Desmina y mantenimiento de la homeostasis muscular

La desmina fue descrita por primera vez por Lazarides y Hubbard en los años 70 y es el principal componente de los filamentos intermedios (IF) en las células de músculo cardíaco,  estriado y liso. Los estudios iniciales concluyeron que el rol primario de esta red del citoesqueleto es proporcionar soporte estructural y mecánico. Sin embargo, investigaciones recientes revelan que la desmina IF influye en varios procesos biológicos, incluyendo miogénesis, contracción muscular y función mitocondrial. Otras dos redes del citoesqueleto, microtúbulos y microfilamentos, funcionan principalmente en tráfico intracelular y motilidad celular, respectivamente. A diferencia de microtúbulos y microfilamentos que están compuestos de la misma proteína en todos los tipos de células, las proteínas IF son codificadas por aproximadamente 70 genes diferentes que son expresados en un tipo de células. Su diversidad puede ayudar a acomodar las diferentes necesidades biológicas y biomecánicas de los distintos tipos de células.

   Los IF están estratégicamente posicionados en las miofibrillas en los discos Z, mientras extienden su envoltura nuclear al sarcolema y organelos membranosos como mitocondrias y retículo sarcoplásmico.  La yuxtaposición de mitocondrias y sarcómeros es particularmente relevante para la función muscular y específicamente para los músculos oxidativos como el corazón. El acoplamiento de mitocondrias y sarcómeros es crucial para optimizar la utilización de energía en estas células y la disrupción de la relación espacial entre estos dos organelos es una característica de disfunción muscular y enfermedad. Esta disrupción resulta principalmente de alteración de la integridad de IF desmina debida a mutaciones de la desmina.

   Las proteínas IF son altamente heterogéneas y pueden ser divididas por homología estructural, modo de ensamblaje intracelular y distribución de tejido en seis subclases. La mayoría de los genes (54 de 70) codifican los tipos I y II (que comprende las queratinas), mientras el tipo IV representa los neurofilamentos. Los IF tipo V representan lamins, los cuales están confinados al núcleo, mientras desmina (junto con vimentina, proteína acídica glial fibrilar, periferina y sincoilina) es un tipo III de proteína IF. Todas las proteínas IF exhiben una estructura tripartita con un dominio central en forma de hélice flanqueado por una cabeza N terminal y un dominio extremo C-terminal de longitud variable y naturaleza no helicoidal. Mientras la cabeza y el dominio central del monómero de desmina son importantes para la polimerización de la desmina, el dominio C-terminal parece estar involucrado en la determinación de la arquitectura global del ensamblaje de la red filamentosa madura.

    Los IF son filamentosos y altamente elásticos, una propiedad que es conferida por su estructura terciaria y cuaternaria. Esta estructura es extremadamente dinámica y rápidamente reacciona a varios estímulos extra e intracelulares. La fosforilación es una modificación post-translacional (PTM) de la desmina. Hay varios múltiples sitios de fosforilación en el monómero de desmina y la fosforilación en el dominio de la cabeza por varias quinasas facilita la solubilización de los filamentos de desmina. La desmina es fosforilada en múltiples sitios en el músculo esquelético durante la atrofia. En el corazón, los IF desmina son particularmente abundantes en los discos intercalados, las estructuras que acoplan mecánicamente dos miocitos cardíacos adyacentes. Este acoplamiento mecánico es mediado por complejos de proteínas de adhesión llamados desmosomas, los cuales proporcionan soporte mecánico y estructural al tejido muscular cardiaco. Los discos intercalados también son ricos en uniones gap, las cuales acoplan eléctricamente las células cardíacas y permiten la propagación de potenciales de acción de una célula a otra. La desmina también contribuye a la integridad muscular regulando la función mitocondrial.

   Los IF desmina son críticos para la arquitectura del músculo estriado porque se unen a las bandas Z y relacionan miofibrillas lateralmente y la membrana plasmática, mitocondrias, núcleo, túbulos T, SR y placa terminal motora. Estas asociaciones entre desmina IF y organelos celulares parecen ser mediada por varias proteínas adaptadoras. Los IF desmina intactos son requeridos para la integridad de las miofibrillas y proteger al músculo del daño impuesto por estrés mecánico. La pérdida de desmina durante la atrofia muscular podría ser un evento temprano que causa destrucción de miofibrillas y tasas desbalanceadas de síntesis y degradación de proteínas. Los IF tipo III regulan las cascadas de señalización que controlan apoptosis, motilidad, metabolismo, tamaño celular y proliferación.

   Las múltiples funciones de la desmina son activadas en paralelo para mantener la homeostasis muscular y adaptarse a factores fisiopatológicos. Los diferentes roles para la desmina pueden trabajar de una manera coordinada y balanceada. Alternativamente, ciertas funciones pueden ser preferidas y dominantes bajo ciertas condiciones fisiopatológicas. La disrupción o insuficiencia de estas funciones podría contribuir o aún causar patología muscular. Varias enzimas claves que afectan la integridad de la desmina (por ejemplo, a través de la PTM) pueden afectar la remodelación como una respuesta adaptativa o compensadora a un ambiente fisiológico alterado. Por tanto, aumentando la integridad de los IF desmina se podría restaurar la homeostasis celular en enfermedades del músculo cardíaco o esquelético.  

   En conclusión, la desmina es el filamento intermedio primario de músculo cardíaco, esquelético y liso. A través de la unión de las miofibrillas contráctiles al sarcolema y organelos celulares, la desmina IF contribuye a la integridad estructural y celular del músculo, la transmisión de fuerza y la homeostasis mitocondrial. Las mutaciones en desmina causan mala alineación de las miofibrillas, disfunción mitocondrial y alteración de la integridad mecánica provocando miopatías cardíacas y esqueléticas en humanos, a menudo caracterizadas por la acumulación de agregados proteicos. La evidencia reciente indica que los filamentos de desmina también regulan la proteoestasis y el tamaño celular. En músculo esquelético, los cambios en la dinámica de los filamentos de desmina pueden facilitar eventos catabólicos como una respuesta adaptativa a un ambiente cambiante. Adicionalmente, las modificaciones post-translacionales en el corazón emergen como determinantes claves de homeostasis y enfermedad.

Fuente: Agnetti A et al (2022). New roles for desmin in the maintenance of muscle homeostasis. The FEBS Journal 289: 2755-2770.                              

 

Prolactina, diabetes y alteración cognitiva

La evidencia convergente sugiere que la diabetes predispone a alteraciones cognitivas y resulta en demencia en modelos in vivo y en humanos con diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 (T1D), diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y diabetes gestacional. La prolactina (PRL) es un polipéptido con numerosas funciones, incluyendo regulación inmune, lactancia, reproducción, metabolismo, función cerebral y conducta. La PRL tiene el potencial de proteger contra la diabetes. La PRL tiene efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso central (SNC) y puede suprimir la fosforilación tau inactivando a la glucógeno sintetasa quinasa-3 (GSK3β). La PRL también mejora la cognición, la memoria y el aprendizaje mientras reduce el estrés y la ansiedad. Varios genes asociados con la activación de microglías inducida por PRL pueden ser importantes para la neuroinmunomodulación del hipocampo o la protección de la célula neuronal.

   La PRL ha sido relacionada con el metabolismo de la glucosa. En altos niveles, la PRL inhibe la lipogénesis, pero en bajos niveles fisiológicos inhibe la lipólisis debido a un efecto específico de la PRL sobre la diferenciación de adipocitos vía estimulación del receptor activado por proliferador de peroxisoma-gamma (PPARγ). En la población de mediana edad y adultos mayores, los altos niveles circulantes de PRL están asociados con una menor prevalencia de diabetes y alteraciones de la regulación de la glucosa. Sin embargo, la hiperprolactinemia puede provocar resistencia a la insulina y alterar la función de las células de los islotes pancreáticos. La hormona PRL ha sido implicada como un factor diabetogénico en la patogénesis de la T2DM.

   La T1D autoinmune es causada por células T que infiltran autoantígenos y células B que producen autoanticuerpos específicos de los islotes, resultando en la destrucción de las células pancreáticas. Los linfocitos B producen citoquinas que manejan la diferenciación celular y regulan su exceso en la inflamación. Los linfocitos B también actúan como adyuvantes para la activación de células CD4⁺T. Los receptores de PRL (PRLR) se encuentran en una variedad de células inmunes (por ejemplo, monocitos, macrófagos, microglías, neutrófilos, células killer naturales y linfocitos). La PRL tiene la capacidad para mediar efectos en todas ellas. La PRL, como un inmunomodulador, puede jugar un rol en el inicio y progresión de desórdenes autoinmunes como T1D. la evidencia demuestra que los sujetos con prolactinoma son más propensos a desarrollar T2DM. La PRL promueve la secreción de insulina y la proliferación de células de los islotes pancreáticos. La prevalencia de macroprolactinemia en pacientes T2DM es mayor que en pacientes no diabéticos. Los pacientes con macroprolactinemia tienen mayores niveles de HbA1c que los pacientes T2DM sin macroprolactinemia. La PRL en niveles fisiológicos protege a las células β pancreáticas.

