiológicos generalmente están asociados con el ayuno, lo cual sugiere que los ratones ob son obesos porque su cerebro interpreta un bajo nivel de leptina como una señal que la masa de tejido adiposo es peligrosamente baja. Por esta razón, los ratones ob, mientras comen vorazmente y muestran un incremento masivo en el peso corporal, manifiestan un síndrome distinto al que generalmente está asociado con la obesidad. Esta observación sugiere que los niveles de leptina, además de inducir un estado de balance energético positivo para restaurar la pérdida de peso, activan una respuesta adaptativa al ayuno cuyo efecto neto es conservar  energía durante períodos de privación. En consecuencia, el tratamiento con leptina corrige todas las anormalidades antes  mencionadas, incluyendo los defectos reproductivos en ratones ob.  La leptina también es requerida para el inicio normal de la pubertad. Adicionalmente, la leptina mejora las alteraciones inmunes y neuroendocrinas que acompañan a la restricción de alimento. Entonces, en los animales con deficiencia de leptina, la hormona proporciona un enlace entre los cambios en el estado nutricional y las respuestas fisiológicas en otros sistemas fisiológicos.   

   Los incrementos en los niveles de leptina en ratones o ratas provocan pérdida de peso por disminución de la ingesta de alimentos y supresión de la disminución compensatoria en el gasto de energía. La observación que hay una disminución en la masa grasa en ratones con incrementos en las concentraciones de leptina,  proporciona evidencia que la hiperleptinemia restringe la ganancia de peso en animales. La pérdida de peso inducida por el tratamiento con leptina es un resultado de la lipólisis vía activación de eferentes simpáticas y la disminución en tejido adiposo. La potencia del tratamiento con  leptina es mayor cuando sus niveles son bajos y una respuesta disminuida ocurre con los niveles en el rango fisiológico o por arriba de este rango. Entonces, la leptina es una señal que mantiene el control homeostático de la masa de tejido adiposo.

   En general, los desórdenes endocrinos pueden resultar de deficiencia de hormona (completa o parcial) o resistencia a la hormona. Los roedores con una deficiencia completa como consecuencia de mutaciones en el gen de la leptina, así como aquellos con deficiencia parcial pierden peso significativamente con el tratamiento con leptina. Estudios recientes han identificado otra etiología de disminución de leptina en animales con una mutación en un ARN largo no codificante (LncOb), específico del tejido adiposo. Los ratones LncOb con obesidad inducida por dieta muestran una significativa pérdida de peso después del tratamiento con leptina, lo cual sugiere que la leptina puede disminuir el peso corporal en animales con deficiencia relativa de leptina. Estos hallazgos indican que la leptina es un tratamiento efectivo en animales obesos con deficiencia completa o parcial de la hormona. Las mutaciones que desregulan la expresión del gen leptina pueden resultar en una hipoleptinémica forma de obesidad que responde a la leptina.

   La mayoría de las formas de obesidad en animales  están asociadas con altos niveles plasmáticos de leptina (la concentración normal de leptina plasmática en animales y humanos es de 5ng/ml) y una respuesta disminuida a la hormona exógena. La disminución de la respuesta está en contraste con la respuesta en animales normales, en los cuales el tratamiento con leptina en niveles fisiológicos induce una disminución dependiente de dosis en la ingesta de alimentos, la masa de tejido adiposo y el peso corporal. El hallazgo que los animales delgados tienen bajos niveles de leptina y pierden peso con la terapia con leptina, mientras los animales obesos tienen altos niveles endógenos, indica que los animales obesos son resistentes a la leptina. Varias líneas de evidencia apoyan la conclusión que la obesidad en animales y humanos puede resultar de la resistencia a la leptina y que la señal leptina restringe la ganancia de peso en animales delgados y obesos.  En algunos casos, la resistencia a la leptina puede ser causada por una regulación a la baja, compensatoria, de la respuesta a la hormona endógena (taquifilaxis). Por otra parte, estudios recientes reportan que un nivel plasmático de leptina inapropiadamente bajo con respecto a la masa de tejido adiposo determina la respuesta a la terapia con leptina y que los niveles plasmáticos absolutos de leptina no son el predictor más útil de la respuesta a la leptina.

   El mecanismo preciso a través del cual la hiperleptinemia causa resistencia a la leptina no es conocido. Las causas de la resistencia a la leptina parecen ser heterogéneas e incluyen defectos constitutivos en los circuitos neurales como carencia de receptor de leptina o defectos en la señal melanocortina. Hasta el presente todos los genes identificados como causas mendelianas de obesidad son expresados en el sistema nervioso central y la mayoría son componentes del circuito neural modulado por la leptina. Por otra parte, la disminución del transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica ha sido sugerida como contribuyente de la resistencia a la leptina por algunos investigadores. Entonces, la etiología de la resistencia a la leptina es conocida en algunos individuos, incluyendo animales y humanos con mutaciones en el circuito neural que responde a la leptina para regular la alimentación, mientras en otros casos la etiología es menos clara.  

   En conclusión, la leptina, secretada por el tejido adiposo, funciona como una señal aferente en un asa de retroalimentación negativa y actúa primariamente sobre neuronas en el hipotálamo para regular la alimentación y otras funciones. A partir de la identificación de la leptina, el tejido adiposo es considerado un órgano altamente dinámico que juega un rol crucial en el control sistémico del balance energético, comunicando los cambios nutricionales a los circuitos neurales del cerebro que controlan el apetito y relacionando cambios en los niveles de los depósitos de energía con cambios adaptativos en el eje neuroendocrino, la función inmune y la función de otros sistemas.   La leptina mantiene la constancia relativa de la masa de tejido adiposo, protegiendo a los individuos de los riesgos asociados con la delgadez (ayuno e infertilidad) o la obesidad. Los efectos de la leptina en humanos, aunque no han sido tan extensamente estudiados como en roedores, son consistentes con los hallazgos en ratones. En la mayoría de individuos  obesos, los niveles plasmáticos de leptina son significativamente elevados y se correlacionan grandemente con la masa de tejido adiposo. El hallazgo que las personas con una diversidad de condiciones asociadas con bajos niveles endógenos de leptina pierden peso con el tratamiento con leptina confirma un  rol fisiológico de la hormona en humanos. Más aún, la evidencia reciente confirma que el tratamiento con leptina disminuye la ingesta de alimentos y la masa de tejido adiposo en personas delgadas.

Fuente: Friedman JM (2019). Leptin and the endocrine control of energy balance. Nature Metabolism 1: 754-764.

Microbiota intestinal y metabolismo de macronutrientes

La microbiota intestinal humana es un ecosistema complejo de microorganismos que  habitan y mantienen la homeostasis del tracto gastrointestinal. La mayor parte de las contribuciones de la microbiota intestinal a la fisiología del organismo humano está relacionada con el metabolismo microbiano. En general, el metabolismo microbiano de sustratos exógenos y endógenos para obtener nutrientes utilizables por el huésped es un beneficio directo, pero los metabolitos también pueden actuar para modular el sistema inmune impactando la fisiología y la expresión de genes de las células del huésped. El colon es el principal sitio de esta fermentación, el tiempo de tránsito relativamente alto y el pH acoplado con bajo recambio de células y potencial redox son condiciones favorables para la proliferación de bacterias.  Sin embargo, esto no excluye la importancia de la microbiota en otros sitios, como por ejemplo, la microbiota del intestino delgado regula la absorción de nutrientes y el metabolismo del huésped. La presencia de diversas actividades metabólicas permite a la microbiota intestinal ocupar los nichos ecológicos disponibles e inhibir competitivamente la colonización por patógenos. La elevada concentración  de productos ácidos derivados de la fermentación local reduce el pH y crea un ambiente inhóspito para los microorganismos invasores. Sin embargo, las rutas específicas de fermentación de los microbios intestinales pueden resultar en la formación de compuestos tóxicos  que tienen el potencial para dañar el epitelio del huésped y causar inflamación. 

   Los tres macronutrientes consumidos en la dieta humana, carbohidratos, proteínas  y grasas pueden alcanzar el colon escapando de la digestión primaria cuando la cantidad consumida excede a la tasa de digestión o resisten a la digestión primaria debido a la complejidad estructural de biomoléculas específicas. Varios factores pueden influir en la eficiencia digestiva, lo cual a su vez modula los sustratos disponibles para consumo de la microbiota intestinal, incluyendo la forma y el tamaño de las partículas del alimento, la composición de la comida (afectada por las tasas relativas  de macronutrientes, y la presencia de anti-nutrientes como inhibidores de la α-amilasa)  y el tiempo de tránsito. El tiempo de tránsito en particular altera la composición de las comunidades microbianas fecales, lo cual es el resultado de varias variables incluyendo dieta, actividad física, genética, drogas (por ejemplo, cafeína y alcohol)  y  estatus psicológico. La biodisponibilidad de micronutrientes para el huésped también puede ser influenciada por los procesos metabólicos de la microbiota intestinal. Las bacterias del colon pueden sintetizar endógenamente co-factores esenciales para el metabolismo energético del huésped y la regulación de la expresión de genes, como las vitaminas del complejo B. Otro ejemplo incluye la biotransformación  por la microbiota intestinal de polifenoles derivados de plantas, los cuales tienen propiedades anti-oxidante, anti-cáncer y/o anti-inflamatoria,  lo que mejora su captación por el huésped.

