Acción de la insulina en el cerebro

La evidencia acumulada sugiere que la señal insulina en el cerebro no solo juega un rol clave en la regulación del metabolismo, también en la regulación de la conducta y la cognición. La desregulación de la señal insulina también ha sido implicada en una diversidad de desórdenes cerebrales. La evidencia demuestra que la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) está asociada con enfermedades neurodegenerativas, independientes de disglicemia. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen tasas similares de depresión que la población general, mientras la prevalencia de depresión en T2D es dos veces la de la población general e incrementa con la resistencia a la insulina. Los estudios prospectivos indican una relación bidireccional: la incidencia de depresión aumenta y los síntomas depresivos son más persistentes y la remisión menos estable en los pacientes con T2D. Por otra parte, la prevalencia de ansiedad en pacientes con T2D es 20% mayor que en la población general. Los pacientes con T2D también tienen aumentada la prevalencia de desórdenes de ansiedad, desórdenes de pánico, desórdenes de estrés post-traumático y agorafobia. Un creciente cuerpo de evidencia indica que las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (AD), también tienen fuertes conexiones epidemiológicas con T2D y que la T2D es un factor de riesgo para AD y otras demencias. En los pacientes con AD se observa incremento de  los niveles plasmáticos de insulina y diminución de los niveles de insulina en líquido cefalo-raquídeo.

   El receptor de insulina (IR) y el receptor de IGF-1 son altamente expresados en el cerebro. Con el uso de ratones ha sido posible explorar el rol de la señal insulina en subtipos específicos de neuronas. Entre estos, el rol de la señal insulina en neuronas hipotalámicas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y neuropéptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (agRP/NPY) en términos de ingesta de alimentos y gasto de energía. Aunque el IR es expresados en ambos tipos de neuronas, la señal insulina en las neuronas AgRP/NPY actúa para suprimir la producción hepática de glucosa y disminuir el gasto de energía, mientras en neuronas POMC, la insulina actúa para promover la producción hepática de glucosa y aumentar el gasto de energía, al menos en parte, activando canales RTPC5 y PI3K y regulando la plasticidad neuronal. La señal insulina también es crítica en otros tipos de células neuronales. La orexina es otro péptido que juega un clave en la regulación de la glucosa y la homeostasis energética en el SNC y la lesión de las neuronas que producen orexina provoca resistencia a la insulina en el hígado y altera la conducta alimentaria y el metabolismo.

   En astrocitos, la insulina estimula la fosforilación de la tirosina de Munc18c, el cual regula la formación del complejo SNARE, provocando la exocitosis de ATP, el cual a su vez modula la plasticidad sináptica en terminales axónicos dopaminérgicos a través del receptor P2Y. La pérdida de la señal insulina en astrocitos reduce la liberación de dopamina en el estriado dorsal y núcleo accumbens (NAc) en casi 50% provocando conductas similares a ansiedad y depresión. Los estudios recientes sugieren que la activación de microglias y la inflamación ocurren en el cerebro en AD y estados de resistencia a insulina y que la insulina puede prevenir la activación de microglias vía reducción de la inflamación. Recientemente, se ha demostrado que los tanicitos pueden jugar un rol importante en la sensibilidad sistémica a la insulina, la acción de la ghrelina y la actividad neuronal AgRP. Un  estudio reciente demuestra que la insulina también puede ser liberada en el plexo coroideo y esta liberación es modulada por serotonina y no por glucosa.  

   La insulina modula la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA)  por dos mecanismos. Primero, la insulina provoca depresión de larga duración (LTD) de los impulsos  glutamatérgicos a las neuronas dopaminérgicas de la VTA. Segundo, la insulina aumenta la actividad tónica espontanea de neuronas dopaminérgicas de una manera autónoma. El efecto neto de la insulina sobre la actividad neuronal dopaminérgica representa una integración de los efectos presinápticos positivos y negativos autónomos. La insulina a través de ruta PI3/Akt también promueve la expresión  superficial de transportadores de DA, los cuales contra balancean el incremento en la liberación de DA. En el NAc, la insulina indirectamente potencia la liberación de DA  a través de la comunicación astrocito-neurona e interneurona-neurona. La insulina es un modulador primario del circuito hipotalámico que se proyecta del núcleo arqueado (ARC) al núcleo paraventricular (NPV) involucrado en la ingesta de alimentos y la saciedad. La insulina se une a sus receptores en las neuronas AgRP y POMC del ARC. La modificación en la microbiota intestinal debida a la ingesta de dieta rica en grasa está asociada con alteración de la señal insulina e inflamación en centros que procesan recompensa como NAc y amígdala.

