Sangramiento uterino y fisiología endometrial

La menstruación es definida como “un sangramiento mensual del tracto reproductivo de la mujer como consecuencia de cambios cíclicos en la actividad hormonal”. La menstruación es un proceso fisiológico que, para la mayoría de mujeres, es una parte rutinaria de la vida. Sin embargo, las anormalidades menstruales afectan aproximadamente a un tercio de las mujeres y pueden tener un impacto debilitante en la calidad de vida individual.

   El sangramiento uterino puede ser abordado siguiendo seis parámetros: frecuencia, duración, regularidad, volumen, presencia o ausencia de sangramiento intermenstrual y sangramiento no programado (en aquellas mujeres que reciben progestinas con o sin estrógenos). La menstruación fisiológicamente típica ocurre cada 24-38 días, dura menos de ocho días y tiene una variación cíclica de  7 a 9 días. El volumen del sangramiento menstrual típico no interfiere con la calidad de vida. El  sangramiento uterino anormal (SUA) es ampliamente aceptado con el término  anormalidades menstruales y es subdividido en agudo o crónico. El SUA crónico es “sangramiento del cuerpo uterino que es anormal en volumen, regularidad y/o tiempo y ha estado presente en los pasados seis meses”. El SUA agudo es “un episodio de sangramiento, que en la opinión de un clínico, es de suficiente cantidad que requiere intervención inmediata para prevenir más pérdida de sangre”. El SUA agudo puede ocurrir en presencia de SUA crónico o como un episodio independiente. El SUA puede ser frecuente o infrecuente, prolongado, irregular o pesado. El sangramiento menstrual pesado es definido como “excesiva pérdida de sangre menstrual que interfiere con la calidad de vida física, social,  emocional y/o material de una mujer”. El sangramiento intermenstrual es el sangramiento espontaneo que ocurre entre los ciclos menstruales y puede ser cíclico o aleatorio.

   En el año 2011, la International Federation of Gynecology and Obstetric (FIGO) Menstrual Disorders Committee (MDC) publicó la clasificación de condiciones que causan SAU con una actualización menor en el año 2018. Esta clasificación es relevante para médicos de atención primaria, especialistas  e investigadores. Las nueve categorías principales están arregladas en el acrónimo PALM-COEIN donde cada letra denota una causa: pólipos, adenomiosis, leiomioma (fibrosis uterina), malignidad, coagulopatía, disfunción ovulatoria, iatrogenia endometrial y no observada en la clasificación. Las pacientes, por tanto, pueden decir tengo, por ejemplo, SUA-P y/o SAU-I. El grupo PALM relaciona las causas estructurales de SUA, las cuales generalmente son entidades discretas que pueden ser evaluadas o medidas usando técnicas de imagen o histopatología. El grupo COEIN se refiere a las causas no estructurales de SUA y son aquellas que no pueden ser evaluadas o medidas por técnicas de imagen o histopatología. El grupo N comprende un espectro de condiciones que pueden o no pueden ser evaluadas o medidas usando técnicas de imagen o histopatología y podrían ser colocadas en una categoría única. 

En comparación con otros grupos demográficos, las mujeres en edad reproductiva son afectadas por deficiencia de hierro, la cual es responsable de aproximadamente 51 de los casos de anemia. La deficiencia de hierro y la  anemia por deficiencia de hierro (IDA) provocan alteración del transporte de oxígeno y reacciones enzimáticas que impactan casi todas las rutas metabólicas en el cuerpo. Las consecuencias funcionales de la deficiencia de hierro y la IDA incluyen fatiga, reducida capacidad de ejercicio y alteraciones de la cognición.

   Las causas estructurales de SUA son más prevalentes con el avance de la edad reproductiva y pueden afectar la salud reproductiva. Por tanto, las causas estructurales, como fibroides uterinos, podría tener un impacto negativo sobre la reproducción. No hay biomarcadores de rutina para el uso en el manejo de SUA.

   El endometrio es un tejido multicelular cuya función es preparar la implantación del embrión y mantener el embarazo o, en ausencia de embarazo, reparar el tejido después de la menstruación. El endometrio se caracteriza por una reparación rápida sin pérdida de la función. El endometrio humano está compuesto por dos capas. Los dos tercios superiores, la capa funcional,  sangrante durante la menstruación y la capa basal, el tercio inferior, del endometrio (adyacente al miometrio) que no sangra durante la menstruación. El endometrio funcional está compuesto por un epitelio columnar que cubre al estroma multicelular. El estroma contiene tejido conectivo con células similares a fibroblastos, vasos sanguíneos (incluyendo a las especializadas arterias espirales) y una población de células inmunes endometriales residentes en el tejido y células inmunes innatas cíclicas.  La población de células inmunes varía a través del ciclo menstrual y estos leucocitos endometriales juegan roles importantes en la degradación y reparación del tejido endometrial durante la menstruación. El endometrio es dinámico y responde a los variables niveles circulantes de esteroides sexuales ováricos 17β-estradiol y progesterona. El endometrio está expuesto a una serie de cambios hormonales a través del ciclo menstrual, primero al estradiol sistémico, luego al estradiol y la progesterona y en ausencia de embarazo, a la retirada de progesterona. Como consecuencia de esta exposición secuencial, el endometrio se adapta en forma y función a través del ciclo menstrual