   La PRL es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante el embarazo y la síntesis de leche durante la lactancia. Los niveles de PRL son mayores que los niveles fisiológicos durante el embarazo o la lactancia, lo cual es metabólicamente beneficioso.  En efecto, este cambio es parte de una respuesta homeostática a las demandas particulares de la madre y el niño más que un factor diabetógeno. Las mujeres con niveles disminuidos de PRL durante el embarazo tienen alto riesgo de desarrollar durante el postparto prediabetes o diabetes. Los estudios in vivo demuestran que la señal PRL juega un rol importante en la proliferación de células β pancreáticas durante el embarazo y protección contra la diabetes gestacional.

   En diabéticos, la angiopatía puede tomar la forma de microangiopatía, macroangiopatía o ambas. La retinopatía y la nefropatía son consecuencias microangiopáticas de la diabetes y han sido relacionadas con alteraciones cognitivas en pacientes diabéticos. La PRL es pro-angiogénesis, pero adquiere propiedades anti-angiogénesis cuando es fragmentada proteolíticamente a vasoinhibina, un fragmento de PRL capaz de prevenir la vasopermeabilidad, la vasodilatación y la angiogénesis.

   El efecto de la PRL sobre el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina depende de los niveles de PRL en la circulación. Los niveles fisiológicamente elevados de PRL, incrementando la sensibilidad hepática a la insulina y la masa de células β pancreáticas, puede aumentar la producción de insulina estimulada por glucosa. Las concentraciones fisiológicamente elevadas de PRL también tienen un efecto indirecto aumentando la producción hipotalámica de dopamina, la cual ayuda a mantener el balance energético y de glucosa.  El incremento en las concentraciones de PRL en T2DM puede representar un mecanismo compensador contra la hiperglucemia porque la PRL juega un rol crítico en el incremento en la actividad de las células pancreáticas para contrarrestar la resistencia a la insulina.

   La PRL es una hormona multifuncional en el cerebro. La expresión de PRL es regulada por el factor transcripcional 1 de la hipófisis, el cual es de importancia crítica para la producción de PRL en la hipófisis. Hay evidencia que la PRL es una potencial molécula para el tratamiento de alteraciones cognitivas. La PRL puede aumentar las capacidades de memoria, cognición y aprendizaje in vivo. Las altas concentraciones de PRL pueden activar la ruta de señalización SOCS 1 y 3 suprimiendo la activación de T-bet. La ruta de señalización PRL vía STAT3 promueve efectos antiinflamatorios y la producción de IL-10 en macrófagos, sugiriendo que la señal PRL vía STAT 3 tiene propiedades antiapoptosis y proliferativas. Potencialmente, la PRL podría modular la neuroinflamación o prevenir o retardar la progresión de la alteración cognitiva. Hay una fuerte asociación entre riesgo de demencia y diabetes, incluyendo T1DM, T2DM y diabetes gestacional. Los síntomas y pronóstico de la alteración cognitiva relacionada con diabetes difieren dependiendo del tipo de diabetes y la edad de inicio. Hay varios factores como hiperglucemia, hipoglucemia, cetoacidosis diabética y angiopatía que son considerados potenciales predictores de la función cognitiva en pacientes con T1DM. Los pacientes T1DM comúnmente experimentan hiperglucemia, hipoglucemia o ambos. Un estudio longitudinal reporta que la hiperglucemia está relacionada con disminución de la memoria de trabajo, mientras la hipoglucemia tiene un impacto sobre la capacidad verbal. La hiperglucemia aguda (niveles sanguíneos de glucosa > 15 mmol/l) en adultos con T1DM y T2DM está asociada con pobre rendimiento en actividades psicomotoras. La microangiopatía (retinopatía y nefropatía) o macroangiopatía (infarto de miocardio) pueden ocurrir en pacientes con T1DM. Por otra parte, laT2DM ha sido relacionada con un mayor riesgo de demencia (demencia vascular, declive cognitivo, alteración cognitiva leve).

   La alta presión sanguínea y la preeclampsia son riesgos conocidos de diabetes mellitus gestacional. No solo la madre sino también el feto puede ser afectado por la GDM. La GDM puede causar alteración cognitiva materna a través de neuroinflamación, resistencia a la insulina, hiperglucemia y estrés oxidativo.

   La insulina regula una variedad de procesos a través de la unión y activación del receptor de insulina y dos receptores tirosina quinasa relacionados. Los receptores de insulina y sus rutas de señalización comunes están ampliamente dispersos en el cerebro y sirven como reguladores de función cerebral, neurogénesis, metabolismo y balance energético. Varias partes del cerebro como hipocampo, hipotálamo, cerebelo, corteza cerebral, bulbo olfatorio y amígdala contienen los niveles más altos de receptores de insulina. Después de la unión de la insulina al receptor, el receptor se autofosforila y activa las proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS), disparando la cascada fosfatidilinositol 3 quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT). La AKT inhibe a la GSK3β, la cual ha sido relacionada con la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas. En condiciones de resistencia a la insulina, la ruta de señalización de la insulina es predominantemente inactivada por la fosforilación de serina en el receptor de insulina. Durante la neuroprotección, la PRL induce la activación de NFκB contra el estrés oxidativo. La señal PRL vía STAT3 tiene características anti-apoptosis y proliferativas.

   En conclusión, la evidencia convergente indica que la PRL y la diabetes juegan un rol importante en la fisiopatología de la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT es central a los mecanismos moleculares que subyacen a la interacción de la PRL y la diabetes en la alteración cognitiva. La ruta PI3K/AKT podría ser la más involucrada en los mecanismos moleculares que explican cómo la PRL y diabetes interactúan en la alteración cognitiva.

Fuente: Nguyen HD et al (2022). Associations between prolactin, diabetes, and cognitive impairment: a literature review. Neuroendocrinology 112: 856-873.

 

El eje hígado-célula α

El glucagón fue descubierto en 1920 por Kimball y Murlin y es uno de los principales reguladores de la homeostasis de la glucosa junto con su contraparte hormonal, insulina. El glucagón incrementa los niveles de glucosa mientras la insulina disminuye los niveles de glucosa. Es probable que la relación de estas dos hormonas sea la que mejor determina la producción hepática de glucosa, aunque el rol relativo de las dos hormonas en la hiperglucemia diabética aun es debatido. La interacción entre insulina y glucagón depende del estado nutricional (por ejemplo, condición postprandial vs ayuno). Muchos pacientes con diabetes tipo 2 presentan incremento en los niveles de glucagón (hiperglucagonemia) y deficiencia relativa de insulina, por tanto, restaurar la señal glucagón e insulina puede ser fundamental en la terapia de la diabetes. Los niveles farmacológicos de glucagón no solo activan al receptor acoplado a proteína G (GCGR) del glucagón sino también al receptor del péptido similar a glucagón (GLP-1), aunque con menor potencia, pero con efectos combinados sobre el peso corporal y la secreción de insulina. Por tanto, los efectos diabetogénicos del glucagón mediados por la producción hepática de glucosa pueden ser en alguna extensión mitigados.

   El eje hígado-célula α es un asa de retroalimentación fisiológica en el cual varios aminoácidos estimulan la secreción de glucagón (aminoácidos glucagonotrópicos, algunos de los cuales también pueden estimular el crecimiento y la proliferación de células α), lo cual a su vez aumenta el transporte en los hepatocitos y el metabolismo de aminoácidos vía ureagénesis y gluconeogénesis. Es bien conocido que alanina y arginina estimulan la secreción de glucagón en humanos. El eje hígado-célula α también regula la homeostasis de aminoácidos y lípidos.

   La interacción entre el hígado y el páncreas es un concepto fisiológico establecido. La relación inversa entre secreción de células β y producción hepática de glucosa representa un mecanismo regulador esencial de los niveles sanguíneos de glucosa. En la diabetes tipo 2, el circuito hígado-páncreas es alterado, en parte debido a la disminución de sensibilidad y aclaramiento de insulina, lo cual eventualmente resulta en hiperglucemia e hiperinsulinemia. Una relación similar existe entre células α pancreáticas y producción hepática de glucosa.

   Los mecanismos por los cuales los aminoácidos estimulan las células α pancreáticas en general son desconocidos, la alanina incrementa la concentración intracelular de calcio por rutas desconocidas, la arginina, un aminoácido cargado positivamente, puede despolarizar la célula α. El transporte de aminoácidos electrogénicos (proporcionado por algunos transportadores de aminoácidos expresados por las células α) o el metabolismo de los aminoácidos en la célula α también puede despolarizar la célula α y activar rutas que resultan en secreción de glucagón. Adicionalmente, las células α expresan receptores ionotrópicos de glutamato, los cuales estimulan la secreción de glucagón. Los receptores acoplados a proteína G (GCPR) incluyendo al sensor de aminoácidos aromáticos GPR142 y al receptor sensible a calcio activado por L-aminoácidos (CaSR) también pueden mediar la secreción de glucagón inducida por aminoácidos.

