Disfunción tiroidea inducida por drogas

Hay una lista creciente de medicamentos que afectan adversamente la función de la glándula tiroides o la interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea. Muchas de estas drogas son preparaciones de uso común, incluyendo agentes anti-arrítmicos, agentes anti-neoplásicos y glucocorticoides. Las consecuencias de la terapia farmacológica sobre la glándula tiroides varían desde los efectos artificiales de laboratorio hasta una severa disfunción tiroidea.

   El conocimiento de la fisiología de la hormona tiroidea es útil para entender las interacciones de drogas específicas. La tirotropina (TSH), liberada por las células tirotropas de la hipófisis, controla todos los aspectos de la síntesis y liberación de hormona tiroidea. La secreción de TSH es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH), producida por las neuronas paraventriculares en el hipotálamo,  e inhibida por retroalimentación negativa a través de la hormona tiroidea. La síntesis de hormona tiroidea ocurre en los folículos tiroideos, los cuales contienen cientos de tirocitos que rodean la luz folicular llena de coloide. El yodo derivado de la dieta es transportado en la glándula tiroides en contra de un gradiente de concentración por medio del simporter sodio-yoduro (NIS) y luego transferido a la luz folicular a través de  la proteína de intercambio de aniones, pendrina, y posiblemente por otros canales. Los tirocitos también producen tiroglobulina (TG) y la secretan en la luz folicular, donde sirve como sitio para la síntesis de hormona tiroidea.  En la luz folicular el yoduro es oxidado y unido a los residuos tirosina específicos en la molécula de TG a través de la actividad de la peroxidasa tiroidea (TPO) en una reacción dependiente de peróxido de hidrógeno, el cual es producido por la oxidasa dual 2 (DUOX2). En la TG, los grupos tirosina yodados son acoplados para formar tiroxina (T4) o triyodotironina (T3). La TG yodada es ingerida por el tirocito a través de pinocitosis, provocando la  proteólisis en los lisosomas para liberar  T4 y T3, las cuales son transportadas a la circulación sistémica a través del transportador monocarboxilato 8 (MCT8).

   El 100% de T4 es producida en la tiroides, pero 80% de T3, la forma activa de la hormona tiroidea, deriva de la 5´monodesyodación de T4 en tejidos periféricos como hígado, riñón y  músculo esquelético, a través de la acción de la 5´-monodesyodasa tipo 1 (D1) y tipo 2 (D2). Otros tejidos periféricos también son capaces de convertir T4 en T3. Más del 99% de T4 y T3 circula unida a proteínas plasmáticas incluyendo  globulina ligadora de tiroxina (TBG),  transtiretina y albúmina. Los niveles plasmáticos de albúmina y transtiretina son mayores que los de TBG, pero la última transporta aproximadamente 75% de la hormona circulante debido a su mayor afinidad por la hormona tiroidea. La captación de hormona tiroidea en los tejidos blancos ocurre a través de transportadores MCT y transportadores de aniones orgánicos. En el núcleo, la T3 controla la expresión de genes a través de la unión con el receptor de hormona tiroidea (TR), el cual forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) e interactúa con los elementos de respuesta de horma tiroidea en los genes blancos de T3. La unión concomitante de coactivadores o correpresores permite la regulación positiva o negativa de los genes que responden a hormona tiroidea.

   Diversos tejidos ejercen control local sobre la acción de la hormona tiroidea al convertir T4 en T3 a través de las acciones de D1 y D2 o por la desactivación de la T4 en T3 reversa (rT3) y T3 en T2 a través de las acciones de la D3. La hormona tiroidea es degradada primariamente a través de desyodaciones sucesivas en numerosos tejidos, incluyendo hígado, riñón, tiroides, piel y placenta. La conjugación de hormona tiroidea, a través de glucuronidación y sulfatación en el hígado y el riñón, incrementa su solubilidad en agua y facilita la secreción en la bilis. Mientras la hormona tiroidea sulfatada es sometida rápidamente a desyodación por la D1 y eliminada en la orina o las heces, la hormona tiroidea glucurinada puede ser eliminada en las heces o desconjugada por la microbiota intestinal y reciclada en la circulación enterohepática, un proceso que puede proporcionar un reservorio de hormona tiroidea. Los intermediarios yodados intratiroideos incluyendo modoyodotirosina (T1) y diyodotirosina (T2) son desyodados por la acción de la yodotirosina deshalogenasa, lo cual resulta en la conservación de yodo para la síntesis de nueva hormona tiroidea.