   Los polisacáridos de la dieta pueden ser metabolizados a través de los diversos enlaces entre las unidades de monosacáridos por una gran cantidad de enzimas activadas por carbohidratos que se encuentran en el microbioma intestinal humano. Por ejemplo, los Bacteroides thetaiotaomicron posee 260 hidrolasas de glucósidos en su genoma, lo cual enfatiza el requerimiento de adaptación a través de la evolución  para maximizar la utilización del almidón y la variedad de fibras disponibles como partes de la dieta humana. Por el contrario, las células humanas producen muy pocas de estas enzimas (aunque producen amilasa para remover las unidades α del almidón y pueden usar azucares como glucosa, fructosa, sucrosa y lactosa en el intestino delgado) y dependen de los microbios intestinales para obtener la energía del resto de carbohidratos complejos. Sin embargo, una vez que la etapa limitante de la degradación primaria ha sido superada, los monosacáridos resultantes pueden ser rápidamente consumidos por la microbiota intestinal con poca interconversión de sustratos  para entrar en las rutas Embden-Meyerhof-Parnas y Entner-Doudoroff o la ruta de las pentosas fosfato para generar piruvato y la subsiguiente producción de ATP. Por otra parte, las proteínas de la dieta se caracterizan por enlaces peptídicos que pueden ser rotos por proteasas. Las bacterias intestinales pueden producir aspártico-, cisteína-, serina- y metalo-proteinasas, pero estas enzimas bacterianas son superadas por las proteasas procedentes de las células humanas. Sin embargo, los veinte aminoácidos proteinogénicos requieren más etapas de interconversión para la incorporación en rutas bioquímicas en comparación con las unidades de monosacáridos y las especies microbianas intestinales no tienen capacidad para fermentar todos los aminoácidos para producir energía. Adicionalmente, la incorporación microbiana de aminoácidos del ambiente en procesos anabólicos podría conservar más energía en comparación con su uso catabólico reduciendo la necesidad de biosíntesis de aminoácidos. Es por esta razón que los aminoácidos, a diferencia de los carbohidratos, generalmente no son considerados una fuente de energía eficiente, y por tanto los microbios intestinales consumen preferencialmente carbohidratos en lugar de proteínas.  Esta jerarquía metabólica es análoga a la de células humanas como las células epiteliales intestinales (CEI), en las cuales incrementa la autofagia cuando los nutrientes derivados de los microbios son escasos.

   El piruvato es producido principalmente a partir de carbohidratos, pero también a partir de otros sustratos, y la microbiota intestinal humana ha desarrollado varias estrategias para su fermentación y generar energía. El piruvato puede ser catabolizado en succinato, lactato o acetil-CoA. Sin embargo, estos intermediarios no alcanzan altas concentraciones y pueden ser metabolizados para producir los  ácidos grasos de cadena corta (AGCC) acetato, propionato y butirato. Estos metabolitos son los más abundantes y mejor  estudiados de los productos finales microbianos, pues sus efectos son fisiológicamente importantes. Por ejemplo, las CEI los utilizan como una fuente de energía. Los AGCC contribuyen con aproximadamente 10% del contenido calórico requerido por el cuerpo humano para su funcionamiento óptimo. El butirato es la fuente de energía preferida; su consumo mejora la integridad de las CEI a través de la promoción de uniones estrechas, la proliferación celular y la producción de mucina. El butirato también exhibe efectos anti-inflamatorios a través de la estimulación de CEI y células presentadoras de antígenos para producir las citoquinas TGF-β, IL-10 e IL-18 e inducir la diferenciación de células T en células T reguladoras. Acetato y propionato también pueden ser consumidos por las CEI (aunque en menor grado que el butirato) y tienen algunos efectos anti-inflamatorios. El propionato también puede inducir la diferenciación de células T en células T reguladoras. El exceso de AGCC que no es metabolizado por las CEI es transportado vía vena hepática al hígado, donde los AGCC pueden ser incorporados como precursores en la gluconeogénesis, lipogénesis y colesterologénesis. Específicamente, el propionato es gluconeogénico, mientras acetato y butirato son lipogénicos. La relación de propionato a acetato es particularmente importante, porque el propionato puede inhibir la conversión de acetato en colesterol y grasa. El rol de los AGCC en la homeostasis de la glucosa no está completamente dilucidado, aunque trabajos preliminares sugieren un efecto beneficioso pues los niveles plasmáticos de insulina se relacionan inversamente con la concentración plasmática de acetato.

   Además de los AGCC, pequeñas pero significativas cantidades de alcoholes, incluyendo etanol, propanol y 2,3- butanediol pueden ser formados como productos finales de la fermentación del piruvato. El metanol también es producido por la microbiota intestinal como resultado de la degradación de la pectina, la desmetilación de proteínas celulares endógenas o la síntesis de vitamina B₁₂. Los alcoholes son transportados al hígado, donde el proceso de destoxificación involucra su conversión en AGCC, aunque a través de rutas que producen aldehídos tóxicos como precursores. En particular, las proteobacterias son capaces de generar alcohol y están asociadas positivamente con la disbiosis en la enfermedad intestinal inflamatoria, una enfermedad en la cual los pacientes están predispuestos a desarrollar hígado graso no alcohólico. Sin embargo, los alcoholes también pueden ser destoxificados por muchos miembros de la microbiota intestinal a través de rutas similares a las que están presentes en las células de los mamíferos y de esta manera regulan su concentración. Adicionalmente, el metanol puede ser usado como sustrato para acetogénesis y el etanol puede ser acoplado al propionato para la producción de valerato, el cual inhibe el crecimiento de células cancerosas y previene el crecimiento vegetativo de Clostridioides difficile.

   El cuerpo humano puede absorber rápidamente AGCC y alcoholes, lo cual ayuda a reducir sus concentraciones en el colon, permitiendo reacciones cinéticas favorables. La fermentación gaseosa por productos, dióxido de carbono e hidrógeno, también debe ser removida para ayudar al metabolismo. La utilización de estos sustratos es el resultado de la actividad de los miembros de la microbiota intestinal más que de la absorción del huésped. En el intestino humano existen tres estrategias para esta actividad, (1) acetógenos, por ejemplo, Blautia sp convierte  dióxido de carbono más hidrógeno en acetato; (2) metanógenos, Mehtanobrevibacter sp convierte dióxido de carbono más hidrogeno en metano; (3) bacterias que reducen sulfato incluyendo Desulfovibrio, convierten sulfato más hidrógeno en sulfuro de hidrógeno. Una alta abundancia de estas bacterias puede mejorar la eficiencia del metabolismo en el intestino. Por ejemplo, un incremento en metanógenos se observa en el tracto gastrointestinal de pacientes con anorexia nerviosa, lo cual puede ser una estrategia de la microbiota intestinal en respuesta a la carencia de alimentos. Las bacterias que reducen sulfato son las más eficientes de las hidrogenotropas, pero requieren una fuente de sulfato y en el intestino, la fuente más prominente de sulfato son los glucanos sulfatados. Aunque algunos de estos glucanos se pueden obtener en la dieta, la fuente más accesible es la mucina producida por el huésped. Las bacterias que reducen sulfato, como  las Bacteroides, obtienen el sulfato a partir de estos sustratos mediante la producción de sulfatasas. El sulfuro de hidrógeno tiene un efecto tóxico para las CEI a través de la inhibición de la citocromo C oxidasa mitocondrial y un efecto pro-inflamatorio a través de la activación de células T helper 17. El sulfuro de hidrógeno también actúa directamente sobre los enlaces disulfuro de la mucina facilitando su degradación. Elevadas concentraciones de sulfuro de hidrógeno y proporciones aumentadas de bacterias que reducen sulfuro han sido reportadas en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.

   La digestión de las proteínas por el huésped es más variable que la de carbohidratos y grasas y es influenciada por factores como las tasas de macronutrientes, el tiempo de tránsito y la fuente (vegetal o animal), lo cual provoca diferencias en la composición de aminoácidos disponibles para la microbiota intestinal. Las etapas extras de interconversión requeridas para la fermentación de aminoácidos provocan una diversidad de productos. El catabolismo de proteínas en el intestino generalmente tiene una connotación negativa porque en este proceso pueden resultar compuestos que son tóxicos para el huésped, incluyendo aminas, fenoles/índoles y sulfuros. Sin embargo, no todos los aminoácidos son fermentados a productos tóxicos como resultado de la actividad de la microbiota intestinal. En efecto, los productos finales más abundantes son los AGCC. Un microbio puede exhibir una de dos estrategias para la etapa inicial del catabolismo de aminoácidos, desaminación para producir ácido carboxílico más amonio o desaminación para producir amina más dióxido de carbono.  El amonio puede inhibir el consumo de oxigeno mitocondrial y disminuir el catabolismo de AGCC por las CEI, por lo que la producción excesiva de amonio impacta negativamente al huésped. Sin embargo, la microbiota intestinal asimila rápidamente el amonio en procesos de biosíntesis de aminoácidos y, adicionalmente, las CEI pueden controlar la concentración de amonio a través de su conversión en citrulina y glutamina o a través de su liberación lenta en la circulación sanguínea. La desaminación parece ser la estrategia más común del catabolismo de aminoácidos por la microbiota intestinal, pues altas concentraciones de AGCC son producidas a partir de la degradación de aminoácidos a través de esta ruta. Las próximas etapas dependen de la clase de aminoácidos y eventualmente resultan en intermediarios del ciclo de ácido tricarboxílico, piruvato o precursores de AGCC relacionados con coenzima A. Algunas especies microbianas, principalmente de la clase Bacilli, también poseen deshidrogenasas de ácidos ceto de cadena ramificada para generar energía a partir de la forma oxidada de aminoácidos de cadena ramificada, lo cual provoca la formación de ácidos grasos de cadena ramificada (AGCR) como isovalerato e isobutirato. Los AGCR son capaces de modular el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el hígado y el isobutirato puede ser usado como fuente de energía por las CEI cuando el butirato es escaso.