   Después de la secreción, el glucagón se une a sus receptores hepáticos y aumenta la captación de aminoácidos a través del incremento de la expresión del sistema de transportadores de aminoácidos A y N. Adicionalmente, el glucagón aumenta el metabolismo de aminoácidos por incremento de la capacidad y tasa del ciclo de la urea. El ciclo de la urea tiene lugar en hepatocitos periportales y sirve para atrapar el amonio tóxico de todas las fuentes, incluyendo el catabolismo de aminoácidos, formando urea, una molécula no tóxica que es excretada por la orina. El glucagón incrementa la transcripción de varias enzimas requeridas para la ureagénesis. La ureagénesis es un proceso manejado por sustrato y la captación de aminoácidos estimulada por glucagón que probablemente juegue un rol importante. El glucagón parece tener un rol predominante en el control (agudo) de aminoácidos circulantes en comparación con la insulina.

   Como resultado de la captación y metabolismo (ureagénesis) de aminoácidos hepáticos, los niveles plasmáticos de aminoácidos disminuyen en condiciones de exceso de glucagón e incrementan durante la deficiencia de glucagón. Alanina, glicina, lisina y prolina son particularmente afectados por la señal glucagón, lo cual también es el caso en individuos con sobrepeso o tienen obesidad y son sometidos a una infusión de glucagón. Estos aminoácidos pueden ser la principal relación en el eje hígado-célula α, estimulan la secreción de glucagón y su metabolismo es afectado por la señal GCGR. Las células α son sensores de aminoácidos y procesan importantes señales de aminoácidos en las células β vía péptidos derivados del proglucagón. Esta comunicación célula α-célula β es requerida para la respuesta intacta de la insulina a la estimulación con proteína y para el mantenimiento de la euglucemia.

   El glucagón estimula la β-oxidación de ácidos grasos e inhibe la síntesis de triglicéridos, reduciendo el contenido hepático de triglicéridos. El mecanismo puede involucrar la inhibición de acetil-CoA carboxilasa mediada por la proteína quinasa A y la quinasa activada por AMP, resultando en disminución de los niveles de malonil–CoA e incrementa en la β-oxidación y entrada mitocondrial de ácidos grasos. Esto indirectamente puede disminuir la síntesis de triglicéridos por disminución de la disponibilidad de ácidos grasos. La alteración de la transcripción de genes relacionados con el metabolismo de lípidos también puede mediar la regulación del metabolismo de lípidos por glucagón.

   Varios receptores acoplados a proteína G con ácidos grasos como ligandos han sido identificados, incluyendo al receptor de ácidos grasos libres 1 (FFAR1/GPR40) y FFAR4 (GPR120). El FFAR1 responde a ácidos grasos de cadena media y larga, es expresado en las células β pancreáticas y puede estar involucrado en la secreción de insulina, pero también es expresado en células α y δ. El FFAR4 responde a ácidos grasos de cadena larga y es expresado en varios tejidos, incluyendo los islotes pancreáticos. La hiperglucagonemia es característica en diabetes tipo 2, pero los estudios sugieren que también es característica en individuos que tienen enfermedad hepática grasa. La hiperglucagonemia ha sido reportada en pacientes con estado terminal de enfermedad hepática grasa (cirrosis). Varios estudios han reportado independientemente una asociación entre enfermedad hepática e incremento en los niveles de glucagón y aminoácidos. Pequeños incrementos en la grasa hepática provocan elevaciones de glucagón y aminoácidos.

   Como en la resistencia a la insulina, el eje hígado-célula α puede constituir una respuesta reguladora vital para incrementar la resistencia al glucagón.  La disminución de la captación y el catabolismo de aminoácidos resultan en incremento en los niveles circulantes de aminoácidos, lo cual a su vez es balanceado por las células α con incremento en la secreción de glucagón. Sin embargo, como resultado del aumento de la secreción de glucagón, la producción hepática de glucosa también aumenta. El ayuno prolongado representa una condición especial con hiperglucagonemia. El incremento en la secreción de glucagón en esta situación puede ser apoyada por disminución de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina y posiblemente incrementando las concentraciones de ácidos grasos libres.

   En conclusión, además del rol del glucagón en la homeostasis de la glucosa, hay relaciones adicionales entre las células pancreáticas y los hepatocitos, colectivamente referidos como el eje hígado-célula α que puede ser de importancia para la salud y la enfermedad. La disrupción del eje hígado-célula α resulta no solo en disminución de la glucosa en ayunas sino también en reducción del recambio de aminoácidos y dislipidemia. El eje hígado-célula α ofrece una explicación para los efectos y complicaciones observadas en estudios con agonistas y antagonistas GCGR y probablemente explique el desarrollo de hiperglucagonemia en enfermedades metabólicas como diabetes y obesidad.

Fuente: Ritcher MM et al (2022). The liver-α-cell axis in health and in disease. Diabetes 71: 1852-1861.

 

El esqueleto en el envejecimiento

Una de las enfermedades más comunes asociadas con el envejecimiento es la osteoporosis, un desorden de fragilidad del esqueleto caracterizado por reducción de la fuerza ósea. La fuerza ósea refleja la densidad mineral ósea (BMD) y la calidad del hueso. Las reducciones en la fuerza muscular contribuyen a la morbilidad asociada con la edad  a través de un incremento en la susceptibilidad a las fracturas.

   El hueso es un tejido único que sirve funciones paradójicas a través de la vida. En la vejez, la forma más común de trauma resulta del impacto asociado con insuficiencia.  Cuando se aplica una fuerza que excede a la del hueso ocurre insuficiencia estructural en  la forma de fractura. Aunque parcialmente depende de la cantidad de hueso adquirida durante el desarrollo y crecimiento, la fuerza del esqueleto es una función de su masa, materia (matriz y mineral), macroarquitectura y microarquitectura (por ejemplo, conectividad trabecular, porosidad cortical). Numerosos factores contribuyen a la máxima fuerza ósea a través  de la vida, incluyendo factores genéticos, niveles de esteroides sexuales (particularmente estrógenos), nutrición, actividad física y estatus de vitamina D, mientras otros factores como estilo de vida no saludable, enfermedades y ciertos medicamentos (por ejemplo, glucocorticoides) pueden ser perjudiciales para la fuerza ósea.

   El principal indicador de fragilidad del esqueleto es la incidencia de una fractura por fragilidad definida como cualquier fractura que sigue a una caída. Además de la edad, numerosos factores pueden contribuir a la pérdida ósea e incrementar el riesgo de fracturas. Estos incluyen raza y etnicidad, factores del estilo de vida (tabaquismo, alcohol), desórdenes endocrinos (hiperparatiroidismo, hipercortisolismo), desórdenes genéticos (fibrosis quística) y medicamentos (glucocorticoides, anticonvulsivantes). La sarcopenia es la pérdida progresiva de masa y función muscular. Está asociada con fragilidad  y un mayor riesgo de caídas y fracturas. Para el diagnóstico de sarcopenia son esenciales las mediciones de masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico.

    A  través de la vida, el esqueleto es un órgano metabólicamente activo en continua remodelación con remoción de hueso viejo y dañado por los osteoclastos seguida por auto renovación y reparación por los osteoblastos. Las acciones de osteoclastos y osteoblastos son espacial y temporalmente   coordinados. A nivel celular, la remodelación ocurre en tres fases consecutivas: resorción cuando los osteoclastos digieren hueso viejo o dañado, reversión cuando las células mononucleares invaden el espacio y formación cuando los osteoblastos son reclutados al sitio de resorción para llenar con nuevo hueso y la cavidad excavada es  completamente reemplazada por nuevo hueso. A nivel microscópico, estos ciclos de remodelación ocurren continuamente en el esqueleto ajustando la masa, el tamaño y la forma para enfrentar las demandas mecánicas, responder al estrés o al daño y reparar la continua acumulación de microdaño que ocurre con el tiempo. Colectivamente estas funciones resultan de complejas interacciones de célula en el microambiente del hueso.

   Con el envejecimiento, el desbalance de remodelación maneja la pérdida de hueso y la alteración estructural en ambos sexos. Si el estado de balance negativo se mantiene sin corregir (por ejemplo, mediante intervención farmacológica),  la pérdida de hueso será continua a partir de superficies trabeculares,  endocorticales e intracorticales. Resultando, eventualmente en un esqueleto envejecido, osteoporótico. Las características del hueso osteopórotico incluyen pérdida de conectividad trabecular, adelgazamiento o remoción  completa de hueso trabecular, provocando en adelgazamiento cortical y aumento de remodelación de los canales de Havers, lo cual resulta en incremento de la porosidad trabecular. Mucho de esta pérdida de hueso refleja déficit asociado con la edad en la formación de hueso mediada por osteoblastos.

   El esqueleto adulto comprende aproximadamente 20% de hueso trabecular y 80% de hueso cortical. Dado que la pérdida de hueso trabecular generalmente ocurre más tempranamente y más rápidamente  que la pérdida de hueso cortical, la proporción de pérdida de hueso trabecular se desacelera efectivamente con el envejecimiento provocando una aceleración efectiva inherente de pérdida de hueso cortical que domina con el avance de la edad. La pérdida de hueso cortical asociada con el envejecimiento contribuye a una mayor prevalencia de fracturas, incluyendo una mayor proporción de fracturas no vertebrales en la vejez. Colectivamente, la pérdida de hueso trabecular y hueso cortical con el envejecimiento contribuye a la disminución  de la calidad y fuerza del hueso colocando a los adultos mayores en situación de alto riesgo de fracturas.

