Plasticidad metabólica del tejido adiposo

El tejido adiposo es definido por la presencia de células especializadas en manejar lípidos llamadas adipocitos que funcionan como reservorios de energía en el cuerpo. Recientes descubrimientos han revelado una compleja relación entre tejido adiposo y salud. Los estudios epidemiológicos indican que el exceso de masa grasa se correlaciona fuertemente con una mayor incidencia de enfermedad metabólica. Sin embargo, hay una sustancial variabilidad interindividual con algunas personas obesas metabólicamente sanas y algunas personas delgadas que exhiben enfermedad metabólica. Además de su rol crítico en el almacenamiento de energía, el tejido adiposo produce hormonas que regulan muchos procesos fisiológicos. Estos procesos pueden cambiar de manera adaptativa o mal adaptativa durante la ganancia o pérdida de peso. El tejido adiposo juega un rol central en el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina en el cuerpo. El tejido adiposo regula la acción de la insulina vía la secreción de factores como adiponectina y secuestrando lípidos que podrían acumularse y tener efectos perjudiciales.

   Los humanos tienen tres tipos de adipocitos: blanco, beige y marrón organizados en depósitos discretos en el cuerpo. Los adipocitos blancos están especializados en el almacenamiento y la liberación de lípidos, mientras los adipocitos beige y marrón son células termogénicas especializadas capaces de gastar energía nutricional en forma de calor.  

    El tejido adiposo blanco (TAB) es la forma más abundante  de tejido adiposo y se encuentra en cualquier área del cuerpo. Los mayores depósitos de TAB se clasifican de acuerdo a su localización anatómica en subcutáneo o visceral. En humanos, la grasa visceral  se localiza en la cavidad peritoneal. La grasa subcutánea se localiza debajo de la piel y representa el 80% o más de la masa grasa total del cuerpo, particularmente en los depósitos abdominal y gluteofemoral. Además de los grandes depósitos, hay pequeños depósitos de adipocitos con importantes roles mecánicos en diversos sitios como músculo esquelético, glándula mamaria, médula ósea, orbita, cara, articulaciones, pies y dermis. Una de las mayores funciones de los adipocitos blancos es almacenar y liberar energía en respuesta a los cambios en los niveles sistémicos de energía. El TAB es esencialmente un órgano endocrino, secreta numerosas hormonas y otros factores, colectivamente llamadas adipoquinas. Las adipoquinas juegan roles importantes en la regulación del metabolismo del cuerpo, incluyendo la promoción de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, adiponectina), resistencia a la insulina (por ejemplo, resistina, RBP4, lipocalina) e inflamación (por ejemplo, TNFα, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-18, FRP5). La leptina particularmente juega un importante rol en el control de la homeostasis de energía. La leptina actúa en el hipotálamo y otras regiones del cerebro para promover saciedad y aumentar el gasto de energía.

   Los adipocitos marrón y beige, representan una pequeña proporción del tejido adiposo total, pero pueden ejercer un considerable impacto metabólico debido a su capacidad para intervenir en la termogénesis. Ambos tipos de células expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1) que cuando es activada separa el catabolismo de nutrientes de la síntesis de ATP  a través de la disipación del gradiente de protones en la membrana mitocondrial interna, liberando energía potencial en la forma de calor. Los adipocitos marrones se desarrollan en depósitos de tejido adiposo marrón (TAM) que son específicos antes del nacimiento, mientras los adipocitos beige se desarrollan en depósitos de TAB, principalmente en respuesta a la exposición al frío. Los niños poseen un depósito interescapular de TAB, el cual regresa y  está ausente en adultos. Los humanos adultos poseen cantidades variables de TAB y tejido adiposo beige en las uniones paravertebrales, regiones cervico/axilar, tráquea, vasos sanguíneos y región perirenal/adrenal. La grasa termogénica es crítica para la adaptación al frío ambiental, pero el interés actual en estos tejidos se enfoca en su capacidad para actuar en casos de exceso de nutrientes. El aumento de la actividad de la grasa termogénica está asociado con efectos metabólicos beneficiosos. Además de suprimir la ganancia  de peso elevando el  gasto de energía, los adipocitos termogénicos mejoran el metabolismo sistémico y la acción de la insulina.

   El metabolismo del TAB cambia rápidamente de acuerdo con las necesidades energéticas del organismo, las cuales varían en el ayuno, la alimentación, el frío y el ejercicio. El TAB cambia entre dos programas metabólicos opuestos, uno maneja la captación de nutrientes y el otro la liberación de nutrientes para asegurar que otros órganos siempre tengan un adecuado, pero no excesivo, nivel  de energía. La plasticidad metabólica de los adipocitos blancos es controlada por señales hormonales y neurales. Durante el período de balance energético positivo y después de una comida, el TAB toma nutrientes de la circulación sanguínea, los cuales son  almacenados como lípidos. La principal señal para la captación de nutrientes en los adipocitos es la insulina. La insulina maneja el almacenamiento de lípidos en los adipocitos: (1) estimulando la captación de glucosa, (2) promoviendo la lipogénesis de novo (DLN), (3) suprimiendo la lipólisis. Los adipocitos contienen la maquinaria especializada para tomar ácidos grasos libres (AGL) de los quilomicrones y proteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. Un constituyente de esta maquinaria es la lipoproteína lipasa (LPL), una enzima responsable de la hidrólisis de triacilgliceroles en AGL y monoacilgliceroles. La LPL producida por los adipocitos es trasportada a la membrana apical de los capilares en el tejido adiposo. Después la LPL libera AGL, proteínas de transporte como FATP1 y CD36, facilita la captación de AGL en el tejido adiposo. La insulina estimula la translocación de FATP1 a la membrana plasmática para promover la captación de ácidos grasos. Los adipocitos también sintetizan cadenas acil a través de DLN. El tejido adiposo y el hígado son los principales sitios de DLN. La DLN es esencial para el mantenimiento del balance energético, pues convierte el exceso de energía a partir de carbohidratos y proteínas en ácidos graso y luego en triglicéridos para su almacenamiento en gotas de lípidos. Inicialmente, la DLN involucra la degradación de nutrientes a través del ciclo TCA, seguido por la exportación de citrato al citoplasma, el cual es convertido a través de una serie de etapas en acetil-CoA, malonil-CoA y finalmente ácidos grasos. Adicionalmente, la DLN en los adipocitos resulta en la producción de varias especies de lípidos con efectos anti-inflamatorios y sensibilizadores de insulina.