   El catabolismo de los aminoácidos que contienen azufre, cisteína y metionina, resulta en la producción de sulfuro de hidrógeno y metanediol, respectivamente. Un gran número de especies bacterianas, incluyendo Proteobacteria, Bacilli, Clostridium y Bifidobacterium  contienen las enzimas degradativas para este proceso. El sulfuro de hidrógeno puede ser metilado a metanediol, el cual a su vez puede ser metilado para formar dimetil sulfuro. Esta metilación es considerada  parte del proceso de destoxificación debido a la naturaleza progresivamente menos tóxica de estos compuestos. Sin embargo, el metanediol también puede ser convertido en sulfuro de hidrógeno y posteriormente oxidado a sulfato, el cual puede ser utilizado por las bacterias que reducen sulfato.

   Una gran diversidad de especies bacterianas de la microbiota intestinal incluyendo bifidobacterias, clostridium, lactobacilos, enterococos, estreptococos y miembros de la familia Enterobacteriaceae, pueden descarboxilar aminoácidos básicos y formar aminas.  El catabolismo de arginina puede producir agmatina por desaminación y/o putrescina, espermidina y espermina como parte de la ruta de síntesis de poliaminas. La agmatina inhibe la proliferación de CEI, también tiene efectos anti-inflamatorios a través de la inhibición de la sintetasa de óxido nítrico y es un potencial neurotransmisor con agonismo por receptores adrenérgicos α₂ y sitios de unión imidazolina, mientras simultáneamente bloquea canales de cationes disparado por ligando (clase NMDA). La putrescina es esencial para la proliferación de CEI. Es el precursor de espermidina/espermina, las cuales son capaces de reducir el estrés oxidativo y promover la longevidad celular a través de la estimulación de la autofagia. Las tres poliaminas mejoran la integridad del intestino porque incrementan la expresión de proteínas de las uniones estrechas, promueven la restitución intestinal e incrementan la secreción de mucus. La putrescina y la espermina son capaces de inhibir la producción de citoquinas pro-inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-α. La arginina también puede ser convertida en glutamato, el cual puede ser desaminado para producir GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Por otra parte, el catabolismo de la histidina produce histamina, la cual previene la translocación bacteriana en el intestino, mientras el catabolismo de la lisina puede producir cadaverina que en altas cantidades puede ser tóxica.

   La degradación de aminoácidos  aromáticos (triptófano, tirosina, fenilalanina)  genera una diversidad de compuestos indólicos y fenólicos que pueden actuar como toxinas o neurotransmisores. El catabolismo del triptófano puede producir triptamina e índoles. La triptamina es un neurotransmisor que juega un rol en regulación de la motilidad intestinal y la función inmune.  En particular, es capaz de interactuar con la indolamina 2,3-dioxigenasa y el receptor aril hidrocarbono para promover la supervivencia inmune y reducir la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, respectivamente. La triptamina también puede  inducir la liberación de serotonina por las células enteroendocrinas. La descarboxilación del triptófano es una actividad rara entre las especies de la microbiota intestinal, pero ciertos Firmicutes son capaces de hacerla. Por otra parte, el indol es un metabolito del triptófano producido por muchas especies de Bacteroides y Enterobacteriaceae que juega un importante rol en la defensa del huésped interactuando con el receptor pregnano X y el receptor aril hidrocarbono. Esta actividad fortifica la barrera intestinal incrementando la expresión de proteínas de las uniones estrechas y regulando a la baja la expresión de citoquinas pro-inflamatorias. El indol también induce la secreción de péptido similar a glucagón 1 (GLP1) por las células enteroendocrinas e inhibe la motilidad y secreción gástrica para promover saciedad. Sin embargo, la sobre producción de indol puede incrementar su exportación al hígado, donde es sulfatado a indoxil sulfato, una toxina urémica asociada con la enfermedad renal crónica.

   El catabolismo de la tirosina puede producir tiramina, fenol y p-cresol. La tiramina es un neurotransmisor que puede ser producido por ciertas bacterias intestinales vía descarboxilación, incluyendo Enterococcus y Enterobacteriaceae, y facilita la liberación de noradrenalina que induce vasoconstricción periférica, eleva los niveles sanguíneos de glucosa e incrementa el gasto cardiaco y la respiración. Adicionalmente, la tiramina incrementa la síntesis de serotonina por las células enteroendocrinas en el intestino y aumenta su liberación en la circulación sanguínea. El fenol y el p-cresol son metabolitos fenólicos que disminuyen la integridad del epitelio intestinal y la viabilidad de las CEI, y pueden ser producidos por muchas especies bacterianas intestinales, incluyendo Enterobacteriaceae y Clostridium. En particular, el p-cresol es genotóxico, eleva la producción de superóxido e inhibe la proliferación de CEI. Adicionalmente, el p-cresol puede ser sulfatado para producir cresil sulfato, el cual está asociado con enfermedad renal crónica. El catabolismo de fenilalanina puede producir feniletilamina y ácido trans-cinámico. La feniletilamina facilita la liberación de catecolaminas y serotonina y está asociada positivamente con la enfermedad  de Crohn. La conversión de fenilalanina en  trans-cinamato y tirosina en ácido p-coumárico resulta en un incremento en las concentraciones  de fenilpropionato y 4-hidrofenilpropionato, los cuales a su vez producen metabolitos urinarios asociados con el fenotipo ácido clorogénico. Estas rutas metabólicas ocurren con especies de Clostridium y Peptostreptococcus, respectivamente.

   Una proporción muy pequeña de la grasa de la dieta alcanza el colon. Los microorganismos en el intestino poseen lipasas, las cuales pueden degradar triglicéridos y fosfolípidos. Los triglicéridos representan 95% de la grasa total de la dieta, mientras los fosfolípidos, principalmente en la forma de fosfatidilcolina constituyen una porción menor, pero también derivan endógenamente a partir de ácidos biliares. Ciertas bacterias que habitan en el tracto gastrointestinal, incluyendo especies de Lactobacilos, Enterococcus, Clostridia y Proteobacteria pueden utilizar los triglicéridos y reducir el glicerol a 1,3-propanediol. El 3-hidroxipropanal (reuterin) es un intermediario de este proceso que tiene propiedades anti-microbianas contra microorganismos patógenos y comensales, pero también puede ser deshidratado espontáneamente para formar acroleína. La acroleína es una genotoxina altamente reactiva con una potencia mutagénica equivalente a la del formaldehído. Por otra parte, la colina puede ser metabolizada a trimetilamina por especies de la microbiota intestinal, particularmente Clostridia y Proteobacteria. La trimetilamina es oxidada en el hígado a trimetilamina N-oxido, el cual exacerba la ateroesclerosis promoviendo la formación de macrófagos y alterando el transporte de colesterol. Los lípidos libres  pueden interactuar directamente con receptores del huésped. Particularmente, los ácidos grasos saturados son agonistas del TLR4 y promueven la inflamación, mientras los ácidos grasos insaturados omega-3 son antagonistas del TLR4 y previenen la inflamación. La grasa de la dieta también puede alterar el perfil de ácidos biliares. Los lípidos saturados incrementan la cantidad relativa de taurina conjugada y este compuesto que contiene sulfuro provoca la expansión de bacterias que reducen sulfato en el intestino.

   En conclusión, la microbiota intestinal humana es un componente crítico de la digestión, degradando carbohidratos complejos, proteínas y, en menor extensión, grasas que alcanzan el tracto gastrointestinal inferior. Este proceso resulta en una multitud de metabolitos microbianos que pueden actuar  localmente y sistemáticamente (después de ser absorbidos en la circulación sanguínea). Los metabolitos resultantes incluyen principalmente ácidos grasos de cadena corta y alcoholes (formados principalmente a partir de monosacáridos), amonio, ácidos grasos de cadena ramificada, aminas, compuestos que contienen sulfuro, fenoles e índoles (derivados de aminoácidos), glicerol y colina (derivados de lípidos), dióxido de carbono e hidrógeno.  El impacto de estos metabolitos sobre la salud humana es complejo con compuestos potencial beneficiosos y compuestos potencialmente tóxicos.

Fuente: Oliphant K, Allen-Vercoen E (2019). Macronutrient metabolism by the human gut microbiome: major fermentation by products and their impact on host health. Microbiome 7:91.

Estrógenos y mitocondrias de corazón y músculo esquelético

Las mitocondrias son pequeños organelos intracelulares de aproximadamente 1 µm de tamaño que están presente en forma granular o filamentosa y en número variable de un tipo de célula a otro. Las mitocondrias derivan de las proteobacterias α aeróbicas, las cuales fueron incorporadas por las arqueobacterias anaeróbicas dando origen a las primitivas células eucariotas hace billones de años. La célula huésped proporciona  los sustratos necesarios para que las mitocondrias metabolicen estos sustratos y proporcionen ATP a la célula a través de  fosforilaciones oxidativas. Las mitocondrias, a su vez, atenúan la concentración intracelular de oxígeno, el cual es una sustancia potencialmente tóxica para los constituyentes celulares. 

   Debido a su origen bacteriano, las mitocondrias están rodeadas por dos membranas, una membrana externa y una membrana interna con una composición particular de lípidos (rica en cardiolipina), numerosas invaginaciones o pliegues, delimitando dos espacios. El espacio intermembranas y el espacio de la matriz. En mamíferos, la matriz de cada mitocondria contiene varias copias de un ADN circular (mtADN) de 16 kb que codifican pequeñas proteínas así como los ARN requeridos para la síntesis de estas proteínas. Durante la evolución, el ADN mitocondrial retuvo solo 13 genes que codifican las subunidades de la cadena respiratoria, dos ARN ribosomales y 22 ARN de transferencia. La mayoría de genes mitocondriales han sido transferidos al núcleo de la célula huésped. En mamíferos, el proteoma mitocondrial está compuesto por más de mil proteínas. Después de la fertilización,  las mitocondrias son de herencia materna. Sin embargo, el hecho que la gran mayoría de las proteínas mitocondriales sean de origen nuclear subyace a la especificidad de tejido y sexo de las mitocondrias.