   La cavidad angosta del hueso es el único sitio de los humanos donde coexisten hueso y grasa adyacentes uno a otro.  Mientras el número de osteoblastos disminuye en la edad avanzada provocando reducción de la formación de hueso, el envejecimiento está asociado con acumulación de tejido adiposo. Los adipocitos se acumulan en la superficie endosteal y regiones que rodean el esqueleto apendicular. Dado que el hueso es un tejido que debe auto renovarse, la apoptosis es necesaria para la regeneración de nuevas células e iniciar la remodelación ósea. En humanos, la vida media de los osteoblastos en las superficies óseas es de 150 días y son regulados por una multitud de factores en el microambiente óseo. El envejecimiento contribuye a incrementar la apoptosis de osteoblastos y a reducir el número de osteoblastos, los osteocitos, por el contrario, son células de larga vida que sobreviven bajo circunstancias normales esencialmente hasta que su ambiente local es remodelado. La apoptosis de osteocitos resulta en el reclutamiento de osteoclastos para iniciar la remodelación y es exacerbada por el exceso de glucocorticoides y el envejecimiento. En estas condiciones, la apoptosis de osteocitos contribuye a la disrupción del sistema lacunar-canalicular, incluyendo pérdida de la conectividad de osteocitos así como deficiencia del flujo de líquido pericelular y resulta en deficiencia de la calidad del hueso. Por otra parte, la alteración de la autofagia de osteocitos que ocurre con exceso de glucocorticoides, envejecimiento del esqueleto o inflamación asociada a la obesidad puede exacerbar la apoptosis de osteocitos. Las células senescentes se acumulan en el microambiente óseo envejecido. Estas células dañadas contribuyen al envejecimiento del esqueleto a través de la liberación de factores asociados con la senescencia (por ejemplo, citoquinas inflamatorias, quimioquinas) que actúan como factores proresortivos.

    El calcio y la vitamina D juegan roles centrales en el mantenimiento del sistema musculoesquelético. En el envejecimiento, la hipovitaminosis D en hombres y mujeres está asociada con disminución de la fuerza muscular e incremento en el riesgo de fracturas óseas. El reemplazo de vitamina D mejora la densidad mineral ósea, la función muscular y puede reducir el riesgo de fracturas óseas por caídas. Es recomendable que todos los adultos de 70 años o más reciban 1200 mg de calcio por día y 800 UI  de vitamina D por día. Las fuentes de calcio en la dieta son diversas e incluyen productos de consumo diario y nueces, mientras la vitamina D está limitada a aceite de pescado y jugos fortificados. Las dosis excesivas de calcio o vitamina D pueden estar asociadas a eventos adversos, pero la ingesta diaria de calcio hasta 2000-2500 mg y la ingesta diaria de vitamina D hasta 4000 UI son consideradas seguras.

   En conclusión, el envejecimiento representa el principal factor de riesgo para enfermedades crónicas, incluyendo osteoporosis. El envejecimiento exacerba la pérdida ósea en ambos sexos y resulta en un desbalance entre resorción ósea y formación de hueso y está asociado con incremento en la adiposidad en el hueso, apoptosis osteoblasto/osteocito y acumulación de células senescentes. El estatus hormonal es otro determinante importante de la salud del esqueleto, con las concentraciones de esteroides sexuales, particularmente estrógenos, con efectos sobre la remodelación ósea. Los mecanismos que subyacen al envejecimiento del esqueleto son tan diversos como los factores que determinan la fuerza (y por consiguiente la fragilidad) del hueso.

Fuente: Sfeir JG et al (2022).  Skeletal aging. Mayo Clinic Proceedings 97:1194-1208.

 

Miostatina y reproducción femenina

La miostatina (MSTN), también llamada factor de crecimiento y diferenciación 8 (GDF8), fue reportada por primera vez en 1997. La MSTN es un regulador negativo del crecimiento de músculo esquelético. El gen miostatina es un fuerte regulador fisiológico de la diferenciación muscular. La MSTN es miembro de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) que incluye a las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), GDF, TGF-β, activinas, inhibinas y hormona anti-mülleriana (AMH). La familia TGF-β juega un importante rol funcional en fisiología y patología, como el control  de la proliferación y diferenciación, curación de heridas, sistema inmune, enfermedades del esqueleto, fibrosis y cáncer. Muchos factores de la familia TGF-β como AMH, BMP15 y GDF9 son altamente expresados y juegan un rol importante en el sistema reproductivo femenino. En años recientes, muchos estudios han demostrado que la MSTN juega un rol importante en la reproducción y fertilidad femenina humana.

   En humanos, el gen MSTN está localizado en la posición 32,2 en el brazo largo del cromosoma 2. El peso molecular de la MSTN es 25,0 kDa y todas las características de la familia TGF-β  están presentes en la secuencia de la proteína, incluyendo una secuencia señal para secreción, un sitio de procesamiento proteolítico y un dominio C-terminal que contiene nueve residuos cisteína. La MSTN es sintetizada como una proteína precursora de 376 aminoácidos que incluye una secuencia señal, un dominio pro-péptido N-terminal y el dominio C-terminal que da origen al ligando activo, similar a otros miembros de la familia TGF-β. La proteína precursora de MSTN debe ser fraccionada por dos enzimas proteolíticas antes de poder ser activada. La enzima furina remueve al péptido señal de 24 aminoácidos. La segunda reacción es por la metaloproteinasa de matriz BMP1/Tolloid en un sitio Arg-Ser-Arg-Arg en los aminoácidos 240-243 y resulta en los dominios N-terminal y C-terminal de 27.640 Da y 12.400 Da, respectivamente. La MSTN madura es un dímero unido por puente disulfuro con un dominio C-terminal idéntico en humanos, ratones, ratas, cerdos, pollos y perros.

   En humanos, la MSTN es expresada en músculo esquelético, a través del cuerpo predominantemente en el estado embrionario, pero también en la madurez y es considerada reguladora negativa del crecimiento muscular. La MSTN también es producida en cantidades significativas en el tejido adiposo y el corazón. Los mecanismos por los cuales la MSTN suprime el desarrollo muscular han sido bien estudiados. La MSTN se une en la superficie celular al receptor activina tipo II o IIb (ActRII, ActRIIb) y recluta a Alk3 o Alk4 como correceptor. Este correceptor, a su vez, induce la fosforilación de factores de transcripción SMAD a través de la ruta de señalización TGF-β, aunque también hay evidencia que la MSTN puede regular la masa muscular independientemente de la señal SMAD. La MSTN inhibe la proliferación y diferenciación de stem cell musculares y reduce la acumulación de proteína de fibra muscular adulta, resultando en una pérdida de masa muscular esquelética.

   El principal rol de la MSTN es  regular el desarrollo del músculo esquelético. Sin embargo, el rol biológico de la MSTN tiene otras actividades redundantes. La MSTN tiene una función vital en el corazón. La expresión de MSTN aumenta en individuos con insuficiencia cardiaca descompensada y enfermedad cardiaca congénita. El aumento de la expresión cardiaca de BMP1 aumenta la expresión del receptor de  MSTN, ArtRIIb, e incrementa la activación de SMAD2/3. La MSTN también está asociada con T2DM. La expresión de MSTN puede controlar directamente la absorción o la utilización de glucosa en el músculo esquelético. Pacientes con cáncer, AIDS, insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca tiene elevados niveles  en suero de MSTN o aumentan la expresión de MSTN en músculo esquelético. La MSTN está involucrada en la respuesta a estos desórdenes y puede funcionar como posible regulador del incremento de la atrofia muscular en respuesta a estresores fisiológicos y patológicos. Los niveles de MSTN también están elevados en adultos mayores y en quienes han tenido reposo en cama por un período de tiempo prolongado.

   La MSTN puede actuar como regulador de crecimiento en las gónadas. La MSTN es expresada en las células granulosas humanas de los folículos antrales pequeños. Un estudio reciente descubrió una correlación negativa entre MSTN y concentraciones de progesterona en el líquido folicular humano y la regulación hacia abajo de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR) causada por la MSTN a través de las rutas de señalización Smad3 mediada por ALK5 y ERK1/2 en células granulosas humanas. Muchos estudios demuestran que los factores de crecimiento derivados del oocito y las células tecales juegan roles esenciales en la regulación de las funciones del ovario.

   Las células granulosas son requeridas para el desarrollo normal del oocito y la síntesis de hormonas esteroides.  Las células tecales son células endocrinas de los folículos ováricos que contribuyen significativamente a la fertilidad  generando los andrógenos, sustratos esenciales para la producción de estrógenos en el ovario. La MSTN aumenta la producción de estrógenos en las células granulosas incrementado la expresión de P450 aromatasa y los efectos de la hormona folículo estimulante (FSH) mediante el aumento de los niveles de receptores, mientras disminuye la producción de progesterona y el nivel de receptores de la hormona luteinizante (LH).

