Triptófano microbiota intestinal y sistema inmune

La microbiota intestinal, además de sus funciones simbióticas regulando el tono inflamatorio e inmunológico del huésped, y la prevención del sobre crecimiento de microbios peligrosos como el Clostridium difficile, es un órgano endocrino. La microbiota intestinal produce un rango de metabolitos que interactúan con receptores específicos, alterando el fenotipo del huésped. Una ruta clave de interés en este contexto es la producción de metabolitos del triptófano por el huésped o la microbiota intestinal.

   Los bajos niveles de triptófano y el incremento en enzimas relacionadas con el triptófano [indolamina 2,3-dioxigenasa 1 y 2, (IDO1 e IDO2) y triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO)]. En la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), particularmente los metabolitos de la ruta indol convertidos por la microbiota intestinal reducen la inflamación vía ruta NFκB mientras otros metabolitos reducen la producción de citoquinas como IL-22 y modulan el sistema inmune.

   El triptófano es uno de los nueve aminoácidos esenciales y se encuentra en abundancia relativa en pollo, leche, nueces y bananas. La ingesta promedio de triptófano en adultos es de aproximadamente 900-1000 mg/día. El triptófano es un aminoácido aromático con un anillo benceno en su cadena lateral, el cual específicamente consiste en un indol. El catabolismo del triptófano tiene tres rutas principales: la ruta kinurenina, la cual representa 90-95% del metabolismo del triptófano, la ruta serotonina/melatonina, la cual  es 1-2% del metabolismo y la ruta indol que representa el 5% del metabolismo de triptófano. El triptófano es absorbido en la membrana apical del intestino delgado por ATBO+ (SLC6A14, un simporter que usa 2Na+/1Cl-) y BOAT1 (SLC6A19, un simporter que usa 1Na+) y es excretado en la circulación porta vía membrana basolateral por TAT1 (SLC16A10, un uniporter) o LAT1-4F2hc (SLC7A5-SLC3, un antiporter) y LAT2-4F2hc (SLC7A8-SLC3A2, un antiporter). Una vez absorbido en la circulación sanguínea, el triptófano es el único aminoácido que se une a la albúmina (75-90%). Los factores que influyen negativamente la cantidad de triptófano unido a la albúmina son bajas concentraciones de albúmina, ciertas drogas y ácidos grasos no esterificados. Los mismos transportadores de aminoácidos que están localizados en el intestino también están presentes en el riñón. El triptófano que no es absorbido en el intestino delgado es usado como fuente de energía para la microbiota en el colon o es metabolizado por la ruta indol, la síntesis de serotonina y  una pequeña porción de la ruta kinurenina extrahepática.

   La ruta kinurenina es la principal ruta catabólica del triptófano. Una vez absorbido en la circulación sanguínea, aproximadamente 90% del triptófano es metabolizado por IDO1, IDO2 y TDO en N-formilkinurenina. Esta es la primera etapa de la ruta kinurenina, resultando en la producción de nicotinamida adenina dinucleotido (NAD), kinurenina, ácido kinurénico (KA), ácido xanturénico (XA), ácido picolínico (PA) y ácido antranílico (AA). La TDO es expresada principalmente en el hígado, pero también en cerebro y su actividad es regulada al alza por los corticoesteroides. Algunas especies bacterianas como Pseudomonas Aeruginosa expresan TDO. La TDO tiene alta afinidad por el triptófano y convierte exclusivamente triptófano. La IDO tiene afinidad por múltiples sustratos y es expresada en células epiteliales y endoteliales, monocitos, macrófagos y células de músculo liso vascular.

   El triptófano de la dieta que no es absorbido es transportado hacia el colon. Aquí, la ruta indol es regulada por la microbiota intestinal y resulta en diferentes índoles como indol-3-acetato (IA), indol-3-propionato (IPA) y 3-metilindol. Las enzimas involucradas en formar estos metabolitos son producidas por diferentes bacterias intestinales como Clostridium spp, Bacteroides spp y Peptostrestococcus. Sin embargo, la conversión de indol a indol sulfato ocurre en el hígado y es mediada por citocromo P450 y sulfotransferasa. Metabolitos como triptamina (TRP). 3-metilindol (3MI),  indol-3-acetaldehído, IA, indol-3-aldehído, ácido indol acrilíco, kinurenina, KA, XA y ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) están ligados a AhR. El AhR es expresado a través del cuerpo, pero los niveles más altos se encuentran en intestino, pulmón y piel para regular el sistema inmune a través de varios mecanismos como regulación de la diferenciación de células Th17 y células Treg. Por otra parte, indol e indol-3-acetamida son antagonistas de PXR, el cual es abundantemente expresado en el hígado. Este receptor intracelular está involucrado en la regulación hacia abajo de la gluconeogénesis y el metabolismo de lípidos así como la regulación inmune disminuyendo la inflamación vía supresión de la ruta NFκB.