   El aporte de energía y la supervivencia celular dependen del ciclo de vida mitocondrial, el cual incluye biogénesis, dinámica y eliminación de organelos defectuosos por mitofagia. La proliferación mitocondrial consiste en crecimiento de organelos pre-existentes, a través de un proceso llamado biogénesis mitocondrial seguido por la división mitocondrial (fisión). La biogénesis requiere la coordinación de los genomas nuclear y mitocondrial, bajo el control del núcleo a través de cascadas transcripcionales que involucran co-activadores y factores de transcripción específicos. Entre los más importantes están (1) la familia de los co-activadores transcripcionales receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) y co-activadores (PGC-1) α y β, los reguladores master de la biogénesis mitocondrial, (2) factores  respiratorios nucleares (NFR1), involucrados en el control nuclear de la biogénesis mitocondrial, (3) factores de transcripción como PPARα controlando principalmente el metabolismo de lípidos, (4) receptores relacionados con los estrógenos (ER) involucrados en el metabolismo de sustratos, la transferencia de energía, la angiogénesis y la destoxificación de especies reactivas de oxígeno (ROS), (5) factor de transcripción mitocondrial A (mtTFA), el cual una vez sintetizado, migra a la matriz mitocondrial donde activa la transcripción y replicación de mtADN.

   Una etapa importante del ciclo de vida mitocondrial es la fisión de la mitocondria madre en dos mitocondrias hijas, la cual es coordinada por GTPasas especializadas. En la mayoría de células, las mitocondrias están organizadas en una red que exhibe frecuentes eventos de fusión y fisión. Este proceso es llamado dinámica mitocondrial. La fisión depende de la proteína DRP1y sus proteínas derivadas, proteína de fisión 1 (Fis1) y factor de fisión mitocondrial (MFF). La fusión es controladas por las mitofusinas (MFN1 y2) para la membrana externa y atrofia óptica 1 (OPA 1) para la membrana interna. En condiciones normales, estos procesos fusión/fisión son muy lentos en el cardiomiocito adulto.

   Las mitocondrias disfuncionales son eliminadas a través de un mecanismo específico de autofagia llamado mitofagia. La autofagia es el proceso por el cual componentes celulares como macromoléculas y organelos son reciclados, provocando la eliminación de desechos celulares y la reconstitución de depósitos de nutrientes. La mitofagia es el proceso específico para eliminación de mitocondrias y está involucrada en la regulación del control de calidad y la tasa de recambio mitocondrial. Este proceso involucra muchas proteínas como la E3-ligasa ubiquitina proteína de la enfermedad de Parkinson juvenil 2 (PARKIN) y la quinasa putativa inducida por PTEN 1 (PINK1), permitiendo la identificación de mitocondrias dañadas y su incorporación al autofagosoma que posteriormente se fusiona con lisosomas para formar autofagolisosomas.

   Las mitocondrias son el principal sitio de transformación de la energía de diferentes sustratos en energía química en la forma de ATP. El consumo de ATP es extremadamente alto en el corazón donde las mitocondrias proporcionan más del 90% de la energía necesaria para la contracción muscular y las bombas celulares. La relación lineal entre consumo de oxígeno y trabajo cardiaco demuestra que las mitocondrias trabajan de una manera “pay as you go” en este tejido. El corazón puede usar una variedad de sustratos para regenerar ATP de acuerdo a su disponibilidad, principalmente ácidos grasos. Los músculos oxidativos lentos también dependen grandemente del metabolismo oxidativo para la producción de ATP y usan ácidos grasos y glucosa. Los músculos esqueléticos rápidos funcionan de una manera “work first pay later” y preferentemente usan glucosa, glucógeno y glicerol-3P. La oxidación de lípidos es responsable de 60 y 80% del oxígeno consumido por las mitocondrias del sóleo y el músculo cardiaco, respectivamente,  pero solo de un pequeño porcentaje del oxígeno consumido por las mitocondrias del glucolítico músculo gastrocnemio. Por el contrario, la utilización de glicerol-3P representa más de 80% del sustrato usado por las mitocondrias del músculo gastrocnemio y <10% de los sustratos usados por las mitocondrias cardiacas.

   El producto de degradación común de lípidos, aminoácidos y carbohidratos en las mitocondrias es la acetil-CoA, la cual entra  al ciclo de Krebs en la matriz mitocondrial resultando en la producción de equivalentes reductores (NADH y FADH₂). Estos equivalentes reductores son re-oxidados por la cadena transportadora de electrones (ETC), también llamada cadena respiratoria, a través del proceso de fosforilaciones oxidativas (OXPHOS). La cadena respiratoria está compuesta por cuatro complejos que forman una cadena redox, lo cual resulta en la reducción del oxígeno molecular en agua y la creación de un gradiente de protones a través de la membrana interna mitocondrial. Este gradiente electroquímico de protones sirve como una fuerza para la refosforilación de ATP a partir de ADP por la ATP sintetasa, considerada como el complejo V de la ETC. La respiración mitocondrial es controlada por el ADP de acuerdo a  una relación Michaelis/Menten y es modulada por calcio a través de la regulación de la actividad de ciertas enzimas en el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. El ATP es intercambiado por ADP por el translocador de adenina nucleótido anclado en la membrana interna.  En  músculo y células cardiacos, la mayor parte del ATP producido es inmediatamente transformado en el espacio de  la membrana interna en fosfocreatina (PCr) por la creatina quinasa (CK) mitocondrial localizada en la superficie externa de la membrana interna. La PCr es canalizada a los sitios de utilización de energía por las CK citoplasmáticas para la refosforilación del ADP producido localmente por las ATPasas.  Además de proporcionar la mayor  cantidad de energía a la célula huésped, las mitocondrias participan en otras funciones celulares como la homeostasis iónica entre los cuales el calcio juega un rol importante, la producción y regulación de ROS, el control del pH y la muerte celular. Adicionalmente, las mitocondrias son cruciales para la síntesis de hormonas esteroides, la termogénesis y la utilización de lípidos y carbohidratos de una manera tejido-específica.

   Las mitocondrias son el principal sitio de producción de ROS en las células y también el principal blanco del daño oxidativo. Las ROS son producidas principalmente en el nivel de los complejos I y III de la cadena respiratoria. En condiciones fisiológicas, las defensas anti-oxidantes mitocondriales y citoplasmáticas permiten controlar cualquier exceso de la producción de ROS. La desregulación de la producción de ROS está involucrada en muchas situaciones patológicas y en el envejecimiento.  Otro factor crítico de la función mitocondrial es la regulación del calcio intracelular e intramitocondrial. Aunque es bien conocido que el calcio activa las deshidrogenasas mitocondriales, cuando está presente en exceso desacopla las mitocondrias y disminuye la producción de ATP. EL exceso de calcio colapsa el potencial de membrana mitocondrial e induce la apertura del poro de permeabilidad transitorio (PTP), disparando la liberación de factores pro-apoptosis y provocando la muerte celular.

   La cantidad, composición y función de las mitocondrias son adaptadas al tejido en el cual se encuentran. En general, los tejidos con alta y sostenida demanda de ATP como los músculos estriados dependen de las fosforilaciones oxidativas aseguradas por las mitocondrias. Sin embargo existen notables diferencias entre los músculos oxidativos cardiaco y esquelético por una parte y los músculos esqueléticos glucolíticos por otra parte. El músculo cardiaco y los músculos esqueléticos posturales dependen estrictamente de la producción oxidativa de ATP porque tienen una actividad contráctil sostenida y de larga duración. Los músculos oxidativos también deben ajustar la producción de energía al consumo de energía. Esto es diferente en los músculos esqueléticos rápidos cuya actividad contráctil es rápida,  corta en duración, apoyada principalmente por los depósitos de ATP y PCr y la producción de ATP es manejada por glucosa o glucógeno.  En el miocardio, uno de los tejidos más oxidativos del cuerpo, las mitocondrias ocupan 30-40% del volumen celular contra 6-8% en las fibras  musculares lentas y 2-3% en las fibras musculares rápidas.  Las mitocondrias en los tejidos oxidativos como el corazón y los músculos esqueléticos posturales lentos son más numerosas, localizadas cerca de los miofilamentos y capaces de usar esencialmente ácidos grasos. Estos tejidos tienen una sensibilidad al ADP relativamente baja y una significativa cantidad de CK mitocondrial que les permite participar en las transferencias intracelulares de energía. Ellos están adaptados al aporte continuo de energía, necesario para el trabajo muscular y la función cardiaca. En los músculos esqueléticos rápidos, las mitocondrias son menos numerosas, poseen una alta sensibilidad al ADP citoplasmático y son más dependientes de sustratos derivados de la glucólisis como piruvato y glicerol-3P. En efecto, la energía requerida para la actividad fásica de los músculos rápidos depende esencialmente de la glucólisis anaeróbica. El metabolismo energético refleja el uso rápido y de corta duración de grandes cantidades de ATP y PCr en estos músculos.