   Cada una de las etapas del control de la hormona tiroidea: síntesis, liberación, transporte y metabolismo es susceptible a interacciones con drogas. Varias drogas o clases de drogas como amiodarona, glucocorticoides y agentes anti-epilépticos interfieren con la tiroides en múltiples niveles. Los pacientes que reciben terapia de reemplazo con hormona tiroidea son susceptibles a interacciones con drogas que interfieren con la disolución de la píldora, la absorción gastrointestinal o el aclaramiento metabólico.

   El retinoide sintético betarotene induce una rápida y profunda supresión de TSH, provocando hipotiroidismo central  en 40 a 70% de los pacientes tratados, con recuperación de la función normal semanas después de discontinuar la droga. Estos efectos ocurren a través de la acción directa del betarotene sobre las células tirotropas de la hipófisis y son acompañados por un aumento del metabolismo de hormona tiroidea a través de rutas distintas a la  desyodación  como la sulfatación.   El mitotane causa hipotiroidismo en la mayoría de pacientes tratados por carcinoma adrenocortical. Los pacientes presentan niveles subnormales de T4 libre, niveles de TSH inapropiadamente normales y respuesta alterada de las células tirotropas a la TRH, hallazgos que son consistentes con hipotiroidismo central. Los niveles de T4 libre comienzan a bajar en los primeros tres meses del tratamiento con mitotane. A menudo se requiere una terapia de reemplazo de hormona tiroidea de larga duración. Los inhibidores inmunes, incluyendo aquellos que inhiben al antígeno de linfocitos T citotóxico-4 (CTLA-4) y el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) tienen una variedad de efectos endocrinos adversos. La hipofisistis ocurre más frecuentemente en pacientes que toman inhibidores de CTLA-4 mientras la disfunción primaria de la tiroides se presenta más a menudo con inhibidores de PD-1. El ipilimumab, un agente anti-CTLA-4, ha sido relacionado con la hipofisitis destructiva, con grados variables de hipotiroidismo central, insuficiencia adrenal e hipogonadismo. Los efectos ocurren 1 a 3 meses después de iniciado el tratamiento. Por otra parte, varias categorías de drogas ejercen efectos supresores sobre la liberación de TSH sin afectar apreciablemente los niveles circulantes de T4. En este grupo se incluyen glucocorticoides, agonistas de la dopamina, análogos de  somatostatina y metformina. Aunque la supresión de TSH en los pacientes que reciben estos agentes usualmente es metabólicamente insignificante, un nivel bajo de TSH con un nivel normal de T4 libre puede ser confundida con hipertiroidismo subclínico.

