Función tiroidea a través de la vida

Las hormonas tiroideas (HT) tienen profundos efectos fisiológicos, incluyendo la regulación del metabolismo y la termogénesis. Las HT también juegan roles claves en el crecimiento y el desarrollo. Los roles claves de las HT en el crecimiento y desarrollo humano están bien establecidos, como ha sido demostrado en desórdenes como hipotiroidismo y resistencia a HT. Los niveles circulantes de tirotropina (TSH) y tiroxina (T4) son finamente regulados. Los rangos fisiológicos para cada individuo (reflejando variación biológica) son por tanto más estrechos que los rangos de referencia de laboratorio derivados de la población. Esto da origen al concepto que cada individuo tiene puntos de equilibrio (promedio individual) para TSH y T4 que es normal para un individuo, pero puede no ser normal para otro individuo, aún con las definiciones convencionales de eutiroidismo. Los niveles circulantes de TSH existen en diferentes isoformas con grados variables de glucosilación, sialación y sulfonación, lo cual afecta  la disponibilidad y bioactividad en los tejidos.

   Los puntos de equilibrio para la función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) probablemente son establecidos in útero. La evidencia de esto deriva de individuos con hipotiroidismo congénito en quienes, a pesar de la detección temprana y el tratamiento de hipotiroidismo, la relación entre TSH y T4 libre  puede ser alterada tanto en la niñez como en la vida adulta.  Los puntos de equilibrio del eje hipófisis-tiroides son en gran extensión hereditarios. La metilación de ADN muestra cambios marcados a través de la vida y es relevante para los cambios relacionados con la edad de la función del eje HHT.

   Hay numerosas influencias ambientales sobre la función del eje HHT. A nivel de población, la más importante es el estatus de yodo. El impacto clínico de la deficiencia de yodo es bien conocida, pero aún pequeñas diferencias en el estatus de yodo pueden afectar la distribución poblacional de TSH y alterar la relación entre TSH y la edad. La TSH en suero y, en menor extensión, T4 libre y T3 libre también son afectadas por el fotoperíodo y la temperatura, exhibiendo variaciones circadianas, estacionales y circanuales. La magnitud de estos efectos fisiológicos puede ser puede ser clínicamente relevante; por ejemplo, el incremento en TSH durante el invierno puede causar variación estacional en el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico. El fumado de tabaco afecta la función tiroidea, los fumadores tienen concentraciones promedio más bajas de TSH que las personas que nunca han fumado. Después del cese del fumado, los niveles de TSH gradualmente se normalizan en un período prolongado de diez años o más.

   La embriogénesis tiroidea se completa a las siete semanas de gestación, pero la diferenciación terminal de la glándula caracterizada por la formación de folículos y síntesis de HT no ocurre hasta las 10-12 semanas.  TSH, T4 y T3 son detectadas en la circulación fetal a partir de la 11-12 semana, pero la secreción de hormona fisiológicamente relevante no ocurre hasta el segundo trimestre. A menudo, se establece que el eje HHT fetal es maduro funcionalmente a las 18-20 semanas de gestación, pero hay buena evidencia que la maduración continúa a través del tercer trimestre. Los niveles fetales de TSH son aproximadamente 4 mU/l a las 12 semanas, incrementan a 7 mU/L  a las 28 semanas y se mantienen estable hasta el final  del embarazo. Durante el tercer trimestre, la TSH es pobremente sializada y más bioactiva que en niños mayores y adultos. Las concentraciones de T4 total en suero son bajas a las 12 semanas de gestación (20 nmol/l), incrementa a 70 nmol/l a las 28 semanas y alcanza 120 nmol/l al final del embarazo. Los niveles de la globulina unida a tiroxina (TBG) son bajos a las 12 semanas y aumentan progresivamente hasta el final del embarazo. Las concentraciones de T4 libre  también son bajas (2pmol/l) en la semana 12, aumentan a 15-20 pmol/l en la semana 28 y hacen un plateu hasta el final del embarazo influenciados por el incremento en TBG. Los niveles de T3 total fetales casi no son detectables en la semana 12 de gestación, aumentan a 0,4 nmol/l en la semana 28 y alcanzan 0,9 nmol/l al final de la gestación. Previo a la maduración de la tiroides fetal, ocurre el paso por la placenta de T4 materna y juega un importante rol en el desarrollo del cerebro fetal. La transferencia placentaria de T4 materna continúa hasta que las concentraciones fetales de T4 se aproximan a los niveles maternos de T4 libre en la semana 28 de gestación. En fetos con hipotiroidismo congénito, el paso placentario de T4 materna continúa hasta el final de la gestación.

