El eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento y balance energético

La hormona de crecimiento (HC) (también llamada somatotropina) fue aislada por primera vez de hipófisis de bovino como un extracto crudo en 1920 y se demostró que acelera el crecimiento en varias especies. En humanos, la disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento (HHHC) o eje del crecimiento ocurre como consecuencia de sobre producción de HC, tumores de la hipófisis o deficiencia de HC congénita o adquirida.

   La HC es liberada por la hipófisis anterior, estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (también llamada factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF). GHRH y somatostatina son secretadas por neuronas del núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular (PeVN) del hipotálamo, respectivamente, y alcanzan la hipófisis anterior a través del sistema portal sanguíneo hipofisario y la eminencia media. La secreción pulsátil de HC por las células somatotropas de la hipófisis anterior alcanza un pico en amplitud y frecuencia durante la noche y la amplitud de los pulsos de HC aumenta con la edad hasta la pubertad, cuando el crecimiento es más rápido. La HC actúa a través del receptor de HC, un receptor  citoquina clase I, ampliamente expresado en el cuerpo y cuyas acciones son mediadas por la señal JAK/STAT. El eje de crecimiento es un eje endocrino inusual y algunos de los efectos sobre el crecimiento son mediados por el factor similar a insulina-1 (IGF-1) producido en el hígado y con vida media significativamente más larga que la HC. Sin embargo, el IGF-1 no siempre es requerido para la acción de la HC sobre el crecimiento somático. HC e IGF-1 estimulan el crecimiento somático y ejercen retroalimentación negativa sobre el eje del crecimiento incrementando la secreción de somatostatina por el PeVN. El principal efecto de HC e IGF-1 es estimular el crecimiento somático, con la notable excepción del tejido adiposo, donde su acción es catabólica. La HC actúa para causar lipólisis y aumentar la disponibilidad de ácidos grasos para el metabolismo de lípidos y, por tanto, tiene efectos opuestos a la insulina.

   El eje del crecimiento tiene un rol en la función del tejido adiposo. La HC es lipolítica y su incremento en la circulación sanguínea a menudo provoca disminución de la masa grasa. La naturaleza de la secreción pulsátil de HC es también un determinante de la distribución de masa  corporal y grasa en humanos. Los bajos niveles inter-pulso de HC están asociados con menor índice de masa corporal (IMC), indicador indirecto de adiposidad. Los niveles de HC e IGF-1 se correlacionan negativamente con adiposidad en humanos obesos. La acción de HC generalmente es considerada diabetogénica y agudamente estimula la lipólisis e incrementa los ácidos grasos libres (AGL) en la circulación sanguínea. Un trabajo reciente con ratones transgénicos demuestra que la HC actúa en adipocitos para promover la adipogénesis, pero también suprime la expresión de reguladores claves de la adipogénesis como la proteína específica de grasa-27 (FSP27) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ). La acción diabetogénica de la HC no es solo  a través de la disrupción de  la fisiología del tejido adiposo. Como la HC tiene efectos opuestos a la insulina en el tejido adiposo, la sobre secreción de HC provoca resistencia a la insulina. Sin embargo, la HC también promueve resistencia a la insulina en otros tejidos metabólicamente activos a través de múltiples mecanismos como disrupción de la señal insulina.

   La liberación de HC por la hipófisis generalmente es regulada por la secreción pulsátil de GHRH por las neuronas del ARC cuando la secreción de somatostatina por el PeVN es baja. Estos neuropéptidos son liberados por neuronas en el ARC y el PeVN que se proyectan a la eminencia media para alcanzar las células somatotropas de la  hipófisis anterior a través del sistema sanguíneo porta hipofisario. Sin embargo, las neuronas somatostatina también están presentes en el ARC,  no parecen responder a la HC  y se proyectan a neuronas GHRH en el ARC, por lo que el rol de las neuronas somatostatina en el ARC  es regular directamente la liberación GHRH.

   La HC estimula varias neuronas orexigénicas y anorexigénicas del hipotálamo. En particular, interacciones con neuronas orexigénicas que co-expresan el péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). En humanos, los pacientes con acromegalia tienen altos niveles de AgRP en plasma que se correlacionan positivamente con los niveles plasmáticos de HC e IGF-1. Los secretagogos de HC (GHS) pueden estimular el eje del crecimiento a nivel de la hipófisis y el hipotálamo para amplificar la liberación pulsátil de HC. Por otra parte, la ghrelina inhibe la hipoglucemia a través de la amplificación de la liberación de HC durante el ayuno

   Las redes reguladoras que alteran el tono del eje del crecimiento pueden también jugar un rol en la variación individual en crecimiento y balance energético. Por ejemplo, una proteína variante alterna  en el gen que codifica el “homebox” de dedo de zinc-3 (ZFHX3) ha sido asociada con bajo IMC. Mientras este regulador transcripcional no ha sido asociado con peso corporal, está demostrado que regula la expresión de mARN de somatostattina en hipotálamo de ratones. Por tanto, es posible que la regulación genómica del eje del crecimiento pueda ocurrir de maneras individualmente variables.

   En conclusión, las interacciones entre la regulación del crecimiento y el balance energético son claras, para que ocurra el crecimiento debe consumirse energía. La sobre producción de HC ha sido asociada con diabetes y enfermedades metabólicas. El eje del  crecimiento interactúa con el balance energético en varios órganos periféricos y centralmente en núcleos hipotalámicos.  El rol de las hormonas del eje del crecimiento es mantener el crecimiento y la homeostasis de la glucosa. El IGF-1 y la HC influyen en el crecimiento y el metabolismo energético indicando interacciones en la regulación central del balance energético. Las interacciones de la ghrelina con el eje del crecimiento son claras y profundas.

Fuente: Dumbell R (2022). An appetite for growth: the role of the hipothalamic-pituitary-growth hormone axis in energy balance. Journal of Neuroendocrinology 34: e13133.