   El exceso intratiroideo de yodo inhibe la síntesis de hormona tiroidea, lo cual resulta en el efecto Wolff-Chaikoff. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, la inhibición aguda de la TPO puede ocurrir a través de la generación de compuestos yodados intratiroideos como las yodolactonas y los yodoaldehídos. El exceso de yodo también contribuye a la tirotoxicosis (fenómeno Jod-Basedow), particularmente en pacientes con función tiroidea autónoma preexistente. Las fuentes de exceso de yodo incluyen agentes de contraste yodados, medicamentos con un alto contenido de yodo como amiodarone, povidone, expectorantes y duchas vaginales. La amiodarona, un agente anti-arrítmico clase III, contiene 37,3% de yodo por peso y libera aproximadamente 7 mg de yoduro por cada tableta de 200 mg, lo cual corresponde a 45 veces la recomendación diaria de 150 µg en hombres y mujeres no embarazadas. Además de inducir hipotiroidismo en pacientes susceptibles, el yodo de la amiodarona causa hipertiroidismo en algunos pacientes, un desorden conocido como tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 1. Por otra parte, el uso de litio causa bocio e hipotiroidismo por disminución de la liberación de hormona tiroidea a través de la inhibición de la pinocitosis coloidal. El uso de litio también está relacionado con tiroiditis. Aunque la naturaleza de esta asociación es desconocida, aproximadamente la mitad de los pacientes afectados tienen pruebas positivas de anticuerpos tiroideos.

   Las drogas diseñadas para promover el sistema inmune también incrementan el riesgo de desórdenes autoinmunes. La disfunción tiroidea primaria afecta aproximadamente 5 a 10% de pacientes tratados con inhibidores CTLA-4, 10 a 20 de los pacientes tratados con inhibidores PD-1 y más de 20% de pacientes que reciben terapia combinada. La mayoría de pacientes que reciben esta terapia para el cáncer tienen tiroiditis indolora con tirotoxicosis transitoria seguida por hipotiroidismo. La tirotoxicosis generalmente se desarrolla 4 a 8 semanas después del inicio de la terapia, pero puede ocurrir a las 2 semanas con la terapia combinada o las 18 semanas con la monoterapia anti-CTLA-4. El hipotiroidismo se presenta 10 a 20 semanas después del inicio de la terapia y a menudo es irreversible. En 40-50% de los pacientes afectados están presentes anticuerpos TPO o TG en el tiempo de la disrupción tiroidea, pero su rol fisiopatológico es incierto. Por otra parte, el uso de citoquinas inmunoestimuladoras no específicas como interleuquina-2 e interferón alfa en pacientes con metástasis de cáncer o hepatitis C  resulta en disfunción tiroidea en 15 a 50% de pacientes, con grados variables de hipotiroidismo a menudo precedido por tirotoxicosis debida a tiroiditis. El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de superficie celular CD52. El tratamiento con alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple provoca una profunda depleción de células B y células T circulantes y una alta tasa de autoinmunidad tiroidea. La tiroiditis subaguda y el hipotiroidismo primario también se observan con alta frecuencia después de la terapia con alemtuzumab. Los mecanismos responsables de la autoinmunidad tiroidea después de la terapia con alemtuzumab no son conocidos. Otros ejemplos de autoinmunidad tiroidea después de la recuperación del sistema inmune incluyen la enfermedad de Graves después de la terapia anti-retroviral para la infección avanzada con virus de inmunodeficiencia humana, autoinmunidad tiroidea en pacientes que han sido curados de enfermedad de Cushing endógena y la autoinmunidad tiroidea durante el período de postparto.

   La amiodarona causa una tiroiditis destructiva, referida como tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 2, en 5 a 10% de los pacientes tratados. Este desorden resulta de un efecto directo de la amiodarona sobre los tirocitos. Los pacientes afectados pueden presentar taquicardia persistente o empeoramiento de la arritmia, elevaciones en los niveles de T4 y T3 libres con supresión de los niveles de TSH. A diferencia de la tirotoxicosis inducida por amiodarona tipo 1, la cual típicamente es manejada con drogas anti-tiroideas,  la enfermedad tipo 2 es tratada preferencialmente con glucocorticoides. Por otra parte, la terapia contra el cáncer que involucra a inhibidores de la tirosina quinasa ha sido asociada con un incremento en el riesgo de tiroiditis. Los cambios más ampliamente reportados ocurren en pacientes que reciben sunitinib. La mayoría de casos son de débil a moderada severidad, pero hay reportes de casos de severa disfunción. Los mecanismos que contribuyen al desarrollo de la tiroiditis en los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa pueden estar relacionados con la isquemia que resulta por la inhibición del receptor de factor de crecimiento del endotelio vascular provocada por varias drogas de esta clase. 