   La tercera ruta de degradación del triptófano provoca la formación de serotonina y melatonina. La mayoría de serotonina (95%) es producida en el tracto gastrointestinal por las células enterocromafines donde el triptófano es convertido en 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa 1 (TPH1), y posteriormente en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. El eje microbiota intestinal-cerebro juega un rol importante en la regulación de la síntesis de serotonina. A partir del tracto gastrointestinal, la serotonina es transportada vía plaquetas a diferentes sitios periféricos como hígado y sistema cardiovascular. La síntesis de serotonina también tiene lugar en varias células como células inmunes (células T, células B, monocitos y macrófagos) y células β pancreáticas. Los efectos de la serotonina periférica dependen de los  diferentes receptores capaces de unirse a ella.   La restante producción de serotonina ocurre en los núcleos del rafe localizados en el tallo cerebral. Como la serotonina no puede cruzar la barrera hemato-encefálica (BHE), la producción de serotonina depende del triptófano captado a través de la BHE, el cual en parte es regulado por las concentraciones de otros aminoácidos neutros (fenilalanina, valina). La etapa final en la ruta serotonina es la síntesis de melatonina principalmente en la glándula pineal, pero también en otros sitios como hígado, tracto gastrointestinal y piel.

   El triptófano y sus metabolitos atenúan el sistema inmune de diferentes maneras y, por tanto, están involucrados en varios mecanismos patológicos en enfermedades metabólicas. Un estudio reciente reporta que una alta relación kinurenina/triptófano está asociada con alta mortalidad en diabetes mellitus  tipo 2 (T2DM). En ratas se demostró que múltiples enzimas involucradas en la ruta kinurenina son expresadas en las células β pancreáticas, pero el rol fisiológico no ha sido descrito. En ratones, el triptófano (y la fenilalanina) se unen al receptor GPR142, un receptor acoplado a proteína G con alta expresión en células pancreáticas e intestino y, por tanto, podría modular la secreción de insulina y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1). El estado pro-inflamatorio induce la actividad IDO incrementado la actividad de la ruta kinurenina mientras disminuye la formación de metabolitos de indol. Por otra parte,  la disminución de triptófano y el incremento de la relación kinurenina/triptófano está asociada con la severidad de la ateroesclerosis, indicando que el incremento en la actividad IDO está relacionado con este estado de inflamación de bajo grado. Un estudio reciente investigó el efecto de los antibióticos en el desarrollo de la ateroesclerosis en ratones. La administración de antibióticos resultó en una disminución de Bacteroidetes y Clostridia especies, las cuales están asociados con el metabolismo del triptófano en el intestino y la reducción de estas especies está relacionada con una disminución de metabolitos del triptófano derivados del intestino.

   En conclusión, el metabolismo del triptófano constituye una compleja red de humano y metabolitos de la microbiota intestinal interactuando con varios procesos fisiológicos y patológicos. Estas interacciones son de vital importancia para la respuesta inmunológica, la fibrosis, el control glucémico,  el metabolismo de lípidos y la homeostasis hormonal. Las tres principales rutas del metabolismo del triptófano (kinurenina, indol y serotonina/melatonina) resultan en metabolitos como kinurenina, ácido xanturénico, ácido índole-3-propiónico y serotonina/melatonina. La ruta kinurenina es regulada por la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), una enzima que es regulada al alza por moléculas pro-inflamatorias como INF, IL-6 y LPS. La alta actividad de IDO está relacionada con incremento de la inflamación y la fibrosis en la NAFLD. La actividad IDO es un regulador clave en estos procesos y hay un desvío activo que incrementa los metabolitos kinurenina y disminuye los metabolitos indol.

Fuente: Teunis C et al (2022). Interactions between tryptophan metabolism, the gut microbioma and the inmune system as potential drives of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and metabolic diseases. Metabolites: 12514.