   Las principales fases del ciclo menstrual son la fase proliferativa, la fase secretora y la fase menstrual. Durante la fase proliferativa, el endometrio responde al ambiente endocrino para sostener una extensa proliferación. Esta fase es variable en duración y el estradiol es la hormona dominante. En la ovulación, el oocito es liberado por el folículo ovárico dominante. El folículo luego se transforma en cuerpo lúteo, el cual secreta progesterona y provoca una fase secretora dominante en progesterona, que típicamente dura 14 días. Durante esta fase, en presencia de altos niveles de estradiol y progesterona, las células del endometrio tienen cambios morfológicos y funcionales, un proceso conocido como decidualización. Con la degradación del cuerpo lúteo en la fase secretora tardía, los niveles de progesterona y estradiol disminuyen. Como consecuencia de la disminución de progesterona hay una respuesta temporal y espacial en la capa funcional superior del endometrio que culmina con la menstruación. Los eventos celulares y moleculares incluyen apoptosis, llegada de mediadores inflamatorios y la inducción de la expresión de metaloproteinasas de la matriz (MMP). La fase peri-menstrual comprende la transición de la fase secretora, a través de la degradación y reparación menstrual, para la regeneración en la fase proliferativa.

   El endometrio es un tejido blanco para hormonas esteroides y su forma y función son enteramente gobernadas por el ambiente endocrino prevalente. Por tanto, la exposición a hormonas endógenas y exógenas  afecta los patrones de sangramiento endometrial. El estradiol y la progesterona afectan al endometrio primariamente vía receptores, el receptor de estrógenos (ER) y el receptor de progesterona (PR). Estos receptores actúan como factores de transcripción activados por ligando. El PR es codificado en un gen localizado en el cromosoma 11 y tiene dos isoformas principales, PR-A y PR-B. Estas isoformas son estructuralmente casi idénticas. El PR-A es la isoforma dominante y por tanto, el mediador primario de la acción de la progesterona y un inhibidor de PR-B. La expresión de PR en el útero es estimulada por estrógenos vía ERα y por tanto, la respuesta a la progesterona depende de una adecuada respuesta a los estrógenos. El PR está localizado en el núcleo de células epiteliales y del estroma durante la fase proliferativa del endometrio. La expresión de PR persiste en el núcleo del estroma de la capa funcional del endometrio durante la fase secretora, particularmente en la región perivascular.

   En la ruta de señalización genómica, cuando la progesterona se une con el PR en su dominio de unión a ligando ocurre un cambio conformacional y el complejo progesterona-PR se traslada al núcleo de la célula. El complejo progesterona-PR interactúa con componentes transcripcionales y se une con elementos de respuesta a la progesterona en los genes blancos. Las proteínas co-reguladoras son requeridas para implementar efectos que modifican la transcripción, aumentando (co-activadores) o disminuyendo (co-represores) el nivel de actividad transcripcional. Dos isoformas de ER han sido identificadas, ERα codificada por el gen  ESR1 localizado  en el cromosoma 6  y ERβ codificada por el gen ESR2 localizado en el cromosoma 10. ERα y ERβ son expresados en el epitelio glandular y el estroma en la fase proliferativa del ciclo menstrual. Durante la fase secretora, los niveles de ER disminuyen en el epitelio glandular y el estroma. Los niveles de ERβ también  disminuyen en el epitelio glandular en la fase secretora, pero se mantienen sin cambios en el estroma endometrial.