   Varias drogas provocan incrementos en la TBG, incluyendo estrógenos,  moduladores de receptor de estrógenos, metadona, heroína, mitotane y fluorouracilo. Por el contrario, reducciones en esta proteína ocurren con el uso de andrógenos, glucocorticoides y niacina. Los cambios más comunes y clínicamente relevantes en la TBG ocurren con el uso de drogas que contienen estrógeno en pacientes que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea. En estos pacientes, los incrementos en la TBG provocan la unión adicional de T4, aun en presencia de niveles bajos de T4 libre. El desplazamiento de hormona tiroidea de la proteína ligadora inducido por droga ocurre con los agente anti-epilépticos fentoína y carbamazepina, salsalate y otras drogas anti-inflamatorias no esteroides, furosemida en altas dosis y preparaciones de heparina. La importancia clínica de estas interacciones a menudo es insignificante y en el caso de los agentes anti-epilépticos y la heparina, los efectos primariamente involucran alteraciones en las pruebas de laboratorio de función tiroidea.

   La conversión de T4 a T3 es inhibida por varias drogas, incluyendo amiodarona, dexametasona (y otros glucocorticoides), propranolol en altas dosis y propiltiouracilo. La amiodarona inhibe la generación de T3 en la hipófisis y en la periferia. La inhibición de la conversión de T4 en T3 por dexamatasona es usada terapéuticamente en el tratamiento de pacientes con tirotoxicosis severa. El efecto del propranolol sobre la monodesyodación no es relevante clínicamente en las dosis usuales. Por otra parte, el tratamiento con drogas que inducen enzimas de la glucuronidación de hormona tiroidea, incluyendo fenobarbital, fenitoína,  carbamazepina y rifampina, algunas veces necesitan un incremento en la dosis de levotiroxina. Los inhibidores de la tirosina quinasa también aumentan el metabolismo de hormona tiroidea. Los secuestradores de ácidos biliares como colestiramina, colestipol y colesevelam reducen los niveles de hormona tiroidea en tirotoxicosis endógena y iatrogénica, presumiblemente por interferencia con el reciclaje en la circulación enterohepática.

   Las tabletas de hormona tiroidea tomada oralmente requieren un medio ácido para su disolución antes de  ser transportadas al intestino delgado para su absorción. Aproximadamente 60 a 80% de levotiroxina es absorbido 2 a 4 horas después de una dosis oral en el estado de ayuno. El uso diario de inhibidores de la bomba de protones está asociado con un incremento en el requerimiento de levotiroxina. Las drogas que interfieren con la absorción gastrointestinal de hormona tiroidea incluyen sulfato ferroso, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio, sucralfate, secuestradores de ácidos biliares y raloxifeno. Es recomendable, tomar la hormona tiroidea 4 horas antes de ingerir alguno de estos medicamentos. También es recomendable un estómago vacío, pues hasta la leche o el café pueden alterar la absorción de hormona tiroidea.

   Varias drogas están asociadas con resultados anormales de las pruebas  de laboratorio de función tiroidea en personas eutiroideas. La biotina es usada farmacológicamente para tratar desórdenes neuromusculares como la esclerosis múltiple y también es un suplemento dietético popular. Adicionalmente, los reactivos de laboratorio biotinilados son ampliamente usados en los laboratorios clínicos por su fuerte unión covalente a la estreptavidina, la cual es fijada a una fase sólida. Los ensayos comerciales de T4 libre, T3 libre, TSH y anticuerpos para receptor de TSH comúnmente incluyen la biotinilación. Numerosos reportes indican que los ensayos relacionados con biotina provocan diagnósticos incorrectos, incluyendo niveles de TSH falsamente bajos. La dirección y el grado de interferencia dependen de la plataforma del ensayo; los métodos de dos sitios (sándwich) usados en la mayoría de los ensayos de TSH, muestran resultados falsamente bajos y los inmunoensayos competitivos para hormona tiroidea proporcionan resultados falsamente elevados. Por otra parte, los resultados incongruentes de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en los pacientes que toman suplementos de biotina, a menudo se resuelven  48 horas después de la discontinuación de la ingesta de biotina.