   La insulina regula la plasticidad sináptica regulando al alza las subunidades del receptor GABA_A y proteínas SNARE responsable de la liberación de neurotransmisor, mientras altera la expresión de diferentes subunidades del receptor de glutamato. Adicionalmente, en hipocampo, la insulina no solo aumenta la fosforilación de subunidades del receptor NMDA y promueve la localización en la membrana del receptor NMDA, también estimula la expresión en la superficie del receptor AMPA que contiene GluR1. Con la pérdida crónica de la señal insulina/IGF1 en el hipocampo, ocurre una dramática reducción de la expresión de GluR1. La insulina también estimula la endocitosis de receptores AMPA que contienen GluR2 y dispara la internalización de receptores AMPA en el hipocampo, contribuyendo a la inducción de LTD. A través de la regulación transcripcional y post-traslacional de receptores NMDA y AMPA, la insulina modula la plasticidad de larga duración del hipocampo, un componente celular del aprendizaje y la memoria. Un estudio reciente demuestra que la insulina produce efectos bidireccionales sobre la transmisión sináptica en el NAc que involucran un mecanismo de desinhibición mediado por receptor opioide.

   El cerebro tiene una alta demanda de energía y usa glucosa como su principal combustible. Adicionalmente, el cerebro es el órgano más rico en colesterol del cuerpo, contiene aproximadamente 25% del colesterol total del cuerpo. En el cerebro, el colesterol es importante no solo en la formación de mielina, también en la función de la membrana neuronal. Dado que las lipoproteínas que contienen colesterol no pueden cruzar la BHE, el cerebro usa la producción local de colesterol para mielinización y formación y remodelación sináptica. El efecto anabólico de la insulina sobre la síntesis de colesterol en el cerebro es necesario para la formación normal de memoria. En el cerebro, la insulina puede regular la biogénesis, morfología y función de las mitocondrias, lo cual a su vez puede modular el metabolismo, las funciones de orden superior y la cognición. La insulina también media la maquinaria de la  respuesta innata al estrés en las mitocondrias regulando proteínas chaperonas, incluyendo Hsp60 y Hsp10.

   EL IGF-1 y la insulina se unen a sus receptores IGF1R  e IR con alta afinidad y modulan múltiples procesos, incluyendo crecimiento celular y diferenciación. Estos receptores son expresados en diferentes niveles en las regiones cerebrales. A pesar de muchas similitudes en la señal, estos dos receptores tienen rutas preferenciales de señalización y ejercen distintos efectos biológicos. El IGF-1 es producido por muchos tipos de células y su expresión es alta en subgrupos específicos de neuronas inhibidoras y esto puede ser un puente entre actividad neuronal y  función cognitiva relacionada con el IGF-1. El IGF-1R está presente en neuronas y células gliales y la señal IGF-1 en astrocitos parece ser responsable de su rol neuroprotector. El IGF-1 derivado de microglias también juega un rol en la protección de neuronas del daño y la apoptosis.

   En conclusión, la señal insulina regula un amplio rango de procesos fisiológicos a nivel sistémico modulando la captación y metabolismo de sustratos en órganos como hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. La insulina también juega roles importantes en el cerebro modulando neuronas y células gliales a través de cambios en la expresión de genes y la función celular a diferentes niveles. El cerebro es un órgano sensible a insulina y la insulina juega un rol clave en distintos tipos de células del cerebro. La evidencia acumulada demuestra que la desregulación de la señal insulina juega un rol en desórdenes psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas. La disfunción de la señal insulina en el cerebro subyace a la comorbilidad de T2D y desórdenes como depresión y AD.

Fuente: Chen W et al (2022). Insulin action in the brain: cell types, circuits and diseases. Trends in Neurosciences 45: 384-399.