Roles fisiológicos de INSL5-RXFP4

El rol fisiológico del par hormona-receptor péptido similar a insulina 5 (INSL5) y su receptor péptido de la familia relaxina 4 (RXFP4/GPCR42/GPR100) ha sido probado desde su descubrimiento en 1999 y 2003, respectivamente. La amplia distribución de INSL5 incluye su expresión en células L del colon distal, hipotálamo, riñón, timo y tejidos reproductivos, mientras los tejidos primarios de expresión de RXFP4 son colon, eferentes del nervio vago, cerebelo, tejidos reproductivos y riñón. La superposición de los patrones de expresión entre el par hormona-receptor indica la potencial función de INSL5 como una hormona intestinal. El RXFP4 ha sido establecido como el principal receptor para el INSL5, aunque el INSL5 es también un débil antagonista de RXFP3 y el péptido relaxina3/INSL7 ha demostrado que activa al RXFP4 en células humanas y modelos de ratones.

   El INSL5 es producido y liberado por las células L de colon y recto. Es co-almacenado y co-liberado a partir de un pool vesicular con dos hormonas anorexigénicas, péptido similar a glucagón (GLP)-1 y péptido YY (PYY). Una diferencia entre las hormonas anorexigénicas y el INSL5 es el sitio de producción y liberación en el tracto gastrointestinal. GLP-1 y PYY son producidos y secretados a través del tracto gastrointestinal, mientras la producción y secreción de INSL5 se encuentran en un gradiente hacia colon y recto. Esta diferencia aumenta la dificultad para entender los roles fisiológicos de INSL5. Por ejemplo,  es inusual que los nutrientes alcancen el tracto gastrointestinal distal, por lo que células L de colon y recto tienden a ser reguladas por componentes de la luz del colon como ácidos biliares, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y otros metabolitos.

   El INSL5: (1) modula la homeostasis de la glucosa, (2) actúa como una hormona orexigénica, (3) juega un rol en la fertilidad masculina y femenina, (4) es un marcador de células endocrinas de colon y recto, tumores neuroendocrinos y cáncer de mama, (5) regula el programa metabólico y actúa como potencial blanco diagnóstico, pronóstico y  terapéutico de carcinoma nasofaríngeo, (6) juega un rol en la respuesta inmune, (7) estimula la propulsión colorectal, (8) puede modular respuestas del microbioma intestinal.

   El RXFP4 se encuentra a través del tracto gastrointestinal aumentado hacia el extremo distal, en órganos inmunes y muchos subgrupos de células inmunes, en el nervio vago que inerva al intestino. La señal vía nervio vago puede provocar cambios en las secreciones gastrointestinales y pancreática, la motilidad gastrointestinal, la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La abundancia de receptores expresados en el nervio vago responde dinámicamente a cambios en el estatus nutricional, indicando que puede ser un nexo de control para el mantenimiento de la homeostasis energética._. Las neuronas aferentes vagales también regulan la ruta colinérgica anti-inflamatoria, una ruta inmunológica que previene la excesiva inflamación en la respuesta a lesión o patógenos.  

   Dado que INSL5/RXFP (1) es expresado en tejidos inmunes e influye en la proliferación de macrófagos y niveles de citoquinas, (2) puede directamente o indirectamente regula la homeostasis de energía, (3) está asociado con proteína C reactiva (CRP), un marcador general de inflamación en humanos, (4) es un marcador de células endocrinas colorectales, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama y carcinoma nasofarígeo, el INSL5 puede influir en la comunicación microbiota-intestino-cerebro para actuar como un sensor protector de energía (PES).

   El RXFP4 es un receptor acoplado a proteína G (GCPR), acolado a las proteínas inhibidoras Gα_i/o y cuando es estimulado por el INSL5  incrementa la unión a GTPγS e inhibe la acumulación de cAMP estimulada por forskolin. La unión de INSL5 a RXFP4 puede aumentar la fosforilación de ERK1/2, p38MAPK, Akt-SER473, Akt-Thr308, JAK/STAT5 y proteína S6 ribosomal (S6RP). El RXFP4 activado por INSL5 experimenta una clásica fosforilación GRX e internalización de receptor mediada por β-arrestina seguida por secuestro en el compartimento endosomal.