   Las catecolaminas derivadas de los nervios estimulan la lipólisis y este proceso es reprimido por la insulina. En particular, la liberación de adrenalina y noradrenalina es inducida por ayuno o ejercicio y su señalización en el tejido adiposo es a través de la ruta receptor adrenérgico-proteína quinasa A (PKA) para incrementar la lipólisis. La lipólisis depende de la fosforilación inhibidora de la proteína de superficie de gotas de lípidos, perilipina1 (PLIN1). Con la estimulación de la lipólisis, la PLIN1 es fosforilada, disparando la liberación de CG1-58 y posteriormente la activación de la lipasa de triglicéridos (ATGL), la cual al ser activa se mueve a la superficie de las gotas de lípidos para hidrolizar triglicéridos. La lipólisis es regulada por varios factores endocrinos. La leptina promueve la lipólisis vía estimulación de uniones neuro-adiposas. Hormona de crecimiento, ACTH, cortisol, hormonas tiroideas, hormona paratiroidea y glucagón también regula la lipólisis. Por el contrario, la insulina funciona como el mayor factor anti-lipólisis bloqueando la producción intracelular de cAMP, lo cual provoca la supresión de la actividad PKA y la lipólisis.  La estimulación adrenérgica de adipocitos también activa la ruta sensible a nutrientes mTOR, un integrador central del metabolismo celular y tisular, que funciona en dos complejos distintos mTORC1 y mTORC2.

   Un ejemplo notable de la plasticidad del tejido adiposo es la que se observa  durante la exposición ambiental al frío. La exposición al frío de larga duración recluta capacidad termogénica mediada por un incremento en TAM y elevada expresión de genes termogénicos. En el TAB, la exposición al frío induce el desarrollo de adipocitos beige termogénicos ricos en mitocondrias, en un proceso llamado marronización. Los adipocitos beige pueden ser generados en los depósitos de TAB por tres mecanismos: (1) diferenciación de células progenitoras en nuevos adipocitos beige, (2) conversión fenotípica de adipocitos blancos maduros en adipocitos beige a través de la activación (o reactivación) del programa termogénico, (3) proliferación de adipocitos beige maduros. La activación del programa termogénico en adipocitos involucra la regulación al alza de genes termogénicos como Ucp1, biogénesis mitocondrial y remodelación de las gotas de lípidos de morfología unilocular a multilocular.

   La inervación simpática es crítica para la termogénesis en adipocitos marrones y beige. En general, el TAM es más densamente inervado que los depósitos de TAB. La arborización simpática incrementa durante la exposición al frío y es esencial para sostener los altos niveles de activación de termogénesis. Las células adiposas producen una variedad de factores neurotróficos, incluyendo factor de crecimiento del nervio (NGF), neuregulina-4 (NRG-4), TGFβ y S100b. La densidad vascular también incrementa en el tejido adiposo durante la exposición al frío para apoyar el incremento en actividad metabólica. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un regulador de la angiogénesis en el tejido adiposo. El tejido adiposo se expande  a través de hipertrofia y/o hiperplasia de los adipocitos. El crecimiento hipertrófico está relacionado con pobre salud metabólica. Por el contrario, el crecimiento hiperplástico no provoca cambios patológicos y generalmente es más favorable metabólicamente.

   En conclusión, el tejido adiposo es un órgano heterogéneo y extraordinariamente flexible. El tejido adiposo regula muchos aspectos de la fisiología del cuerpo, incluyendo ingesta de alimentos, mantenimiento de los niveles de energía, sensibilidad a la insulina, temperatura corporal y respuestas inmunes. Una propiedad crucial del tejido adiposo  es su alto grado de plasticidad. Los estímulos fisiológicos inducen dramáticas alteraciones en metabolismo,  estructura y fenotipo del tejido adiposo para suplir las necesidades del organismo. Las limitaciones de esta plasticidad causan disminución de la respuesta a factores fisiológicos y manejan la progresión de enfermedad cardiometabólica  con otras consecuencias patológicas  de la obesidad. La obesidad a menudo provoca una disminución de la plasticidad del tejido adiposo, la cual está asociada con fibrosis, inflamación, senescencia de células progenitoras y resistencia a las catecolaminas.

Fuente: Sakers A et al (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell 185: 419-445.