   Aunque las mitocondrias son de herencia materna en varones y hembras, hay que tener presente que casi todas las  proteínas mitocondriales son codificadas por el núcleo y bajo la influencia de cromosomas sexuales, factores epigenéticos y hormonas sexuales circulantes. No es sorprendente, por tanto, que las mitocondrias además de una  clara especificidad de tejido, exhiban un dimorfismo sexual. La evidencia acumulada indica que este dimorfismo toma parte en la especificidad de sexo de patologías importantes. El perfil de expresión de genes de muestras cardiacas de roedores y humanos revela patrones de expresión dependientes de sexo y edad. Entre las diferencias, las rutas del metabolismo energético están bien representadas. Sin embargo, es ampliamente aceptado que la capacidad oxidativa cardiaca no difieren esencialmente entre hembras y varones, excepto por la capacidad de utilización de ácidos grasos que es mayor en mujeres jóvenes y la capacidad oxidativa que disminuye lentamente con la edad en mujeres viejas. La diferencia más notable entre las mitocondrias de hembras y varones está en las defensas anti-oxidantes. Las mitocondrias cardiacas de las hembras producen menos ROS. La disminución de la generación de ROS en las mitocondrias cardiacas de ratas hembras  ha sido atribuida a modificaciones posttranslacionales de las proteínas mitocondriales involucradas en el manejo de ROS. Por otra parte, las mitocondrias cardiacas de ratas hembras tienen una mayor capacidad de  retención de calcio que las ratas machos. La cinética del calcio también difiere entre las mitocondrias cardiacas de machos y hembras. Las mitocondrias de las hembras son más resistentes a la hinchazón bajo condiciones de concentraciones altas de calcio. La menor tasa de captación de calcio y el mantenimiento del potencial de membrana mitocondrial bajo condiciones de alto Ca²⁺ en las mitocondrias cardiacas de ratas hembras ha sido atribuida a la modulación del uniporter  de calcio. Entonces, el dimorfismo sexual de las mitocondrias cardiacas involucra una menor producción de ROS, mayor defensa antioxidante y una mejor regulación del calcio intramitocondrial, lo cual contribuye a la mejor resistencia de los cardiomiocitos  de las hembras al daño por   isquemia/reperfusión, insuficiencia cardiaca o cardiotoxicidad.

   Está bien establecido que los roedores hembras tienen mayor capacidad de resistencia que su contraparte masculina. Por otra parte, los músculos esqueléticos de mujeres exhiben mayor resistencia a la fatiga en comparación con los músculos de hombres. La capacidad de resistencia depende grandemente del contenido y la calidad mitocondrial del músculo esquelético, así como también de la capacidad para oxidar sustratos lípidos. En comparación con los varones, las hembras tienen mayor capacidad para la  oxidación de grasas durante el ejercicio y los músculos esqueléticos de mujeres tienen mayor contenido intracelular de lípidos que los músculos de varones. Los estudios recientes aportan nuevos conocimientos sobre las diferencias sexuales en las mitocondrias de músculo esquelético humano. Si estas diferencias se deben a la distinta composición del músculo esquelético en términos de fibras oxidativas o glucolíticas aún no se ha determinado. Otros aspectos de las diferencias sexuales en las mitocondrias incluyen la resistencia a la sobre carga de calcio, la generación de ROS y la susceptibilidad a la apertura del PTP y la apoptosis. Entonces, las mitocondrias de músculo esquelético  exhiben un dimorfismo sexual, lo cual podría explicar la mayor facilidad de las hembras para adaptarse a situaciones de metabolismo energético alterado.  

   Los efectos de los estrógenos son mediados principalmente a través de los receptores de estrógenos (ER), los cuales pertenecen a la familia de receptores de hormonas esteroides que a su vez son miembros de la familia de factores de transcripción activados por ligando. Tres ER han sido descritos: ERα, ERβ y ER acoplado a proteína G (GPER) con localizaciones intracelulares y tisulares específicas. Estos receptores están presentes prácticamente en todos los tipos de células en cantidades variables. Los estrógenos pueden tener efectos genómicos y no genómicos. Los ER pueden funcionar como receptores nucleares y factores de transcripción en el núcleo y como moléculas de señalización en la membrana plasmática. Los estrógenos regulan la transcripción de genes en el núcleo a través de la unión a –y la activación de- ERα y ERβ y la activación de ER asociados a la membrana plasmática y GPER. El principal estrógeno circulante en humanos es el 17β-estradiol (E2), el cual se une con igual afinidad a ERα y ERβ. Los efectos genómicos involucran la dimerización de dos ER, luego de la unión del E2, la translocación al núcleo del complejo E2/ER y su posterior unión a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) para la regulación de la expresión de genes específicos. La unión del complejo E2/ER a los ERE es regulada por fosforilación independiente de la unión de ligando. Los efectos no genómicos involucran acciones de señalización rápidas a través de la activación de ER y GPER asociados a la membrana plasmática y la posterior activación de rutas de señalización como quinasa activada por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2), proteína quinasa B (PKB), fosfoinositido 3-quinasa  (PI3K), proteína quinasa c-jun-NH2- terminal (JNK), glucógeno sintetasa quinasa 3β (GSK3β), β-catenina, calcineurina, blanco mecanístico de rapamicina (mTOR), p38 y proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), entre otras.  Esto resulta en la transcripción de genes que codifican enzimas antioxidantes, reforzando en particular las defensas antioxidantes de las mitocondrias. La acción de los estrógenos, además de su localización subcelular, depende de la expresión y contenido de los moduladores selectivos de receptor de estrógenos (SERM). Estos SERM inducen cambios conformacionales en los ER y reclutamiento diferencial de coactivadores, correpresores y factores de transcripción, que pueden actuar como agonistas o antagonistas completos o parciales.

   ERα y ERβ son expresados en los cardiomiocitos de varones y hembras. Sin embargo, un estudio demuestra transcriptos solamente para ERα en cardiomiocitos aislados de ratas neonatales o adultas, lo que sugiere que el ERβ puede estar presente en otros tipos de células como fibroblastos o células  vasculares. El músculo esquelético expresa ambos ER. Además de su presencia en el núcleo y membrana plasmática, ERα y ERβ han sido detectados en las mitocondrias de muchos tipos de células y especies. Sin embargo, el ERβ es el principal receptor de estrógenos presente en las mitocondrias. La localización mitocondrial de los ER es tejido específica. La presencia de ERβ ha sido detectada en  mitocondrias de corazón humano y músculo esquelético. En músculo esquelético, el ERβ interactúa con la chaperona HSP27 en la mitocondria y la estabiliza.

   Los efectos de los estrógenos sobre las mitocondrias no se restringen a su presencia y rol dentro de la mitocondria. Dado que la expresión de las proteínas mitocondriales es controlada principalmente por el genoma nuclear, la biogénesis mitocondrial es controlada por el núcleo. Por tanto, los principales efectos de los estrógenos sobre las mitocondrias derivan de sus efectos nucleares. Los estrógenos ejercen un rol protector sobre las mitocondrias a través de efectos directos e indirectos. La regulación de la masa y la función mitocondrial por los estrógenos está involucrada en la protección vascular, cardiaca y neuronal. Los estrógenos modulan varios aspectos de la función mitocondrial, incluyendo producción de ATP, generación de ROS, defensas antioxidantes, potencial de membrana mitocondrial y manejo del calcio. Más aún, los estrógenos a través de los ER están involucrados en el ciclo de vida de la mitocondria controlando la biogénesis mitocondrial, el control de calidad mitocondrial y la mitofagia. Estos efectos pueden ser mediados por mecanismos genómicos y no genómicos. Los estrógenos favorecen la biogénesis mitocondrial estimulando o inhibiendo la expresión de proteínas mitocondriales a partir de los  genomas nuclear y mitocondrial. En este contexto, los estrógenos modulan directamente la expresión de genes de las proteínas mitocondriales a través de la unión de E2/ER a los ERE de genes metabólicos en el núcleo. Los estrógenos incrementan la expresión de PGC-1α, el regulador master del metabolismo energético y la biogénesis mitocondrial, y también estimulan la biogénesis mitocondrial a través de la activación de los factores de transcripción NFR, los cuales incrementan la transcripción de genes codificados en el núcleo y las mitocondrias mediante un incremento de la producción del factor de transcripción mtTFA. Los ER también pueden unirse al ADN mitocondrial y están involucrados en la expresión inducida por E2 de mtADN y proteínas de la cadena respiratoria.

   Varios estudios han descrito los efectos de la ovariectomía sobre las mitocondrias cardiacas. La ovariectomía disminuye la actividad de los complejos de la ETC, incrementa la peroxidación de lípidos en la membrana mitocondrial, disminuye la capacidad para el manejo de calcio, regula a la baja la biogénesis y la función mitocondrial e incrementa el estrés oxidativo. Estos efectos pueden ser contrarrestados por el tratamiento con E2. Por otra parte, las concentraciones fisiológicas de estrógenos no afectan las funciones respiratorias mitocondriales, pero protegen a las mitocondrias cardiacas de la liberación de citocromoC inducida por altos niveles de calcio. La activación de GPER proporciona un efecto positivo después del daño por isquemia/reperfusión al inhibir la apertura del PTP, un efecto mediado por la ruta ERK. El ERβ parece mediar los efectos anti-apoptosis de los estrógenos. En los cardiomiocitos expuestos a isquemia/reperfusión, los estrógenos previenen la apoptosis inhibiendo la formación de ROS. El ERβ también parece mediar el incremento en la expresión de reguladores claves de la función mitocondrial y de proteínas de la cadena respiratoria.

   El músculo esquelético posee mayor plasticidad que el músculo cardiaco y exhibe considerable flexibilidad metabólica en respuesta a la estimulación hormonal, los factores ambientales y el ejercicio. La ovarectomía induce profundas alteraciones de la biología y la función del músculo esquelético. Por ejemplo, disminuye la resistencia a la fatiga, un factor que depende de la masa mitocondrial. La pérdida de E2 también induce una rápida disminución de la capacidad respiratoria mitocondrial. Los estrógenos son requeridos para mantener la función muscular porque tienen un efecto positivo sobre la masa muscular, la regeneración después de una lesión y el crecimiento de células satélites. Los estrógenos regulan los niveles de enzimas asociadas con el metabolismo de ácidos grasos y juegan un rol importante en la inhibición dependiente de mitocondrias de la apoptosis. Los efectos beneficiosos de los estrógenos derivan de mecanismos genómicos y no genómicos. Estudios recientes demuestran que, en el músculo esquelético, el E2 asociado a la membrana interna mitocondrial disminuye la microviscosidad de la membrana, un mecanismo que a su vez promueve la función bioenergética, el balance redox celular y la sensibilidad a la insulina. Un mecanismo biofísico por el cual el E2 influye en la homeostasis energética.