   La disponibilidad de esteroides sexuales biológicamente  activos en el endometrio depende de la acción de las enzimas locales que metabolizan esteroides sexuales. Los esteroides sexuales producidos localmente pueden ejercer su acción en las células que los sintetizan sin ser liberados en el  espacio extracelular, un concepto conocido como intracrinología. El medio endocrino local juega un rol crucial en la regulación de la función endometrial. Los estudios del metabolismo de  hormonas esteroides endometriales inicialmente demostraron la actividad sulfatasa de esteroides y posteriormente la actividad de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Estas enzimas están involucradas en la disponibilidad de ligando y, por tanto, en la modulación del ambiente hormonal local del endometrio. La biosíntesis de novo de esteroides requiere colesterol, el cual es llevado a la membrana mitocondrial interna por una proteína reguladora para el clivaje de la cadena lateral por la CYP11A1 y formar pregnenolona. La pregnenolona tiene dos conversiones  enzimáticas mediadas vía CYP17A1, la primera a 17α-hidroxipregnenolona y luego vía 17,20 liasa a dehidroepiandrosterona (DHEA). El endometrio exhibe actividades oxidativas y reductivas y también tiene la capacidad para metabolizar compuestos sulfatados como DHEA para formar andrógenos  y estrógenos. La DHEA es convertida en androstenediona por la 3β-HSD, la cual es expresada en células del estroma endometrial. La enzima 17β-HSD2 es responsable de la conversión de estradiol y testosterona en estrona y androstenediona, respectivamente, y la conversión de 20-hidroxiprogesterona a progesterona biológicamente activa.

   La expresión de AR varía a través del ciclo menstrual en la capa funcional del endometrio, tanto en el estroma como en las células epiteliales. El AR es predominantemente expresado en el estroma endometrial durante la fase proliferativa, con disminución de la expresión en la fase secretora. La expresión de  AR ha sido observada en las glándulas endometriales en la fase secretora tardía o decidualización. Los andrógenos tienen impacto en la proliferación, migración y supervivencia de las células del estroma en el endometrio humano. Por otra parte, el efecto anti-inflamatorio de los glucocorticoides, es mediado por el cortisol que se une al receptor glucocorticoide (GR) en el estroma, células epiteliales y células naturales Killer uterinas. El cortisol también inhibe la angiogénesis interactuando directamente con el GR en el endotelio vascular. La enzima 11β-HSD1 convierte a la menos potente cortisona en cortisol y la reacción reversa es catalizada por 11β-HSD2. La 11β-HSD1 es regulada al alza en el tiempo de la menstruación, lo cual coincide con los máximos niveles endometriales de GR y el máximo efecto del cortisol.

   La decidualización es un proceso dependiente de progesterona que asegura que el endometrio se adapte de un fenotipo proliferativo a uno que apoyará un embarazo. Ocurre espontáneamente en el endometrio humano y no requiere la presencia de un embrión. La decidualización se debe al aumento en la progesterona secretada por el cuerpo lúteo  después de la ovulación y a la producción de cAMP a través del estroma endometrial. En ausencia de la implantación del embrión, los niveles de progesterona caen y la decidualización provoca el sangramiento menstrual y la regeneración cíclica del endometrio. Durante la decidualización, la acción de la progesterona en las células del estroma endometrial resulta en su transformación de una morfología alargada a una morfología redonda. Adicionalmente, la progesterona induce la expresión de proteínas dependientes de progesterona como prolactina y proteína 1 que se une al factor de crecimiento similar a insulina. La “resistencia a la progesterona” es un término usado para describir una respuesta endometrial anormal al incremento postovulatorio en los niveles de progesterona y a menudo se manifiesta como una decidualización deficiente. La decidualización es considerada como un prerrequisito para la menstruación.

   La menstruación ocurre después de la desintegración del cuerpo lúteo y la caída de progesterona y estradiol dispara  apoptosis endometrial, inflamación, hipoxia y degradación tisular. Hay dos componentes que subyacen a la fase menstrual, el primero es dependiente de progesterona y el segundo independiente de progesterona. Una vez que ocurre la disminución de progesterona, una hormona anti-inflamatoria, el endometrio es expuesto a un ambiente local rico en citoquinas y prostaglandinas. La generación de mediadores inflamatorios es coordinada por las acciones del factor de transcripción NF-κB, el cual regula los genes involucrados en el proceso inflamatorio. Durante la fase secretora dominada por progesterona del ciclo menstrual, la progesterona inhibe al NF-κB, pero con la disminución de progesterona en la fase secretora tardía, este efecto inhibidor no está presente. Posteriormente, el NF-κB degrada a su inhibidor, IκBα, lo cual provoca un incremento endometrial  local en citoquinas, quimioquinas y producción de MMP. La inhibición de la actividad de MMP en respuesta al estradiol y la progesterona circulante mantiene al endometrio secretor. Esta inhibición es revertida con la disminución de progesterona. La regulación al alza de MMP y la menstruación están asociada con la disminución de progesterona más que con la disminución de estrógenos en la fase secretora tardía del ciclo menstrual. La apoptosis ocurre en el epitelio glandular y posteriormente en el estroma antes del sangramiento endometrial. Como resultado del incremento en los niveles de  citoquinas y quimioquinas en el endometrio, hay una entrada de células inmunes innatas en el endometrio, activación de MMP y degradación de la matriz extracelular. La disminución de progesterona y la posterior cascada inflamatoria, culmina en la menstruación.