   La proliferación y diferenciación terminal de las células granulosas son los dos procesos más significativos durante el desarrollo folicular y son requeridos para la maduración, ovulación y luteinización. Un amplio rango de variables endocrinas y paracrinas reguladoras controlan la transición funcional de células granulosas a partir de un estado altamente proliferativo a un estado no proliferativo terminalmente diferenciado a través del estado periovulatorio del ciclo reproductivo femenino. La comunicación intracelular entre los diferentes tipos de células y el estroma es necesaria para el adecuado crecimiento del folículo ovárico y la maduración del oocito. La matriz extracelular (ECM) en el folículo ovárico es crítica para el control del crecimiento folicular. La lisil oxidasa (LOX), una enzima crítica en la síntesis final y estabilidad de la ECM, es esencial para la maduración del folículo y el oocito. La interacción endocrina entre el oocito y las células somáticas foliculares controlan el crecimiento de las células del cumulus durante la maduración del oocito, un estado esencial durante el desarrollo folicular y una eventual ovulación. El nivel de expresión del gen MSTN y la concentración de MSTN en el líquido folicular pueden estar relacionados con el desarrollo y maduración del oocito. Estos estudios sugieren que la MSTN es un factor intra ovárico con un potencial rol en la regulación de procesos ováricos en el ovario humano. Cualquier desregulación o cambio en la MSTN o sus receptores puede impactar rutas intracelulares relacionadas e influir en las funciones ováricas, lo cual resulta en enfermedades reproductivas, incluyendo infertilidad.

   En conclusión, la MSTN es miembro de la familia del TGF-β y fue identificada originalmente en músculo esquelético como un regulador negativo del crecimiento del músculo. La MSTN ha sido detectada en un rango de  tejidos humanos, incluyendo músculo esquelético, plasma, tejido adiposo, corazón y pulmones, donde tiene varias funciones. La MSTN es expresada en sistemas reproductivos humanos, la MSTN madura ha sido detectada en el  líquido folicular y está involucrada en la regulación de la esteroidogénesis, la respuesta a las gonadotropinas, la proliferación celular, la expresión y actividad de LOX y la expresión de PTX3 en células germinales humanas. La MSTN está involucrada en la regulación de la maduración del oocito. Numerosos estudios demuestran que la MSTN juega un rol crítico en la reproducción y fertilidad femenina humana, incluyendo la regulación del desarrollo folicular, la esteroidogénesis ovárica, la proliferación de células granulosas y la regulación de la maduración del oocito.

Fuente: Wang S et al (2022). Myostatin: a multifunctional role in human female reproduction and fertility-a short review. Reproductive Biology and Endocrinology 20:96.

 

Proteína de unión a vitamina D y secreción de glucagón

El glucagón es la principal hormona contra reguladora que previene la hipoglucemia inhibiendo la secreción de insulina e incrementado la producción endógena de glucosa. Como el segundo tipo de células más abundante en los islotes de Langerhans, las células alfa son la principal fuente de (pro) glucagón y trabajan en cooperación con las células beta que secretan insulina y las células delta que secretan somatostatina en el control de la homeostasis de la glucosa.  Durante la diabetes tipo 2 (T2DM) y diabetes tipo 1 (T1DM), la función de las células alfa es desregulada, provocando inapropiada secreción de glucagón, exacerbación de los niveles sanguíneos de glucosa y alteración de la respuesta contra reguladora. Por otra parte, la hipersecreción de glucagón y la alteración de la contra regulación contribuyen a la insuficiencia de células beta y al desarrollo de T2DM. El gen GC/Gc en las células alfa codifica la proteína de unión a vitamina D (DBP), también conocida como globulina GC, es  considerada el mayor transportador de metabolitos de vitamina D en la circulación sanguínea. Sin embargo, la DBP es una proteína multifuncional que se une a ácidos grasos y activa macrófagos.

   Los islotes pancreáticos controlan la glucemia a través de una secreción muy coordinada  de hormonas. La hiperglucemia estimula a las células beta para secretar insulina, la captación de glucosa en el tejido muscular e inhibe la producción endógena de glucosa en el hígado, lo cual resulta en disminución de los niveles sanguíneos de glucosa hasta alcanzar la normoglucemia. En la medida que los niveles de glucosa continúan disminuyendo hasta llegar a la hipoglucemia, las células alfa comienzan a secretar glucagón, estimulando la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado, liberando glucosa a la circulación sanguínea como parte de la respuesta contra-reguladora. El control de la secreción de glucagón opera a través de rutas dependientes de glucosa (endógenas) y rutas independientes de glucosa (exógenas).

   Las células alfa expresan varios canales iónicos que en conjunto contribuyen a la despolarización de la membrana, entrada de iones y exocitosis. Con baja concentración de glucosa (1mM), los canales de K⁺ sensibles a ATP (K_ATP) son moderadamente activos, provocando un potencial de membrana de -60 mV. Esta despolarización es suficiente para abrir canales de Ca²⁺ tipo T, despolarizar la membrana a -40 mV y activar canales de Ca²⁺ tipo L, tipo N, tipo P/Q y canales de Na+. La apertura de estos canales de Ca²⁺ activados por voltaje permite la entrada de Ca²⁺ al citoplasma, generando potenciales de acción para disparar la exocitosis de glucagón. Por el contrario, el aumento en los niveles de los niveles sanguíneos de glucosa incrementa la relación ATP/ADP causando el cierre de los canales de K_ATP. Esta despolarización provoca la inactivación parcial de los canales de Na+ deprimiendo la amplitud del pico del potencial de acción, la activación de canales P/Q y, por tanto, inhibe la  secreción de glucagón.

   Otro mecanismo opera  de manera independiente de K_ATP vía canales de Ca²⁺ operados por almacenamiento (SOC). Con bajos niveles de glucosa, los SOC se abren, manteniendo un potencial despolarizante. Cuando los niveles de glucosa y ATP/ADP aumentan, el Ca²⁺ es secuestrado en el retículo endoplásmico vía Ca²⁺-ATPasa (SERCA), causando el cierre de los canales SOC y la repolarización de la membrana de la célula alfa. Esto provoca una baja frecuencia de potenciales de acción  y la inhibición de la secreción de glucagón. La concentración de glucosa en el rango de hipoglucemia incrementa los niveles de cAMP, el cual ejerce numerosos efectos sobre la función de la célula alfa, incluyendo liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares e incremento de la entrada de Ca²⁺ vía canales tipo L.  

   Los mecanismos paracrinos activados por los altos niveles de glucosa contribuyen a la inhibición de la secreción de glucagón. Las células alfa expresan receptores para insulina y somatostatina, los cuales son activados por las células beta y delta, respectivamente, suprimen la secreción de glucagón, disminuyen los niveles sanguíneos de glucosa y glucagón postprandial. Otros secretagogos de células beta incluyen zinc, amilina, GABA y 5-HT, los cuales inhiben la secreción de glucagón en grados variables. Por el contrario, el glucagón es un potente estimulador de la secreción de insulina. Por otra parte, el sistema nervioso parsimpático es un fuerte disparador de la liberación de glucagón vía mecanismos colinérgicos y no colinérgicos.

   El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) ejercen efectos glucagonostático y glucagonotrópico, respectivamente. Los agonistas del receptor  de GLP-1 (GLP-1R) suprimen la secreción de glucagón, mientras aumentan la liberación de insulina de una manera dependiente de GLP-1R. El GLP-1R está ausente en las células alfa y los efectos de los agonistas son indirectos vía otros tipos de células de los islotes pancreáticos, aunque estudios electrofisiológicos han demostrado efectos directos del mismo GLP-1, posiblemente vía productos de degradación  que actúan  vía receptor de glucagón.

   La sensibilidad  de las células alfa a la glucosa está comprometida en  T2DM y la alteración de la secreción de glucagón exacerba la hiperglucemia, lo cual altera la función de las células beta.  La hiperglucagonemia persistente en el ayuno y el estado postprandial es comúnmente observada en diabetes, indicando pérdida de inhibición de células alfa en estados hiperglucémicos. Se ha sugerido que la hiperglucagonemia se debe al desarrollo de las células alfa de resistencia a la insulina y la hiperglucemia. Estudios recientes en células alfa humanas demuestran que  la glucosa (intrínseca) y las señales paracrinas (extrínseca) interactúan para regular la exocitosis de gránulos de glucagón y esta interacción se vuelve disfuncional durante la T2DM. Cambios en la masa de células alfa han sido reportados durante la diabetes con estudios en T1DM y T2DM que demuestran un incremento en la masa de células alfa. Los cambios en la masa de células alfa generalmente ocurren tempranamente en la progresión de la enfermedad.