   En conclusión, los estrógenos son importantes participantes en la regulación metabólica y la función mitocondrial. Los estrógenos afectan las mitocondrias a través de múltiples procesos que involucran receptores nucleares y de membrana así como también efectos más directos pues los ER han sido identificados en las mitocondrias. Los efectos de los estrógenos sobre las mitocondrias de músculo cardiaco y músculo esquelético incluyen la biogénesis mitocondrial, la producción de ROS, la homeostasis del calcio y la ruta mitocondrial de apoptosis. 

Fuente: Ventura-Clapier R et al (2019). Estrogens, estrogen receptors effects on cardiac and skeletal muscle mitocondria. Frontiers in Endocrinology 10: 557.

Melatonina, homeostasis de la glucosa y balance energético

La melatonina es una hormona secretada predominantemente por la glándula pineal de los vertebrados. La síntesis de melatonina ocurre durante la noche a través de una ruta que involucra cuatro enzimas diferentes. En muchos vertebrados (por ejemplo, peces, anfibios, reptiles y aves) la síntesis de melatonina en la glándula pineal es controlada directamente por el reloj circadiano localizado en los pinealocitos, mientras en la glándula pineal de mamíferos, la síntesis de melatonina es controlada por un reloj circadiano localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. Debido a su naturaleza lipofílica, la melatonina no es almacenada en la glándula pineal sino que difunde en la sangre y el líquido cerebroespinal donde sus niveles reflejan la  síntesis.

   La melatonina actúa sobre muchos tipos de células en el cuerpo donde ejerce sus efectos como antioxidante y atrapador de radicales libres o funciona a través de receptores acoplados a proteína G llamados receptor de melatonina 1 (MT₁) y receptor de melatonina 2 (MT₂). Los receptores MT1 y MT2 son expresados a través del cuerpo donde regulan el entrenamiento de ritmos circadianos, el sueño, la presión arterial y las funciones reproductivas. Adicionalmente, la melatonina ha sido identificada como un importante regulador del metabolismo de la glucosa y el balance energético.

   En décadas recientes, los estudios con animales usando ratas pinealectomizadas y ratones con “knockout” de receptor de melatonina encontraron un rol inesperado de la melatonina en la regulación del metabolismo de la glucosa y el balance energético. Los estudios demostraron que la pinealectomía produce intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina y que la administración de melatonina exógena a las ratas restaura los parámetros metabólicos a los niveles observados en animales controles. Por otra parte, en ratones alimentados con dieta rica en grasas (DRG), la administración de melatonina exógena es suficiente para restaurar la disminuida sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. Otro estudio demostró que la administración diaria de melatonina es suficiente  para disminuir la ganancia de peso corporal en las ratas alimentadas con DRG en comparación con las ratas alimentados con DRG pero no tratadas con melatonina. Estos datos sugieren que la melatonina puede, al menos en parte, aliviar las consecuencias metabólicas asociadas con la obesidad inducida por dieta (OID). La OID provoca alta ganancia de peso  e hiperglucemia en ratones MT₁ KO. Entonces,  la señal melatonina a través de MT1 puede regular respuestas metabólicas protectoras durante el curso de la OID. Varios estudios han establecido un potencial rol de la melatonina en la regulación de la grasa corporal. En este contexto, la administración  de melatonina provoca una reducción en el contenido de grasa corporal. Más aún, existen correlaciones entre el envejecimiento y la reducción de la producción de melatonina por la glándula pineal, el incremento del peso corporal, la grasa visceral y los altos niveles de leptina e insulina.

   La inflamación crónica subyace a la progresión de la obesidad. En un modelo genético de obesidad en ratones, el tratamiento con melatonina es capaz de mejorar la infiltración inflamatoria y la alteración de adipoquinas inducida por la obesidad. El tratamiento con melatonina también reduce la masa grasa (y el porcentaje de grasa corporal) con un incremento concomitante de masa magra en mujeres postmenopáusicas. Los estudios recientes sugieren que el tratamiento con melatonina puede estimular la lipólisis a través de la activación del sistema nervioso simpático, así como también estimular la lipólisis en los adipocitos intramusculares a través de la activación de la quinasa estimulada por señal extracelular (ERK) ½ y la proteína quinasa A (PKA). Estos estudios sugieren un potencial rol de la melatonina en la modulación del peso corporal, específicamente a través de la regulación de la masa grasa.  Adicionalmente, otros estudios proporcionan evidencia que la melatonina puede jugar un rol importante en la modulación de los circuitos que regulan la conducta alimenticia.

   La leptina es una hormona producida por los adipocitos que es liberada de manera circadiana por el tejido adiposo. El nivel pico de leptina plasmática ocurre durante la fase de oscuridad y posteriormente disminuye durante la fase de luz. Debido a la naturaleza circadiana de la secreción de melatonina (nivel pico en la noche), algunos autores sugieren que la melatonina maneja la secreción de leptina. La ausencia de larga duración de melatonina circulante provoca alteraciones en  la señal leptina y resistencia a la leptina en el hipotálamo. Los individuos obesos tienen altos niveles de leptina, pero debido a la resistencia a la leptina, su regulación de la ingesta de alimentos y, por tanto, la regulación del peso corporal, es alterada. La resistencia a la leptina, inducida por pinealectomía o remoción genética de receptores de melatonina,  incrementa la expresión de genes orexigénicos como proteína relacionada con agouti (Agrp) y neuropéptido Y (Npy), los cuales son modulados por la señal leptina. Estos cambios resultan en incrementos de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La administración de melatonina exógena previene los efectos negativos inducidos por la pinealectomía y reduce la expresión de genes orexigénicos, provocando reducción de  ingesta de alimentos, peso corporal, niveles de leptina y masa grasa. Por otra parte, la carencia de señal MT₁ induce resistencia a la leptina por regulación a la baja del receptor de leptina.

   La melatonina, además de su rol modulador de la ingesta de energía, también puede jugar un rol importante en la modulación del gasto de energía. En un modelo experimental de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 en ratas, el tratamiento con melatonina induce “marronización” de tejido adiposo blanco (TAB) e incremento del tejido adiposo marrón (TAM) con propiedades termogénicas. La pinealectomía reduce la cantidad de proteína desacopladora 1 (UCP1) en el TAM, provocando por tanto menor actividad termogénica después de la exposición al frío. Algunos estudios sugieren que hay una correlación entre la exposición a la luz en la noche y la ganancia de peso corporal en humanos y si la melatonina recluta TAM  (como ocurre en otras especies), los individuos que tienen disminuida su melatonina endógena por exposición a fotoperíodos largos diariamente tienen menos TAM funcional y pueden ganar más peso corporal.

   Estudios recientes sugieren que la composición de la microbiota intestinal se correlaciona con desórdenes metabólicos y obesidad. El tratamiento con melatonina de ratones con OID es capaz de retornar la microbiota intestinal a los niveles observados en ratones delgados y proporcionar efectos beneficiosos contra la obesidad, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y la inflamación de bajo grado en ratones con OID. Actualmente, hay datos significativos en diferentes especies que demuestran  que la melatonina tiene un efecto anti-obesogénico y que está involucrada en la regulación de tres de las principales etapas del balance energético: ingesta de energía, almacenamiento de energía y gasto de energía.

   Los resultados de los estudios en ratones que carecen de receptores de melatonina han establecido un rol beneficioso de la melatonina en el metabolismo de la glucosa. Los estudios usando este modelo han demostrado que la ablación genética de MT₁ o MT₂ afecta el metabolismo de la glucosa. Los ratones MT₁ KO exhiben resistencia a la insulina sistémica con alteración de la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo, y sensibilidad a la insulina significativamente reducida. Este efecto involucra la modulación de la actividad de fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) y proteína quinasa B (AKT), lo cual guarda relación con la capacidad de la melatonina de inhibir la gluconeogénesis hepática y estimular la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. Los ratones MT₂ KO muestran disminución de la sensibilidad a la insulina en el hígado e incremento en la secreción de insulina. Sin embargo, dado que la mayoría de estudios se han realizado en modelos de roedores, un punto importante que debe ser considerado en la interpretación de los resultados es que los roedores son nocturnos y alcanzan un pico en la síntesis de melatonina durante su fase activa, mientras los humanos son diurnos y alcanzan el pico de los niveles de melatonina durante su fase inactiva de sueño. Esta diferencia sugiere que pueden existir requerimientos funcionales distintos para los efectos directos e indirectos de melatonina  entre roedores y humanos. Más aún, en la actualidad, muchos estudios resaltan la importancia del tiempo y los efectos retardados de la melatonina en la interpretación de los resultados. En el caso de la señal insulina, un estudio reciente resalta la capacidad de la activación nocturna de MT1 para modular la sensibilidad de insulina durante el día. Por otra parte, una serie de estudios reportan que la síntesis de melatonina ocurre en las mitocondrias de neuronas  donde los receptores MT₁ también están presentes.

   Las variantes genéticas en los receptores de melatonina han sido asociadas con desórdenes metabólicos como diabetes tipo 2 (DT2), diabetes mellitus gestacional y obesidad. En este contexto, una serie de estudios relaciona al MTNR1B, el locus genético que codifica al MT₂, con incremento de los niveles de glucosa sanguínea en ayunas y mayor riesgo de DT2. En total cuarenta variantes sinónimos de MTNR1B han sido asociados con DT2. Los estudios genéticos sobre la asociación de MTNR1B y riesgo de DT2 reportan la capacidad de dos variantes frecuentes (rs1387153 y rs10830963) para modular la secreción de insulina por las células β pancreáticas. Por otra parte, aunque las variantes de MTNR1A, el locus genético que codifica al MT₁,  no han sido asociadas directamente con DT2, algunos estudios reportan una asociación de las variantes MTNR1A con el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). Las pacientes afectadas por PCOS a menudo desarrollan resistencia a la insulina y DT2. Entonces, la evidencia experimental apoya un posible rol para MT₁ en la DT2.

