Miostatina y reproducción femenina

La miostatina (MSTN), también llamada factor de crecimiento y diferenciación 8 (GDF8), fue reportada por primera vez en 1997. La MSTN es un regulador negativo del crecimiento de músculo esquelético. El gen miostatina es un fuerte regulador fisiológico de la diferenciación muscular. La MSTN es miembro de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) que incluye a las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP), GDF, TGF-β, activinas, inhibinas y hormona anti-mülleriana (AMH). La familia TGF-β juega un importante rol funcional en fisiología y patología, como el control  de la proliferación y diferenciación, curación de heridas, sistema inmune, enfermedades del esqueleto, fibrosis y cáncer. Muchos factores de la familia TGF-β como AMH, BMP15 y GDF9 son altamente expresados y juegan un rol importante en el sistema reproductivo femenino. En años recientes, muchos estudios han demostrado que la MSTN juega un rol importante en la reproducción y fertilidad femenina humana.

   En humanos, el gen MSTN está localizado en la posición 32,2 en el brazo largo del cromosoma 2. El peso molecular de la MSTN es 25,0 kDa y todas las características de la familia TGF-β  están presentes en la secuencia de la proteína, incluyendo una secuencia señal para secreción, un sitio de procesamiento proteolítico y un dominio C-terminal que contiene nueve residuos cisteína. La MSTN es sintetizada como una proteína precursora de 376 aminoácidos que incluye una secuencia señal, un dominio pro-péptido N-terminal y el dominio C-terminal que da origen al ligando activo, similar a otros miembros de la familia TGF-β. La proteína precursora de MSTN debe ser fraccionada por dos enzimas proteolíticas antes de poder ser activada. La enzima furina remueve al péptido señal de 24 aminoácidos. La segunda reacción es por la metaloproteinasa de matriz BMP1/Tolloid en un sitio Arg-Ser-Arg-Arg en los aminoácidos 240-243 y resulta en los dominios N-terminal y C-terminal de 27.640 Da y 12.400 Da, respectivamente. La MSTN madura es un dímero unido por puente disulfuro con un dominio C-terminal idéntico en humanos, ratones, ratas, cerdos, pollos y perros.

   En humanos, la MSTN es expresada en músculo esquelético, a través del cuerpo predominantemente en el estado embrionario, pero también en la madurez y es considerada reguladora negativa del crecimiento muscular. La MSTN también es producida en cantidades significativas en el tejido adiposo y el corazón. Los mecanismos por los cuales la MSTN suprime el desarrollo muscular han sido bien estudiados. La MSTN se une en la superficie celular al receptor activina tipo II o IIb (ActRII, ActRIIb) y recluta a Alk3 o Alk4 como correceptor. Este correceptor, a su vez, induce la fosforilación de factores de transcripción SMAD a través de la ruta de señalización TGF-β, aunque también hay evidencia que la MSTN puede regular la masa muscular independientemente de la señal SMAD. La MSTN inhibe la proliferación y diferenciación de stem cell musculares y reduce la acumulación de proteína de fibra muscular adulta, resultando en una pérdida de masa muscular esquelética.

   El principal rol de la MSTN es  regular el desarrollo del músculo esquelético. Sin embargo, el rol biológico de la MSTN tiene otras actividades redundantes. La MSTN tiene una función vital en el corazón. La expresión de MSTN aumenta en individuos con insuficiencia cardiaca descompensada y enfermedad cardiaca congénita. El aumento de la expresión cardiaca de BMP1 aumenta la expresión del receptor de  MSTN, ArtRIIb, e incrementa la activación de SMAD2/3. La MSTN también está asociada con T2DM. La expresión de MSTN puede controlar directamente la absorción o la utilización de glucosa en el músculo esquelético. Pacientes con cáncer, AIDS, insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca tiene elevados niveles  en suero de MSTN o aumentan la expresión de MSTN en músculo esquelético. La MSTN está involucrada en la respuesta a estos desórdenes y puede funcionar como posible regulador del incremento de la atrofia muscular en respuesta a estresores fisiológicos y patológicos. Los niveles de MSTN también están elevados en adultos mayores y en quienes han tenido reposo en cama por un período de tiempo prolongado.