   La GC, inicialmente aislada del hígado en 1959, es una proteína polimórfica del suero. En 1979, se demostró que une vitamina D y fue referida como DBP. Los estudios posteriores indican que la DBP está estructuralmente relacionada con la albúmina y la α-fetoproteína, con el gen GC como miembro de la familia de genes albúmina/α-proteína en el cromosoma 4. La DBP es el mayor transportador de metabolitos de vitamina D en suero. La principal forma circulante de vitamina D, 25(OH)D, muestra la más alta afinidad de unión por DBP, resultando en 85% de 25(OH)D unido a DBP, 15% unido a albúmina y menos del 1%  libre en la circulación sanguínea. La unión de 25(OH)D es fundamental para la endocrinología de la vitamina D con captación por endocitosis facilitada de 25(OH)D-DBP vía complejo megalina-cubilina, esencial para la síntesis renal de 1,25(OH)2D en los túbulos proximales.  Fuera de los riñones, un amplio rango de tejidos expresan megalina-cubilina y, por tanto, son capaces de adquirir metabolitos de vitamina D unidos a DBP vía captación por endocitosis. Sin embargo, la expresión de megalina-cubilina no es universal y se requieren otros mecanismos para la captación  de 25(OH)D y 1,25(OH)2D en muchas células. La hipótesis de hormona libre describe la hormona no unida como la fracción biodisponible para la captación celular. La naturaleza lipofílica de  los metabolitos de vitamina D no unidos a DBP permite la libre difusión a través de la membrana plasmática para alcanzar blancos intracelulares como la enzima 25-OHD-1 α-hidroxilasa (CYP27B1) o l receptor nuclear de vitamina D (VDR). La DBP también se une a G-actina y ácidos grasos. Adicionalmente, una forma desglucolsilada de DBP puede actuar como factor activador de macrófagos.  El complejo DBP-macrófago activa macrófagos y células relacionadas, como los osteoblastos, y juega un rol en la inflamación y remodelación ósea.

   En humanos, la DBP está compuesta por 458 aminoácidos con tres dominios α-hélices. El dominio I contiene la región de unión de vitamina D, mientras la unión de G-actina ocurre entre los dominios II y III, sugiriendo que la G-actina no compite con la unión de vitamina D. La DBP también se une a  grasas monoinsaturadas, poliinsaturadas y saturadas.  La DBP también tiene un rol en la morfología de las células alfa. La pérdida de DBP provoca alteración de la morfología, función y liberación de glucagón  por las células alfa y puede representar un marcador de inicio tardío de T1D. La DBP está presente en los gránulos de glucagón en células alfa humanas, también actúa  directamente sobre filamentos de actina cerca de la membrana plasmática. Se especula que la DBP es liberada en el espacio extracelular con glucagón en respuesta a bajos niveles de glucosa, donde puede ejercer efectos paracrinos sobre poblaciones de células vecinas o efectos autocrinos sobre las mismas células alfa. La DBP también es expresada en las células delta de los islotes pancreáticos.

   Los patrones de expresión de genes en los tejidos demuestran que GC es expresada predominantemente en el hígado, con los islotes pancreáticos como un órgano con una significativa expresión de GC.

En conclusión, el glucagón juega un rol importante contra la acción  de la insulina, incrementando la producción endógena de glucosa y balanceando los niveles de glucosa. La DBP es un importante contribuyente de la liberación de glucagón. Conocida primariamente por sus propiedades  de unión a vitamina D y otros sustratos como actina y ácidos grasos, la DBP tiene un rol multifuncional. Durante los estados de enfermedad, las células alfa responden inapropiadamente al estímulo, provocando un desregulación de la secreción de glucagón, alteración de la tolerancia a la glucosa e hipoglucemia. La pérdida de DBP provoca células alfa más pequeñas e hiperplásticas que secretan menos glucagón a pesar de contar con suficiente vitamina D. Las células alfa que carecen de DBP exhiben alteración de los flujos de Ca²⁺ y la conductancia de Na⁺, así como cambios en la distribución de los gránulos de glucagón.

Fuente: Viloria K et al (2022). Vitamin D binding protein/GC-globulin: a novel regulator of alpha cell function and glucagon secretion.  Journal of Physiology  600:1119-1133.

 

Triptófano microbiota intestinal y sistema inmune

La microbiota intestinal, además de sus funciones simbióticas regulando el tono inflamatorio e inmunológico del huésped, y la prevención del sobre crecimiento de microbios peligrosos como el Clostridium difficile, es un órgano endocrino. La microbiota intestinal produce un rango de metabolitos que interactúan con receptores específicos, alterando el fenotipo del huésped. Una ruta clave de interés en este contexto es la producción de metabolitos del triptófano por el huésped o la microbiota intestinal.

   Los bajos niveles de triptófano y el incremento en enzimas relacionadas con el triptófano [indolamina 2,3-dioxigenasa 1 y 2, (IDO1 e IDO2) y triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO)]. En la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), particularmente los metabolitos de la ruta indol convertidos por la microbiota intestinal reducen la inflamación vía ruta NFκB mientras otros metabolitos reducen la producción de citoquinas como IL-22 y modulan el sistema inmune.

   El triptófano es uno de los nueve aminoácidos esenciales y se encuentra en abundancia relativa en pollo, leche, nueces y bananas. La ingesta promedio de triptófano en adultos es de aproximadamente 900-1000 mg/día. El triptófano es un aminoácido aromático con un anillo benceno en su cadena lateral, el cual específicamente consiste en un indol. El catabolismo del triptófano tiene tres rutas principales: la ruta kinurenina, la cual representa 90-95% del metabolismo del triptófano, la ruta serotonina/melatonina, la cual  es 1-2% del metabolismo y la ruta indol que representa el 5% del metabolismo de triptófano. El triptófano es absorbido en la membrana apical del intestino delgado por ATBO+ (SLC6A14, un simporter que usa 2Na+/1Cl-) y BOAT1 (SLC6A19, un simporter que usa 1Na+) y es excretado en la circulación porta vía membrana basolateral por TAT1 (SLC16A10, un uniporter) o LAT1-4F2hc (SLC7A5-SLC3, un antiporter) y LAT2-4F2hc (SLC7A8-SLC3A2, un antiporter). Una vez absorbido en la circulación sanguínea, el triptófano es el único aminoácido que se une a la albúmina (75-90%). Los factores que influyen negativamente la cantidad de triptófano unido a la albúmina son bajas concentraciones de albúmina, ciertas drogas y ácidos grasos no esterificados. Los mismos transportadores de aminoácidos que están localizados en el intestino también están presentes en el riñón. El triptófano que no es absorbido en el intestino delgado es usado como fuente de energía para la microbiota en el colon o es metabolizado por la ruta indol, la síntesis de serotonina y  una pequeña porción de la ruta kinurenina extrahepática.

   La ruta kinurenina es la principal ruta catabólica del triptófano. Una vez absorbido en la circulación sanguínea, aproximadamente 90% del triptófano es metabolizado por IDO1, IDO2 y TDO en N-formilkinurenina. Esta es la primera etapa de la ruta kinurenina, resultando en la producción de nicotinamida adenina dinucleotido (NAD), kinurenina, ácido kinurénico (KA), ácido xanturénico (XA), ácido picolínico (PA) y ácido antranílico (AA). La TDO es expresada principalmente en el hígado, pero también en cerebro y su actividad es regulada al alza por los corticoesteroides. Algunas especies bacterianas como Pseudomonas Aeruginosa expresan TDO. La TDO tiene alta afinidad por el triptófano y convierte exclusivamente triptófano. La IDO tiene afinidad por múltiples sustratos y es expresada en células epiteliales y endoteliales, monocitos, macrófagos y células de músculo liso vascular.

   El triptófano de la dieta que no es absorbido es transportado hacia el colon. Aquí, la ruta indol es regulada por la microbiota intestinal y resulta en diferentes índoles como indol-3-acetato (IA), indol-3-propionato (IPA) y 3-metilindol. Las enzimas involucradas en formar estos metabolitos son producidas por diferentes bacterias intestinales como Clostridium spp, Bacteroides spp y Peptostrestococcus. Sin embargo, la conversión de indol a indol sulfato ocurre en el hígado y es mediada por citocromo P450 y sulfotransferasa. Metabolitos como triptamina (TRP). 3-metilindol (3MI),  indol-3-acetaldehído, IA, indol-3-aldehído, ácido indol acrilíco, kinurenina, KA, XA y ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) están ligados a AhR. El AhR es expresado a través del cuerpo, pero los niveles más altos se encuentran en intestino, pulmón y piel para regular el sistema inmune a través de varios mecanismos como regulación de la diferenciación de células Th17 y células Treg. Por otra parte, indol e indol-3-acetamida son antagonistas de PXR, el cual es abundantemente expresado en el hígado. Este receptor intracelular está involucrado en la regulación hacia abajo de la gluconeogénesis y el metabolismo de lípidos así como la regulación inmune disminuyendo la inflamación vía supresión de la ruta NFκB.