   En conclusión, la evidencia experimental acumulada indica que la melatonina, además de sus roles bien establecidos en la regulación de los ritmos circadianos, el sueño y la reproducción,   juega un rol importante en la regulación del metabolismo de la glucosa y el balance energético. Por otra parte, los estudios genómicos recientes también demuestran que la disrupción de receptores de melatonina puede contribuir a la patogenia de diabetes tipo 2.

Fuente: Owino S et al (2019). Melatonin signaling a key regulator of glucose homeostasis and energy metabolism. Frontiers in Endocrinology 10: 448.

Disfunción tiroidea inducida por drogas

Hay una lista creciente de medicamentos que afectan adversamente la función de la glándula tiroides o la interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea. Muchas de estas drogas son preparaciones de uso común, incluyendo agentes anti-arrítmicos, agentes anti-neoplásicos y glucocorticoides. Las consecuencias de la terapia farmacológica sobre la glándula tiroides varían desde los efectos artificiales de laboratorio hasta una severa disfunción tiroidea.

   El conocimiento de la fisiología de la hormona tiroidea es útil para entender las interacciones de drogas específicas. La tirotropina (TSH), liberada por las células tirotropas de la hipófisis, controla todos los aspectos de la síntesis y liberación de hormona tiroidea. La secreción de TSH es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), producida por las neuronas paraventriculares en el hipotálamo,  e inhibida por retroalimentación negativa a través de la hormona tiroidea. La síntesis de hormona tiroidea ocurre en los folículos tiroideos, los cuales contienen cientos de tirocitos que rodean la luz folicular llena de coloide. El yodo derivado de la dieta es transportado en la glándula tiroides en contra de un gradiente de concentración por medio del simporter sodio-yoduro (NIS) y luego transferido a la luz folicular a través de  la proteína de intercambio de aniones, pendrina, y posiblemente por otros canales. Los tirocitos también producen tiroglobulina (TG) y la secretan en la luz folicular, donde sirve como sitio para la síntesis de hormona tiroidea.  En la luz folicular el yoduro es oxidado y unido a los residuos tirosina específicos en la molécula de TG a través de la actividad de la peroxidasa tiroidea (TPO) en una reacción dependiente de peróxido de hidrógeno, el cual es producido por la oxidasa dual 2 (DUOX2). En la TG, los grupos tirosina yodados son acoplados para formar tiroxina (T4) o triyodotironina (T3). La TG yodada es ingerida por el tirocito a través de pinocitosis, provocando la  proteólisis en los lisosomas para liberar  T4 y T3, las cuales son transportadas a la circulación sistémica a través del transportador monocarboxilato 8 (MCT8).

   El 100% de T4 es producida en la tiroides, pero 80% de T3, la forma activa de la hormona tiroidea, deriva de la 5´monodesyodación de T4 en tejidos periféricos como hígado, riñón y  músculo esquelético, a través de la acción de la 5´-monodesyodasa tipo 1 (D1) y tipo 2 (D2). Otros tejidos periféricos también son capaces de convertir T4 en T3. Más del 99% de T4 y T3 circula unida a proteínas plasmáticas incluyendo  globulina ligadora de tiroxina (TBG),  transtiretina y albúmina. Los niveles plasmáticos de albúmina y transtiretina son mayores que los de TBG, pero la última transporta aproximadamente 75% de la hormona circulante debido a su mayor afinidad por la hormona tiroidea. La captación de hormona tiroidea en los tejidos blancos ocurre a través de transportadores MCT y transportadores de aniones orgánicos. En el núcleo, la T3 controla la expresión de genes a través de la unión con el receptor de hormona tiroidea (TR), el cual forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) e interactúa con los elementos de respuesta de horma tiroidea en los genes blancos de T3. La unión concomitante de coactivadores o correpresores permite la regulación positiva o negativa de los genes que responden a hormona tiroidea.

   Diversos tejidos ejercen control local sobre la acción de la hormona tiroidea al convertir T4 en T3 a través de las acciones de D1 y D2 o por la desactivación de la T4 en T3 reversa (rT3) y T3 en T2 a través de las acciones de la D3. La hormona tiroidea es degradada primariamente a través de desyodaciones sucesivas en numerosos tejidos, incluyendo hígado, riñón, tiroides, piel y placenta. La conjugación de hormona tiroidea, a través de glucuronidación y sulfatación en el hígado y el riñón, incrementa su solubilidad en agua y facilita la secreción en la bilis. Mientras la hormona tiroidea sulfatada es sometida rápidamente a desyodación por la D1 y eliminada en la orina o las heces, la hormona tiroidea glucurinada puede ser eliminada en las heces o desconjugada por la microbiota intestinal y reciclada en la circulación enterohepática, un proceso que puede proporcionar un reservorio de hormona tiroidea. Los intermediarios yodados intratiroideos incluyendo modoyodotirosina (T1) y diyodotirosina (T2) son desyodados por la acción de la yodotirosina deshalogenasa, lo cual resulta en la conservación de yodo para la síntesis de nueva hormona tiroidea.

   Cada una de las etapas del control de la hormona tiroidea: síntesis, liberación, transporte y metabolismo es susceptible a interacciones con drogas. Varias drogas o clases de drogas como amiodarona, glucocorticoides y agentes anti-epilépticos interfieren con la tiroides en múltiples niveles. Los pacientes que reciben terapia de reemplazo con hormona tiroidea son susceptibles a interacciones con drogas que interfieren con la disolución de la píldora, la absorción gastrointestinal o el aclaramiento metabólico.

   El retinoide sintético betarotene induce una rápida y profunda supresión de TSH, provocando hipotiroidismo central  en 40 a 70% de los pacientes tratados, con recuperación de la función normal semanas después de discontinuar la droga. Estos efectos ocurren a través de la acción directa del betarotene sobre las células tirotropas de la hipófisis y son acompañados por un aumento del metabolismo de hormona tiroidea a través de rutas distintas a la  desyodación  como la sulfatación.   El mitotane causa hipotiroidismo en la mayoría de pacientes tratados por carcinoma adrenocortical. Los pacientes presentan niveles subnormales de T4 libre, niveles de TSH inapropiadamente normales y respuesta alterada de las células tirotropas a la TRH, hallazgos que son consistentes con hipotiroidismo central. Los niveles de T4 libre comienzan a bajar en los primeros tres meses del tratamiento con mitotane. A menudo se requiere una terapia de reemplazo de hormona tiroidea de larga duración. Los inhibidores inmunes, incluyendo aquellos que inhiben al antígeno de linfocitos T citotóxico-4 (CTLA-4) y el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) tienen una variedad de efectos endocrinos adversos. La hipofisistis ocurre más frecuentemente en pacientes que toman inhibidores de CTLA-4 mientras la disfunción primaria de la tiroides se presenta más a menudo con inhibidores de PD-1. El ipilimumab, un agente anti-CTLA-4, ha sido relacionado con la hipofisitis destructiva, con grados variables de hipotiroidismo central, insuficiencia adrenal e hipogonadismo. Los efectos ocurren 1 a 3 meses después de iniciado el tratamiento. Por otra parte, varias categorías de drogas ejercen efectos supresores sobre la liberación de TSH sin afectar apreciablemente los niveles circulantes de T4. En este grupo se incluyen glucocorticoides, agonistas de la dopamina, análogos de  somatostatina y metformina. Aunque la supresión de TSH en los pacientes que reciben estos agentes usualmente es metabólicamente insignificante, un nivel bajo de TSH con un nivel normal de T4 libre puede ser confundida con hipertiroidismo subclínico.

   El exceso intratiroideo de yodo inhibe la síntesis de hormona tiroidea, lo cual resulta en el efecto Wolff-Chaikoff. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, la inhibición aguda de la TPO puede ocurrir a través de la generación de compuestos yodados intratiroideos como las yodolactonas y los yodoaldehídos. El exceso de yodo también contribuye a la tirotoxicosis (fenómeno Jod-Basedow), particularmente en pacientes con función tiroidea autónoma preexistente. Las fuentes de exceso de yodo incluyen agentes de contraste yodados, medicamentos con un alto contenido de yodo como amiodarone, povidone, expectorantes y duchas vaginales. La amiodarona, un agente anti-arrítmico clase III, contiene 37,3% de yodo por peso y libera aproximadamente 7 mg de yoduro por cada tableta de 200 mg, lo cual corresponde a 45 veces la recomendación diaria de 150 µg en hombres y mujeres no embarazadas. Además de inducir hipotiroidismo en pacientes susceptibles, el yodo de la amiodarona causa hipertiroidismo en algunos pacientes, un desorden conocido como tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 1. Por otra parte, el uso de litio causa bocio e hipotiroidismo por disminución de la liberación de hormona tiroidea a través de la inhibición de la pinocitosis coloidal. El uso de litio también está relacionado con tiroiditis. Aunque la naturaleza de esta asociación es desconocida, aproximadamente la mitad de los pacientes afectados tienen pruebas positivas de anticuerpos tiroideos.