   La MSTN puede actuar como regulador de crecimiento en las gónadas. La MSTN es expresada en las células granulosas humanas de los folículos antrales pequeños. Un estudio reciente descubrió una correlación negativa entre MSTN y concentraciones de progesterona en el líquido folicular humano y la regulación hacia abajo de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR) causada por la MSTN a través de las rutas de señalización Smad3 mediada por ALK5 y ERK1/2 en células granulosas humanas. Muchos estudios demuestran que los factores de crecimiento derivados del oocito y las células tecales juegan roles esenciales en la regulación de las funciones del ovario.

   Las células granulosas son requeridas para el desarrollo normal del oocito y la síntesis de hormonas esteroides.  Las células tecales son células endocrinas de los folículos ováricos que contribuyen significativamente a la fertilidad  generando los andrógenos, sustratos esenciales para la producción de estrógenos en el ovario. La MSTN aumenta la producción de estrógenos en las células granulosas incrementado la expresión de P450 aromatasa y los efectos de la hormona folículo estimulante (FSH) mediante el aumento de los niveles de receptores, mientras disminuye la producción de progesterona y el nivel de receptores de la hormona luteinizante (LH).

   La proliferación y diferenciación terminal de las células granulosas son los dos procesos más significativos durante el desarrollo folicular y son requeridos para la maduración, ovulación y luteinización. Un amplio rango de variables endocrinas y paracrinas reguladoras controlan la transición funcional de células granulosas a partir de un estado altamente proliferativo a un estado no proliferativo terminalmente diferenciado a través del estado periovulatorio del ciclo reproductivo femenino. La comunicación intracelular entre los diferentes tipos de células y el estroma es necesaria para el adecuado crecimiento del folículo ovárico y la maduración del oocito. La matriz extracelular (ECM) en el folículo ovárico es crítica para el control del crecimiento folicular. La lisil oxidasa (LOX), una enzima crítica en la síntesis final y estabilidad de la ECM, es esencial para la maduración del folículo y el oocito. La interacción endocrina entre el oocito y las células somáticas foliculares controlan el crecimiento de las células del cumulus durante la maduración del oocito, un estado esencial durante el desarrollo folicular y una eventual ovulación. El nivel de expresión del gen MSTN y la concentración de MSTN en el líquido folicular pueden estar relacionados con el desarrollo y maduración del oocito. Estos estudios sugieren que la MSTN es un factor intra ovárico con un potencial rol en la regulación de procesos ováricos en el ovario humano. Cualquier desregulación o cambio en la MSTN o sus receptores puede impactar rutas intracelulares relacionadas e influir en las funciones ováricas, lo cual resulta en enfermedades reproductivas, incluyendo infertilidad.

   En conclusión, la MSTN es miembro de la familia del TGF-β y fue identificada originalmente en músculo esquelético como un regulador negativo del crecimiento del músculo. La MSTN ha sido detectada en un rango de  tejidos humanos, incluyendo músculo esquelético, plasma, tejido adiposo, corazón y pulmones, donde tiene varias funciones. La MSTN es expresada en sistemas reproductivos humanos, la MSTN madura ha sido detectada en el  líquido folicular y está involucrada en la regulación de la esteroidogénesis, la respuesta a las gonadotropinas, la proliferación celular, la expresión y actividad de LOX y la expresión de PTX3 en células germinales humanas. La MSTN está involucrada en la regulación de la maduración del oocito. Numerosos estudios demuestran que la MSTN juega un rol crítico en la reproducción y fertilidad femenina humana, incluyendo la regulación del desarrollo folicular, la esteroidogénesis ovárica, la proliferación de células granulosas y la regulación de la maduración del oocito.

Fuente: Wang S et al (2022). Myostatin: a multifunctional role in human female reproduction and fertility-a short review. Reproductive Biology and Endocrinology 20:96.