   La amiodarona, además de causar hipotiroidismo y tirotoxicosis, provoca cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en personas eutiroideas. La inhibición de la conversión de T4 en T3, central y periférica, por amiodarona y su mayor metabolito activo, desetilamiodarona, provoca reducciones en los niveles de T3 en la hipófisis y la periferia, estimulando, por tanto, la liberación de TRH y TSH por ausencia de la retroalimentación negativa de la hormona tiroidea. Los incrementos en TSH provocan la liberación por la glándula tiroides de T4, la cual se acumula debido a la inhibición de la conversión en T3. El efecto neto de estos cambios en pacientes eutiroideos es un nivel plasmático de TSH elevado, altos niveles de T4 total y libre y un nivel de T3 en el nivel bajo del rango normal.  Los elevados niveles de T4 en este contexto pueden ser confundidos con tirotoxicosis. Los pacientes con función tiroidea normal, mientras reciben terapia con levotiroxina,  pueden tener un incremento similar en TSH después de iniciar el tratamiento con amiodarona.

   La heparina libera lipoproteína lipasa del endotelio vascular. La muestra de sangre de un paciente que recibe heparina tiene aumentada la actividad de la lipoproteína lipasa, la cual persiste in vitro.  Los ensayos de hormona tiroidea libre con prolongados períodos de  incubación son afectados, pues los ácidos grasos libres liberados por la lipasa desplazan a T4 y T3 de las proteínas de unión, causando falsos valores altos. Efectos similares se presentan con las preparaciones de heparina de bajo peso molecular.  Los ensayos competitivos de hormona tiroidea libre y las pruebas de TSH generalmente no son afectados. Por otra parte, la fentoína y la carbamazepina también desplazan la T4 de las proteínas de unión. Aunque el efecto inmediato es una transitoria elevación del nivel de T4 con supresión reciproca de TSH, ambos niveles tienden a normalizarse una vez que se alcanza un equilibrio. Efectos similares se observan con el salsalate.

   El hipertiroidismo y el hipotiroidismo pueden afectar la farmacocinética y eficacia de drogas comunes, así como también la frecuencia de efectos adversos.  Ejemplos sobresalientes incluyen la warfarina con un requerimiento de dosis baja durante el hipertiroidismo como  resultado de un acelerado recambio de factores de coagulación dependientes de vitamina K y las estatinas, las cuales están asociadas con un mayor riesgo de miopatía en presencia de hipotiroidismo. El hipertiroidismo acelera el metabolismo de numerosas medicaciones, incluyendo propranolol, glucósidos cardiacos y glucocorticoides, mientras el hipotiroidismo retarda el aclaramiento de estas drogas.

   En conclusión, muchas drogas interactúan con la glándula tiroides a través de diversos mecanismos, alterando el control de la función tiroidea a nivel del eje hipotálamo-hipófisis, disparando la destrucción inmune y no inmune de la tiroides, induciendo o agravando la autoinmunidad tiroidea y causando hipotiroidismo y tirotoxicosis. Adicionalmente, varias drogas afectan la unión de hormona tiroidea a las proteínas transportadoras y la conversión de T4 en T3, así como también el metabolismo y reciclaje de hormona tiroidea. Por otra parte, numerosas drogas afectan la eficiencia de la terapia con hormona tiroidea exógena, mientras otras drogas pueden alterar los resultados de las pruebas de laboratorio de función tiroidea en pacientes eutiroideos.

Fuente: Burch HB (2019). Drug effects on the thyroid. The New England Journal of Medicine 381: 749-761.