   La tercera ruta de degradación del triptófano provoca la formación de serotonina y melatonina. La mayoría de serotonina (95%) es producida en el tracto gastrointestinal por las células enterocromafines donde el triptófano es convertido en 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa 1 (TPH1), y posteriormente en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. El eje microbiota intestinal-cerebro juega un rol importante en la regulación de la síntesis de serotonina. A partir del tracto gastrointestinal, la serotonina es transportada vía plaquetas a diferentes sitios periféricos como hígado y sistema cardiovascular. La síntesis de serotonina también tiene lugar en varias células como células inmunes (células T, células B, monocitos y macrófagos) y células β pancreáticas. Los efectos de la serotonina periférica dependen de los  diferentes receptores capaces de unirse a ella.   La restante producción de serotonina ocurre en los núcleos del rafe localizados en el tallo cerebral. Como la serotonina no puede cruzar la barrera hemato-encefálica (BHE), la producción de serotonina depende del triptófano captado a través de la BHE, el cual en parte es regulado por las concentraciones de otros aminoácidos neutros (fenilalanina, valina). La etapa final en la ruta serotonina es la síntesis de melatonina principalmente en la glándula pineal, pero también en otros sitios como hígado, tracto gastrointestinal y piel.

   El triptófano y sus metabolitos atenúan el sistema inmune de diferentes maneras y, por tanto, están involucrados en varios mecanismos patológicos en enfermedades metabólicas. Un estudio reciente reporta que una alta relación kinurenina/triptófano está asociada con alta mortalidad en diabetes mellitus  tipo 2 (T2DM). En ratas se demostró que múltiples enzimas involucradas en la ruta kinurenina son expresadas en las células β pancreáticas, pero el rol fisiológico no ha sido descrito. En ratones, el triptófano (y la fenilalanina) se unen al receptor GPR142, un receptor acoplado a proteína G con alta expresión en células pancreáticas e intestino y, por tanto, podría modular la secreción de insulina y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1). El estado pro-inflamatorio induce la actividad IDO incrementado la actividad de la ruta kinurenina mientras disminuye la formación de metabolitos de indol. Por otra parte,  la disminución de triptófano y el incremento de la relación kinurenina/triptófano está asociada con la severidad de la ateroesclerosis, indicando que el incremento en la actividad IDO está relacionado con este estado de inflamación de bajo grado. Un estudio reciente investigó el efecto de los antibióticos en el desarrollo de la ateroesclerosis en ratones. La administración de antibióticos resultó en una disminución de Bacteroidetes y Clostridia especies, las cuales están asociados con el metabolismo del triptófano en el intestino y la reducción de estas especies está relacionada con una disminución de metabolitos del triptófano derivados del intestino.

   En conclusión, el metabolismo del triptófano constituye una compleja red de humano y metabolitos de la microbiota intestinal interactuando con varios procesos fisiológicos y patológicos. Estas interacciones son de vital importancia para la respuesta inmunológica, la fibrosis, el control glucémico,  el metabolismo de lípidos y la homeostasis hormonal. Las tres principales rutas del metabolismo del triptófano (kinurenina, indol y serotonina/melatonina) resultan en metabolitos como kinurenina, ácido xanturénico, ácido índole-3-propiónico y serotonina/melatonina. La ruta kinurenina es regulada por la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), una enzima que es regulada al alza por moléculas pro-inflamatorias como INF, IL-6 y LPS. La alta actividad de IDO está relacionada con incremento de la inflamación y la fibrosis en la NAFLD. La actividad IDO es un regulador clave en estos procesos y hay un desvío activo que incrementa los metabolitos kinurenina y disminuye los metabolitos indol.

Fuente: Teunis C et al (2022). Interactions between tryptophan metabolism, the gut microbioma and the inmune system as potential drives of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and metabolic diseases. Metabolites: 12514.

 

Roles de los osteocitos en el metabolismo de fosfato

Los osteocitos, células terminalmente diferenciadas de los osteoblastos, son células dendríticas embebidas en la matriz ósea mineralizada. Aunque los osteocitos son los más abundantes entre todas las células del hueso, su localización e inaccesibilidad ha retardado el entendimiento de su función a nivel molecular. La evidencia indica que los osteocitos juegan roles importantes en la homeostasis ósea. Ellos producen esclerotina, un potente supresor de la formación de hueso.

   El fosfato es un nutriente esencial que media la mayoría de procesos fisiológicos. El factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF23) funciona como regulador central del metabolismo de fosfato en los mamíferos y es producido principalmente por los osteocitos. Además del FGF23, otras moléculas responsables de la homeostasis del fosfato son expresadas en los osteocitos, incluyendo endopeptidasa del gen regulador de fosfato en el cromosoma X (PHEX), proteína de la matriz de dentina 1 (DMP1), y el miembro C de la familia consecuencia similar 20 (FM20C), los genes responsables de la hipofosfatemia hereditaria.

   Los osteocitos constituyen 90-95% de las células óseas en el hueso adulto y tienen la mayor duración de vida. En el proceso de la osteocitogénesis, una subpoblación de osteoblastos productores de matriz en la superficie ósea, los cuales son embebidos en proteínas de la matriz, producen y se diferencian en osteocitos con una  disminución en la producción de matriz ósea, marcados cambios en morfología y la expresión de genes que constituyen la firma de  osteocitos. Aproximadamente 5-20% de los osteoblastos maduran en osteocitos, mientras el resto mueren por apoptosis o forman parte de las células de la superficie. Durante la maduración de osteoblastos en osteocitos, la morfología de la célula cambia a una forma estrellada con procesos largos. Los osteocitos residen en lagunas con matriz ósea mineralizada e interconectados unos con otros  en la superficie ósea por sus largos procesos citoplasmáticos a través de canalículos. Un osteoblasto diferenciado en osteocito adquiere la expresión de moléculas que regulan la homeostasis ósea y el metabolismo de fosfato.

   Los osteocitos embebidos en la matriz ósea son sensores de señales mecánicas y regulan la formación de hueso y la resorción ósea. La esclerostina, codificada por el gen SOST, es secretada por los osteocitos y suprime la formación de hueso. La esclerostina se une a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5 (LRP5) y LRP6 para inhibir la señal Wnt/β- catenina, la cual juega un rol crítico en el control de la masa  ósea promoviendo células progenitoras y diferenciación de osteoclastos. La señal mecánica suprime la expresión de esclerostina, lo cual promueve la formación de hueso por aumento de la señal Wnt/β-catenina. El canal mecano-sensor Piezo1está involucrado en la supresión de SOST por fuerza mecánica. Los efectos anabólicos de la hormona paratiroidea (PTH) también son mediados por la regulación a la baja de SOST. Los osteocitos también regula la resorción ósea produciendo RANKL. Por tanto, los osteocitos juegan roles críticos en la homeostasis ósea controlando la formación de hueso y la resorción ósea en la vida postnatal.

   Como los osteoblastos maduran en osteocitos, ellos adquieren la expresión de varias moléculas involucradas en la homeostasis de fosfato, incluyendo los genes responsables de enfermedades hipofosfatémicas hereditarias. La alta expresión de estas moléculas indica que los osteocitos juegan roles esenciales en la regulación del metabolismo del fosfato y en el control de la masa ósea. El FGF23 es un regulador clave del metabolismo de fosfato, consiste en 251 aminoácidos incluyendo una secuencia señal amino-terminal de 24 aminoácidos. Es producido principalmente por los osteocitos y ejerce sus efectos en órganos distantes como los riñones. Su función endocrina es conferida por su baja afinidad de unión a heparina/heparan sulfato. En los riñones, blanco principal del FGF23, incrementa la excreción de fosfato reduciendo la expresión de los co-transportadores sodio/fosfato (Na+/Pi) tipos IIa y IIc (designados  como NaPi-IIa y NaPi-IIc, respectivamente). Adicionalmente, el FGF23 reduce la producción de 1,25-dihidroxivitamina D  [1,25(OH)₂D], un metabolito activo de la vitamina D, mediante la supresión de la expresión de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa e induciendo la 24-hidroxilasa, la cual provoca la disminución de la absorción de fosfato en los intestinos.  El FGF23 requiere una proteína transmembrana, αkloto, como un co-receptor para la transcripción de la señal a través del receptor FGF (FGFR). El FGF23 es inactivado por acción proteolítica entre Arg179 y Ser¹⁸⁰. Esta acción es prevenida por la O-glucosilación de FGF23 en Thr¹⁷⁸, un proceso que es mediado por UDP-N-acetil-D-Galacosamina: polipéptido N-acetilgalactosamiltransferasa 3 (GalNacT3).

   PHEX, DMP1 y FAM20C son altamente expresados en los osteocitos. Las variantes inactivantes de estos genes causan sobre producción de FGF23 en los osteocitos. Por lo que se considera que funcionan como reguladores negativos locales de la producción de FGF23 en los osteocitos. El gen PHEX es responsable del raquitismo hipofosfatémico relacionado con  el cromosoma X (XLH), la forma más común de hipofosfatemia hereditaria. El DMP1 codifica una proteína de la matriz extracelular perteneciente al ligando de unión a integrinas, familia de glucoproteínas unidas a N (SIBLING) y sus variantes inactivantes causan raquitismo hipofosfatémico recesivo autosómico tipo 1 (ARHR1). En humanos, la displasia osteoglofónica causada por variantes inactivantes de FGFR1 a menudo está asociada con hipofosfatemia debida a los elevados niveles de FGF23. El gen FAM20C codifica  una quinasa secretada que  fosforila un amplio rango de sustratos incluyendo FGF23 y proteínas de la familia SIBLING como DMP1.  El FAM20C fosforila directamente al FGF23 en Ser180, lo cual inhibe la O-glucosilación del FGF23 por GalNAc-T3. Por tanto, la inactivación de FAM20C puede incrementar los niveles del FGF23 intacto reduciendo su degradación enzimática.