    Inmediatamente después del nacimiento, hay un incremento en la secreción de TSH que alcanza un pico a los 30 minutos de vida postnatal con niveles tanto altos como 60-80 mU/l. Esto es seguido por un incremento en T4 que alcanza un pico durante el primer día de vida postnatal cuando los niveles de T4 libre pueden ser hasta dos veces los valores de niños mayores o adultos. Los niveles de TSH y T4 libre caen en el primer mes de vida pero continúan siendo mayores que los valores de adultos. Las concentraciones circulantes de T3 son bajas en el nacimiento, aumentan durante la primera semana de vida y se mantienen elevadas durante el primer mes de vida postnatal. Los altos niveles de TSH en el primer mes de vida postnatal son una respuesta a la caída de temperatura entre los ambientes intrauterino y extrauterino, aunque esto puede no ser cierto para el incremento en la secreción de TSH inmediatamente después del nacimiento, el cual parece ser independiente de temperatura.

   Después del primer mes de vida postnatal, los niveles de TSH se mantienen mayores que en adultos, gradualmente disminuyen, alcanzan un plateau a los 6-9 meses  de edad y se mantienen estables   a través del resto de la niñez acompañados por una gradual caída en las concentraciones de T4 libre a través de este período. La isoforma de TSH predominante en niños hasta los 18 meses de edad tiene baja sialización y N-glucosilación, resultando en alta bioactividad, después de lo cual la glucosilación de TSH es similar a la de los adultos. Los niveles circulantes de T3 alcanzan un pico a los 4-5 meses de edad, luego disminuyen gradualmente. En todas las edades, los niveles promedio de TSH son ligeramente mayores en los varones que en las hembras.

   En la adolescencia, la TSH es consistentemente mayor en varones que en hembras con valores estables de los 12 a los 14 años de edad, luego aumenta de los 14 a los 16 años de edad en ambos sexos. La T3 libre es mayor en todas las edades en varones que en hembras y la trayectoria muestra una marcada diferencia de sexo. En las hembras, hay un cambio mínimo en T3 libre de los 12 a los 14 años de edad, luego disminuye hasta los 16 años, mientras en los varones la T3 libre aumenta de los 12 a los 14 años de edad y disminuye a los 16 años. Las bases fisiológicas de estos cambios no son completamente entendidos. Las diferencias sexuales (particularmente para T3 libre) son parcialmente explicadas por la edad más temprana de la pubertad en las hembras que en los varones y los cambios recíprocos entre las concentraciones de T4 libre y T3 libre sugieren alteración en la actividad de una o más de las yodotironina desyodasas, probablemente como resultado del aumento en la secreción de esteroides sexuales, hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1 y otros factores durante la pubertad.

   En individuos sanos sin evidencia de enfermedad tiroidea, hay un progresivo incremento en las concentraciones de TSH con la edad que es aparente a partir de la tercera década de vida. La relación entre  TSH y T4 libre es compleja y no lineal. Una característica clave de la relación TSH-T4 libre es que pequeños cambios en las concentraciones circulantes de T4 libre resultan en cambios en TSH relativamente grandes. Con cualquier concentración de T4 libre en el rango de referencia, los adultos mayores tienen concentraciones de TSH más altas  que las personas jóvenes, sugiriendo una alteración en el punto de equilibrio de TSH relacionada con la edad. El mecanismo para el incremento en TSH relacionado con la edad es incierto, pero hay varias posibilidades. Primero, es posible que las isoformas de TSH cambien con el envejecimiento, resultando en reducida bioactividad de la TSH en los adultos mayores. Segundo,  podría ser una atenuación del efecto de retroalimentación negativa de la T4 libre sobre la secreción de TSH, por ejemplo, por reducida actividad de la desyodasa tipo 2 en la hipófisis. Tercero, podría ser una reducción en la respuesta del tirocito a la TSH, requiriendo mayores concentraciones de TSH para mantener el mismo nivel de T4 libre. Los estudios observacionales sugieren que una leve elevación de TSH en adultos mayores no predice  consecuencias adversas para la salud. En efecto, más TSH está asociada con mayor expectativa de vida, incluyendo longevidad extrema.

   En conclusión, las concentraciones circulantes de TSH y T4 son finamente reguladas. Cada individuo tiene puntos de equilibrio para TSH y T4 libre que son determinados genéticamente y sujeto a influencias ambientales. Los puntos de equilibrio del eje hipófisis-tiroides probablemente son establecidos in útero y la maduración de la función tiroidea continúa hasta la gestación tardía. A  partir de la vida neonatal caracterizada por un incremento en la secreción de TSH y T4) y a  través de la niñez y la adolescencia (cuando los niveles de T3 son mayores que en los adultos), las pruebas de función tiroidea muestran patrones complejos, dinámicos que son sexualmente dimórficos. En la vida tardía, la TSH incrementa con la edad en los adultos mayores sanos sin una caída acompañante de T4 libre, indicando alteración del punto de equilibrio de TSH.

Fuente: Walsh JP (2022). Thyroid function across the lifespan: do age-related changes matter? Endocrinology and Metabolism  37: 208-219.