   La IL-6 está elevada en enfermedades inflamatorias intestinales, es secretada en respuesta a proteínas microbianas y la estimulación de macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) con insulina y lipopolisacáridos (LPS) resulta en incremento de IL-6 y TNF-α vía rutas PI3K y ERK1/2 en ratones diabéticos.

   Los metabolitos microbianos  como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC),  además de su rol en el balance energético, el metabolismo y  su capacidad para modular funciones en diferentes tejidos, pueden ejercer un efecto directo sobre terminales aferentes y/o pueden ejercer efectos centrales a través de receptores acoplados  proteína G. La expresión y perfil funcional de INSL5 y RXFP4, el cual ha sido detectado en aferentes vagales, indica que podrían estar involucrados en el eje microbiota-intestino-cerebro. Otra ruta crítica de comunicación del intestino al cerebro es la señal inmune mediada por citoquinas. Las citoquinas producidas en el intestino pueden viajar vía circulación sanguínea al cerebro. Las citoquinas pueden cruzar la barrera hemato-encefálica y actuar sobre áreas específicas del cerebro. Por ejemplo, IL-1 e IL6 activan el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) resultando en la liberación de cortisol.

   Al menos tres estudios proporcionan evidencia de una relación entre INSL5 y GLP-1. Los estudios indican que la influencia de INSL5 sobre el metabolismo es afectada por los niveles, agudos o crónicos, sostenidos de INSL5, el índice de masa corporal (IMC), el género, el estado de enfermedad y la composición de la dieta. En condiciones de alta disponibilidad de energía, INSL5 y GLP-1 trabajan conjuntamente para incrementar la secreción de insulina y proteger al cuerpo del exceso de nutrientes prolongado. El INSL5 es un sensor de baja energía y regulador de la producción hepática de glucosa que ayuda a mediar incrementos en la disponibilidad de energía. Las células  L responden a la disminución de energía incrementando la liberación de GLP-1 para enlentecer el tránsito intestinal e incrementar la absorción. El INSL5 puede disminuir los niveles sanguíneos de glucosa incrementando la secreción de insulina, directamente o indirectamente. El RXFP4 es expresado en el páncreas humano.

   El INSL5 tiene efectos insulinotrópicos, pero también puede disminuir la secreción de insulina. Una posible solución a estos datos aparentemente contradictorios es que INSL5-RXFP4 puede servir como un sensor protector de energía y modula la respuesta fisiológica del organismo dependiendo del estado del sistema (sano o no sano) y/o disponibilidad de energía.

   Varios estudios indican que INSL5/RXFP4 puede interactuar con hormonas esteroides masculinas y/o influir en la fertilidad masculina. La expresión de RXFP4 ha sido observada en el cuello y la porción media de espermatozoides humanos y se propone que juega un rol en la motilidad de los espermatozoides aumentando la función mitocondrial por atenuación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En mujeres obesas, los niveles de INSL5 se correlacionan negativamente con proteína C reactiva (CRP), potencialmente indicando un rol negativo de la inflamación de bajo grado en la biosíntesis de INSL5.

   En conclusión, los roles fisiológicos de INSL5-RXFP4 no están completamente elaborados. La evidencia disponible sugiere que la ruta de señalización INSL5-RXFP4 y la manera de actuar como sensor protector de energía modulan el eje microbiota-intestino-cerebro. La investigación enfocada en resultados conflictivos con relación a la secreción de insulina, el impacto directo sobre la producción hepática de glucosa y la potencial relación e interacción con otras hormonas intestinales, específicamente GLP-1, puede proporcionar importantes datos sobre el rol fisiológico de INSL5-RXFP4. El par INSL5-RXFP4 podría regular la respuesta inmune disminuyendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y puede estar involucrado en la respuesta al estrés vía eje HHA. Adicionalmente, INSL5-RXFP4 transmite señales al SNC a través de neuronas sensoriales del nervio vago. El par INSL5-RXFP4 podría tener roles autocrinos/paracrinos en el tracto intestinal y las células inmunes.

Fuente: Hechter D et al (2022). Reviewing the  physiological roles of the novel hormone-receptor pair INSL5-RXFP4: a protective energy sensor? Journal of Molecular Endocrinology 69: R45-R62.