   Las drogas diseñadas para promover el sistema inmune también incrementan el riesgo de desórdenes autoinmunes. La disfunción tiroidea primaria afecta aproximadamente 5 a 10% de pacientes tratados con inhibidores CTLA-4, 10 a 20 de los pacientes tratados con inhibidores PD-1 y más de 20% de pacientes que reciben terapia combinada. La mayoría de pacientes que reciben esta terapia para el cáncer tienen tiroiditis indolora con tirotoxicosis transitoria seguida por hipotiroidismo. La tirotoxicosis generalmente se desarrolla 4 a 8 semanas después del inicio de la terapia, pero puede ocurrir a las 2 semanas con la terapia combinada o las 18 semanas con la monoterapia anti-CTLA-4. El hipotiroidismo se presenta 10 a 20 semanas después del inicio de la terapia y a menudo es irreversible. En 40-50% de los pacientes afectados están presentes anticuerpos TPO o TG en el tiempo de la disrupción tiroidea, pero su rol fisiopatológico es incierto. Por otra parte, el uso de citoquinas inmunoestimuladoras no específicas como interleuquina-2 e interferón alfa en pacientes con metástasis de cáncer o hepatitis C  resulta en disfunción tiroidea en 15 a 50% de pacientes, con grados variables de hipotiroidismo a menudo precedido por tirotoxicosis debida a tiroiditis. El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de superficie celular CD52. El tratamiento con alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple provoca una profunda depleción de células B y células T circulantes y una alta tasa de autoinmunidad tiroidea. La tiroiditis subaguda y el hipotiroidismo primario también se observan con alta frecuencia después de la terapia con alemtuzumab. Los mecanismos responsables de la autoinmunidad tiroidea después de la terapia con alemtuzumab no son conocidos. Otros ejemplos de autoinmunidad tiroidea después de la recuperación del sistema inmune incluyen la enfermedad de Graves después de la terapia anti-retroviral para la infección avanzada con virus de inmunodeficiencia humana, autoinmunidad tiroidea en pacientes que han sido curados de enfermedad de Cushing endógena y la autoinmunidad tiroidea durante el período de postparto.

   La amiodarona causa una tiroiditis destructiva, referida como tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 2, en 5 a 10% de los pacientes tratados. Este desorden resulta de un efecto directo de la amiodarona sobre los tirocitos. Los pacientes afectados pueden presentar taquicardia persistente o empeoramiento de la arritmia, elevaciones en los niveles de T4 y T3 libres con supresión de los niveles de TSH. A diferencia de la tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 1, la cual típicamente es manejada con drogas anti-tiroideas,  la enfermedad tipo 2 es tratada preferencialmente con glucocorticoides. Por otra parte, la terapia contra el cáncer que involucra a inhibidores de la tirosina quinasa ha sido asociada con un incremento en el riesgo de tiroiditis. Los cambios más ampliamente reportados ocurren en pacientes que reciben sunitinib. La mayoría de casos son de débil a moderada severidad, pero hay reportes de casos de severa disfunción. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo de la tiroiditis en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa pueden estar relacionados con la isquemia que resulta por la inhibición del receptor de factor de crecimiento del endotelio vascular provocada por varias drogas de esta clase. 

   Varias drogas provocan incrementos en la TBG, incluyendo estrógenos,  moduladores de receptor de estrógenos, metadona, heroína, mitotane y fluorouracilo. Por el contrario, reducciones en esta proteína ocurren con el uso de andrógenos, glucocorticoides y niacina. Los cambios más comunes y clínicamente relevantes en la TBG ocurren con el uso de drogas que contienen estrógeno en pacientes que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea. En estos pacientes, los incrementos en la TBG provocan la unión adicional de T4, aun en presencia de niveles bajos de T4 libre. El desplazamiento de hormona tiroidea de la proteína ligadora inducido por droga ocurre con los agente anti-epilépticos fentoína y carbamazepina, salsalate y otras drogas anti-inflamatorias no esteroides, furosemida en altas dosis y preparaciones de heparina. La importancia clínica de estas interacciones a menudo es insignificante y en el caso de los agentes anti-epilépticos y la heparina, los efectos primariamente involucran alteraciones en las pruebas de laboratorio de función tiroidea.

   La conversión de T4 a T3 es inhibida por varias drogas, incluyendo amiodarona, dexametasona (y otros glucocorticoides), propranolol en altas dosis y propiltiouracilo. La amiodarona inhibe la generación de T3 en la hipófisis y en la periferia. La inhibición de la conversión de T4 en T3 por dexamatasona es usada terapéuticamente en el tratamiento de pacientes con tirotoxicosis severa. El efecto del propranolol sobre la monodesyodación no es relevante clínicamente en las dosis usuales. Por otra parte, el tratamiento con drogas que inducen enzimas de la glucuronidación de hormona tiroidea, incluyendo fenobarbital, fenitoína,  carbamazepina y rifampina, algunas veces necesitan un incremento en la dosis de levotiroxina. Los inhibidores de la tirosina quinasa también aumentan el metabolismo de hormona tiroidea. Los secuestradores de ácidos biliares como colestiramina, colestipol y colesevelam reducen los niveles de hormona tiroidea en tirotoxicosis endógena y iatrogénica, presumiblemente por interferencia con el reciclaje en la circulación enterohepática.

   Las tabletas de hormona tiroidea tomada oralmente requieren un medio ácido para su disolución antes de  ser transportadas al intestino delgado para su absorción. Aproximadamente 60 a 80% de levotiroxina es absorbido 2 a 4 horas después de una dosis oral en el estado de ayuno. El uso diario de inhibidores de la bomba de protones está asociado con un incremento en el requerimiento de levotiroxina. Las drogas que interfieren con la absorción gastrointestinal de hormona tiroidea incluyen sulfato ferroso, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio, sucralfate, secuestradores de ácidos biliares y raloxifeno. Es recomendable, tomar la hormona tiroidea 4 horas antes de ingerir alguno de estos medicamentos. También es recomendable un estómago vacío, pues hasta la leche o el café pueden alterar la absorción de hormona tiroidea.

   Varias drogas están asociadas con resultados anormales de las pruebas  de laboratorio de función tiroidea en personas eutiroideas. La biotina es usada farmacológicamente para tratar desórdenes neuromusculares como la esclerosis múltiple y también es un suplemento dietético popular. Adicionalmente, los reactivos de laboratorio biotinilados son ampliamente usados en los laboratorios clínicos por su fuerte unión covalente a la estreptavidina, la cual es fijada a una fase sólida. Los ensayos comerciales de T4 libre, T3 libre, TSH y anticuerpos para receptor de TSH comúnmente incluyen la biotinilación. Numerosos reportes indican que los ensayos relacionados con biotina provocan diagnósticos incorrectos, incluyendo niveles de TSH falsamente bajos. La dirección y el grado de interferencia dependen de la plataforma del ensayo; los métodos de dos sitios (sándwich) usados en la mayoría de los ensayos de TSH, muestran resultados falsamente bajos y los inmunoensayos competitivos para hormona tiroidea proporcionan resultados falsamente elevados. Por otra parte, los resultados incongruentes de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en los pacientes que toman suplementos de biotina, a menudo se resuelven  48 horas después de la discontinuación de la ingesta de biotina.

   La amiodarona, además de causar hipotiroidismo y tirotoxicosis, provoca cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en personas eutiroideas. La inhibición de la conversión de T4 en T3, central y periférica, por amiodarona y su mayor metabolito activo, desetilamiodarona, provoca reducciones en los niveles de T3 en la hipófisis y la periferia, estimulando, por tanto, la liberación de TRH y TSH por ausencia de la retroalimentación negativa de la hormona tiroidea. Los incrementos en TSH provocan la liberación por la glándula tiroides de T4, la cual se acumula debido a la inhibición de la conversión en T3. El efecto neto de estos cambios en pacientes eutiroideos es un nivel plasmático de TSH elevado, altos niveles de T4 total y libre y un nivel de T3 en el nivel bajo del rango normal.  Los elevados niveles de T4 en este contexto pueden ser confundidos con tirotoxicosis. Los pacientes con función tiroidea normal, mientras reciben terapia con levotiroxina,  pueden tener un incremento similar en TSH después de iniciar el tratamiento con amiodarona.

   La heparina libera lipoproteína lipasa del endotelio vascular. La muestra de sangre de un paciente que recibe heparina tiene aumentada la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual persiste in vitro.  Los ensayos de hormona tiroidea libre con prolongados períodos de  incubación son afectados, pues los ácidos grasos libres liberados por la lipasa desplazan a T4 y T3 de las proteínas de unión, causando falsos valores altos. Efectos similares se presentan con las preparaciones de heparina de bajo peso molecular.  Los ensayos competitivos de hormona tiroidea libre y las pruebas de TSH generalmente no son afectados. Por otra parte, la fentoína y la carbamazepina también desplazan la T4 de las proteínas de unión. Aunque el efecto inmediato es una transitoria elevación del nivel de T4 con supresión reciproca de TSH, ambos niveles tienden a normalizarse una vez que se alcanza un equilibrio. Efectos similares se observan con el salsalate.

   El hipertiroidismo y el hipotiroidismo pueden afectar la farmacocinética y eficacia de drogas comunes, así como también la frecuencia de efectos adversos.  Ejemplos sobresalientes incluyen la warfarina con un requerimiento de dosis baja durante el hipertiroidismo como  resultado de un acelerado recambio de factores de coagulación dependientes de vitamina K y las estatinas, las cuales están asociadas con un mayor riesgo de miopatía en presencia de hipotiroidismo. El hipertiroidismo acelera el metabolismo de numerosas medicaciones, incluyendo propranolol, glucósidos cardiacos y glucocorticoides, mientras el hipotiroidismo retarda el aclaramiento de estas drogas.

   En conclusión, muchas drogas interactúan con la glándula tiroides a través de diversos mecanismos, alterando el control de la función tiroidea a nivel del eje hipotálamo-hipófisis, disparando la destrucción inmune y no inmune de la tiroides, induciendo o agravando la autoinmunidad tiroidea y causando hipotiroidismo y tirotoxicosis. Adicionalmente, varias drogas afectan la unión de hormona tiroidea a las proteínas transportadoras y la conversión de T4 en T3, así como también el metabolismo y reciclaje de hormona tiroidea. Por otra parte, numerosas drogas afectan la eficiencia de la terapia con hormona tiroidea exógena, mientras otras drogas pueden alterar los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en pacientes eutiroideos.

Fuente: Burch HB (2019). Drug effects on the thyroid. The New England Journal of Medicine 381: 749-761.