   La esclerostina también puede funcionar como un regulador local de FGF23, lo cual sugiere una conexión entre las dos funciones importantes de los osteocitos: el control de la masa ósea y la regulación del metabolismo de fosfato. La liberación en la circulación sanguínea  de FGF23 producido por los osteocitos es acelerada en asociación con la resorción ósea. Además de los reguladores locales, la producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por varios factores sistémicos, de los cuales el principal parece ser el 1,25-(OH)₂D que incrementa la expresión de FGF23 en células  del linaje osteoblasto a través de la transactivación de su gen mediada por el receptor de vitamina D (VDR). La PTH también estimula la producción de FGF23. El mismo fosfato  regula la producción de FGF23 en los osteocitos.

    Estudios recientes demuestran que la señal insulina suprime la producción de FGF23 por los osteocitos a través de la activación de la ruta ATK y la inhibición de las rutas  forkhead box proteína 1 (FOXO1) y mTORC1. Por otra parte, la deficiencia de hierro incrementa la producción de FGF23 a través de la transactivación del gen mediada por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). La activación de la ruta HIF promueve la producción de la hormona eritropoyetina, la cual incrementa la producción de FGF23. Niveles aumentados de FGF23 en suero pueden ser observados en pacientes con enfermedades inflamatorias y varias citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral α, IL-1β e IL-6 incrementan la expresión de FGF23.

   Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños que en adultos, lo cual puede deberse a la alta necesidad de fosfato para el crecimiento del esqueleto y tejidos blandos. Para mantener la homeostasis de fosfato, los organismos necesitan sensores de niveles internos y ambientales de fosfato. La respuesta de las células a los elevados niveles de fosfato extracelular indica que la disponibilidad de fosfato es detectable por las células a nivel individual. Las glándulas paratiroides también responden a los niveles extracelulares de FGF23 alterados. La secreción de PTH es estimulada por fosfato y un estudio reciente sugiere que este proceso es mediado por una acción directa del fosfato sobre el receptor sensor de calcio. El receptor sensor de calcio puede funcionar como un sensor de fosfato en las glándulas paratiroides.

   En conclusión, los osteocitos embebidos en la matriz ósea mineralizada juegan roles centrales en la regulación del metabolismo de fosfato y el control de la masa ósea. Ellos controlan la formación de hueso y la resorción ósea produciendo esclerostina y RANKL, respectivamente. El FGF23 producido principalmente por los osteocitos, funciona como un regulador clave de la homeostasis de fosfato, incrementa la excreción renal de fosfato y disminuye la síntesis de 1,25(OH)₂D. La producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por múltiples factores locales y sistémicos. Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños debido a las altas necesidades de fosfato durante el crecimiento. Como los osteocitos gobiernan la homeostasis de fosfato, ellos pueden ser responsables de sensar la disponibilidad de fosfato en el cuerpo entero.

Fuente: Michigami T (2022). Roles of osteocytes in phosphate metabolism. Frontiers in Endocrinology  13: 967774.

 

El eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento y balance energético

La hormona de crecimiento (HC) (también llamada somatotropina) fue aislada por primera vez de hipófisis de bovino como un extracto crudo en 1920 y se demostró que acelera el crecimiento en varias especies. En humanos, la disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento (HHHC) o eje del crecimiento ocurre como consecuencia de sobre producción de HC, tumores de la hipófisis o deficiencia de HC congénita o adquirida.

   La HC es liberada por la hipófisis anterior, estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (también llamada factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF). GHRH y somatostatina son secretadas por neuronas del núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular (PeVN) del hipotálamo, respectivamente, y alcanzan la hipófisis anterior a través del sistema portal sanguíneo hipofisario y la eminencia media. La secreción pulsátil de HC por las células somatotropas de la hipófisis anterior alcanza un pico en amplitud y frecuencia durante la noche y la amplitud de los pulsos de HC aumenta con la edad hasta la pubertad, cuando el crecimiento es más rápido. La HC actúa a través del receptor de HC, un receptor  citoquina clase I, ampliamente expresado en el cuerpo y cuyas acciones son mediadas por la señal JAK/STAT. El eje de crecimiento es un eje endocrino inusual y algunos de los efectos sobre el crecimiento son mediados por el factor similar a insulina-1 (IGF-1) producido en el hígado y con vida media significativamente más larga que la HC. Sin embargo, el IGF-1 no siempre es requerido para la acción de la HC sobre el crecimiento somático. HC e IGF-1 estimulan el crecimiento somático y ejercen retroalimentación negativa sobre el eje del crecimiento incrementando la secreción de somatostatina por el PeVN. El principal efecto de HC e IGF-1 es estimular el crecimiento somático, con la notable excepción del tejido adiposo, donde su acción es catabólica. La HC actúa para causar lipólisis y aumentar la disponibilidad de ácidos grasos para el metabolismo de lípidos y, por tanto, tiene efectos opuestos a la insulina.

   El eje del crecimiento tiene un rol en la función del tejido adiposo. La HC es lipolítica y su incremento en la circulación sanguínea a menudo provoca disminución de la masa grasa. La naturaleza de la secreción pulsátil de HC es también un determinante de la distribución de masa  corporal y grasa en humanos. Los bajos niveles inter-pulso de HC están asociados con menor índice de masa corporal (IMC), indicador indirecto de adiposidad. Los niveles de HC e IGF-1 se correlacionan negativamente con adiposidad en humanos obesos. La acción de HC generalmente es considerada diabetogénica y agudamente estimula la lipólisis e incrementa los ácidos grasos libres (AGL) en la circulación sanguínea. Un trabajo reciente con ratones transgénicos demuestra que la HC actúa en adipocitos para promover la adipogénesis, pero también suprime la expresión de reguladores claves de la adipogénesis como la proteína específica de grasa-27 (FSP27) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ). La acción diabetogénica de la HC no es solo  a través de la disrupción de  la fisiología del tejido adiposo. Como la HC tiene efectos opuestos a la insulina en el tejido adiposo, la sobre secreción de HC provoca resistencia a la insulina. Sin embargo, la HC también promueve resistencia a la insulina en otros tejidos metabólicamente activos a través de múltiples mecanismos como disrupción de la señal insulina.

   La liberación de HC por la hipófisis generalmente es regulada por la secreción pulsátil de GHRH por las neuronas del ARC cuando la secreción de somatostatina por el PeVN es baja. Estos neuropéptidos son liberados por neuronas en el ARC y el PeVN que se proyectan a la eminencia media para alcanzar las células somatotropas de la  hipófisis anterior a través del sistema sanguíneo porta hipofisario. Sin embargo, las neuronas somatostatina también están presentes en el ARC,  no parecen responder a la HC  y se proyectan a neuronas GHRH en el ARC, por lo que el rol de las neuronas somatostatina en el ARC  es regular directamente la liberación GHRH.

   La HC estimula varias neuronas orexigénicas y anorexigénicas del hipotálamo. En particular, interacciones con neuronas orexigénicas que co-expresan el péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). En humanos, los pacientes con acromegalia tienen altos niveles de AgRP en plasma que se correlacionan positivamente con los niveles plasmáticos de HC e IGF-1. Los secretagogos de HC (GHS) pueden estimular el eje del crecimiento a nivel de la hipófisis y el hipotálamo para amplificar la liberación pulsátil de HC. Por otra parte, la ghrelina inhibe la hipoglucemia a través de la amplificación de la liberación de HC durante el ayuno

   Las redes reguladoras que alteran el tono del eje del crecimiento pueden también jugar un rol en la variación individual en crecimiento y balance energético. Por ejemplo, una proteína variante alterna  en el gen que codifica el “homebox” de dedo de zinc-3 (ZFHX3) ha sido asociada con bajo IMC. Mientras este regulador transcripcional no ha sido asociado con peso corporal, está demostrado que regula la expresión de mARN de somatostattina en hipotálamo de ratones. Por tanto, es posible que la regulación genómica del eje del crecimiento pueda ocurrir de maneras individualmente variables.

   En conclusión, las interacciones entre la regulación del crecimiento y el balance energético son claras, para que ocurra el crecimiento debe consumirse energía. La sobre producción de HC ha sido asociada con diabetes y enfermedades metabólicas. El eje del  crecimiento interactúa con el balance energético en varios órganos periféricos y centralmente en núcleos hipotalámicos.  El rol de las hormonas del eje del crecimiento es mantener el crecimiento y la homeostasis de la glucosa. El IGF-1 y la HC influyen en el crecimiento y el metabolismo energético indicando interacciones en la regulación central del balance energético. Las interacciones de la ghrelina con el eje del crecimiento son claras y profundas.

Fuente: Dumbell R (2022). An appetite for growth: the role of the hipothalamic-pituitary-growth hormone axis in energy balance. Journal of Neuroendocrinology 34: e13133.