  Para que ocurra la regeneración tisular, tres factores se deben coordinar para asegurar el cese del sangramiento menstrual. Primero, vasoconstricción de las arterias espirales. La eficiente vasoconstricción de las arteriolas endometriales es necesaria para limitar el flujo sanguíneo menstrual. Segundo, una efectiva respuesta homeostática que incluye la reparación de los vasos dañados. Tercero, re-epitelización en tiempo apropiado del endometrio basal.

   La hipoxia es necesaria para la eficiente reparación endometrial en la menstruación. El factor inducible por hipoxia (HIF) está compuesto por una subunidad α y una subunidad β y es el regulador master de la respuesta celular a la hipoxia. En condiciones de normoxia, la subunidad α es rápidamente degradada  por el proteosoma y el HIF es inactivo. La degradación de HIF1α es prevenida bajo condiciones hipóxicas para que pueda unirse a la subunidad HIF1β e incrementar la transcripción de los genes que contienen elementos de respuesta a la hipoxia. Este incremento en la transcripción inicia la expresión de factores del huésped involucrados en metabolismo, angiogénesis y reparación de tejido, incluyendo al VEGF. EL HIF1α solo está presente en el endometrio humano en el tiempo de la menstruación.

   La fibrinólisis endometrial juega un importante rol en la menstruación normal y la limitación de la pérdida de sangre. En la menstruación,  la disrupción de vasos sanguíneos después del daño endometrial resulta en la adherencia de plaquetas al colágeno o a la membrana basal dañada. La agregación plaquetaria dispara una cascada de coagulación, la cual es activada por dos rutas, intrínseca y extrínseca. Cada cascada resulta en la conversión del factor X en Xa, el cual cataliza la conversión de pro-trombina en trombina, provocando la formación de un coagulo  de fibrina. El sistema fibrinolítico media la degradación del coagulo de fibrina. La fibrinólisis involucra la conversión de plasminogeno a plasmina activa, promoviendo la degradación de depósitos de fibrina, lo cual provoca la formación de D-dímeros. El activador de plasminogeno  y la uroquinasa orquestan la producción de plasmina. El inhibidor de activador de plasminogeno inhibe la actividad fibrinolítica y tiene importantes funciones reguladoras en homeostasia, recambio de matriz extracelular y adhesión de células. El endometrio humano expresa activador de plasminogeno, uroquinasa y receptor de uroquinasa.

   El miometrio está compuesto por músculo liso que se contrae en diferentes direcciones dependiendo de la fase del ciclo menstrual. El miometrio se contrae de manera anterógrada (del fundus al cérvix) en el tiempo de la menstruación para expulsar los restos menstruales y luego de manera retrógrada (del cérvix al fundus). Las contracciones miometriales pueden ser requeridas para facilitar el transporte de espermatozoides hacia la cavidad uterina. La contractilidad de las células de músculo liso disminuye con la edad, sugiriendo que el envejecimiento causa un cambio funcional en las células. Estas contracciones miometriales también conocidas como ondas endometriales se originan en la capa sub-endometrial del miometrio. En la fase folicular temprana, las ondas endometriales ocurren una o dos veces por minuto, tardan 10-15 segundos y tienen baja amplitud. Durante la ovulación, esta frecuencia incrementa por tres o cuatro veces por minuto. En la fase luteal, la frecuencia y amplitud de las ondas endometriales disminuyen para facilitar la implantación del embrión. En ausencia de implantación, su frecuencia se mantiene baja, pero su amplitud incrementa dramáticamente. Las características estructurales patológicas más comunes en el miometrio son los fibroides uterinos y la adenomiosis.  

   En conclusión, la menstruación es un proceso fisiológico típicamente no complicado. Sin embargo, un tercio de las mujeres son afectadas con SAU en algún momento de su vida reproductiva.  La menstruación es un fino balance entre proliferación, decidualización, inflamación, hipoxia, apoptosis, hemostasia, vasoconstricción, reparación y regeneración. Una gran proporción de mujeres con SAU globalmente también tienen deficiencia de hierro o IDA. Una pobre salud menstrual tiene un impacto negativo sobre el  bienestar físico, mental, social, emocional y financiero. La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia ha producido una terminología estándar y un sistema de clasificación para las causas de SAU. Esta estandarización facilitará el diagnóstico y el manejo clínico del SUA.

Fuente: Jain V et al (2022). Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nature Reviews Endocrinology 18: 290-308.