Regulación neuronal de la secreción de glucagón

La diabetes mellitus es una condición hiperglucémica que provoca el desarrollo de disfunciones  micro- and macrovasculares, las cuales causan múltiples complicaciones secundarias que impactan negativamente la salud. El tratamiento con insulina es la única opción para los pacientes con diabetes tipo 1 y es requerida por una importante fracción de pacientes con diabetes tipo 2. Una de las mayores complicaciones de la terapia con insulina es el riesgo de hipoglucemia, con antecedentes de episodios hipoglucémicos incrementando la incidencia y severidad de episodios posteriores. En los individuos sanos, la hipoglucemia raras veces ocurre y una respuesta contrarreguladora es activada inmediatamente para restaurar la euglucemia cuando los niveles de glucosa sanguínea caen por debajo de 5 mmol/L. Esta respuesta involucra la secreción, bajo el control del sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal (HHA) de glucagón, adrenalina, noradrenalina, cortisol y hormona de crecimiento. Estas hormonas estimulan la producción hepática de glucosa a través de la inducción de la glucogenolisis y la gluconeogénesis; la adrenalina también activa la secreción de glucagón y suprime la liberación de insulina, El cortisol y la hormona de crecimiento inducen resistencia a la insulina en músculo esquelético  y tejido adiposo. Estas acciones aseguran que suficiente glucosa llegue al cerebro para sostener sus requerimientos energéticos. En los pacientes con diabetes tratados con insulina, la respuesta contrarreguladora progresivamente falla por insuficiencia de los sistemas sensibles a hipoglucemia. Estos sistemas están localizados no solo en sitios periféricos como el área de la vena hepatoportal y los cuerpos carotídeos, sino también en el sistema nervioso central (SNC) donde controlan la actividad del sistema nervioso autónomo y el eje HHA. Otro aspecto de la respuesta a la hipoglucemia es el disparo de la alimentación  que ayuda a reponer los depósitos de glucosa del cuerpo. Mientras la respuesta hormonal es requerida  para una rápida prevención de la hipoglucemia, la respuesta alimenticia, la cual provoca deposición  de glucógeno en el hígado, es requerida para disponibilidad a largo plazo de glucosa.

   Todas las neuronas pueden utilizar glucosa como fuente de energía metabólica. Sin embargo, un subgrupo de neuronas tiene  la capacidad específica para regular su actividad de disparo en respuesta a cambios fisiológicos en las concentraciones extracelulares de glucosa. Estas neuronas que responden a la glucosa pueden ser activadas por un aumento (excitadas por glucosa, neuronas GE) o inhibidas por una caída (inhibidas por glucosa, neuronas GI)  en las concentraciones de glucosa extracelular. Las neuronas GE y GI responden a variaciones en la concentración de glucosa entre 01-05 mmol/L y 2,5 mmol/L. Estas condiciones reflejan las concentraciones de glucosa en el parénquima cerebral, las cuales son 30% de los niveles de glucosa sanguínea. Las neuronas GE responden al incremento en glucosa por una ruta de señalización dependiente de metabolismo que requiere captación de glucosa, metabolismo de glucosa y despolarización de la membrana plasmática dependiente de canales K_ATP. Aunque esta ruta se asemeja a la de las células β pancreáticas, la presencia del transportador de glucosa GLUT2  puede ser reemplazada por otra isoforma (GLUT1 o GLUT3) y la glucoquinasa no es requerida para su respuesta a la glucosa. Las neuronas GE también dependen de la presencia y actividad de los simporters Na⁺/glucosa co-transportador 1 o co-transportador Na⁺/glucosa 3 o del receptor del gusto dulce TIR2/TIR3. Las neuronas GI son activadas por hipoglucemia por un mecanismo que recluta proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK). La despolarización posterior de la membrana plasmática y la inducción de la actividad de disparo dependen de la actividad de la Na⁺/K⁺ATPasa, canales de K⁺, anoctamina 4 o regulador transmembrana de fibrosis quística. Por otra parte, los astrocitos también pueden participar  en la respuesta normal a la hipoglucemia. Los tanicitos, localizados en el fondo del tercer ventrículo y en contacto directo con neuronas hipotalámicas y vasos sanguíneos de la eminencia media, también responden a las variaciones en las concentraciones de glucosa extracelular y participan en el control de la alimentación y la homeostasis de la glucosa.  

   Las neuronas sensibles a glucosa están presentes en varios núcleos hipotalámicos, incluyendo núcleo arqueado (ARC), núcleo dorsomedial (DMH),  núcleo paraventricular (PVN),  núcleo ventromedial, núcleo lateral (LH) y núcleo supraóptico. Las conexiones entre los núcleos hipotalámicos y el sistema nervioso parasimpático son a través del complejo dorsal del vago (DVC), el cual consiste en el núcleo del tracto solitario (NTS), el área postrema y el núcleo motor dorsal del vago (DMNX) formado por los cuerpos celulares de las neuronas del nervio vago. Las neuronas de ARC, PVN, DMH y LH envían proyecciones directas al DVC formando una conexión anatómica entre los núcleos que contienen neuronas sensibles a glucosa y el nervio vago. Por el contrario, las neuronas de PVN y LH pueden activar el sistema nervioso simpático enviando proyecciones a la columna de células intermediocelular (IML) de la médula espinal, directamente o  través de la médula ventrolateral VLM). Las células sensibles a glucosa de ARC, DMH y núcleo ventromedial (VMN) están conectadas indirectamente al sistema nervioso simpático a través de sus proyecciones al PVN y el LH.

   En el tallo cerebral, las neuronas sensibles a glucosa están localizadas en  DVC, VLM y núcleo parabraquial (PBN). En el NTS, uno de los núcleos del DVC, las neuronas que responden a glucosa son directamente sensibles a las variaciones en las concentraciones  sanguíneas de glucosa porque esta estructura no es protegida por la barrera hemato-encefálica. En el VLM, las neuronas adrenérgicas y noradrenérgicas son sensibles a glucosa y participan en el control de la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. Su rol depende de las proyecciones al hipotálamo, en particular el PVN y a la IML para controlar la secreción de adrenalina por las glándulas adrenales. Estas neuronas también envían proyecciones al núcleo supraóptico para controlar las neuronas vasopresina. El PBN tiene conexiones con el DVC y el hipotálamo, en particular el VMN y contiene neuronas que son activadas por hipoglucemia para controlar la secreción de glucagón.

   La parte paraventricular del tálamo (PVT) integra señales interoceptivas para controlar la conducta alimenticia. Anatómicamente, la PVT recibe impulsos de varios núcleos hipotalámicos involucrados en la regulación de la homeostasis de la glucosa y la alimentación, y envía proyecciones al núcleo accumbens que controla la conducta alimenticia motivada. En humanos, la PVT es activada por la hipoglucemia. Las neuronas GE han sido identificadas en la PVT. Dos poblaciones de neuronas que responden a la glucosa en la PVT muestran respuestas opuestas a los niveles extracelulares de glucosa con el GLUT2 jugando un importante rol para activar una respuesta alimenticia a la hipoglucemia.

   El sistema nervioso parasimpático es activado por pequeñas disminuciones en la glucemia y dispara una rápida secreción de glucagón. El nervio vago se origina a partir del DMNX, un núcleo del DVC. La hipoglucemia inducida por insulina rápida y fuertemente induce la expresión de c-fos en las tres estructuras del DVC, el DMNX y el área postrema. La inactivación de GLUT2 en el sistema nervioso provoca un fenotipo pre-diabético caracterizado por menor masa de células β, supresión de la primera fase de la secreción de insulina, intolerancia a la glucosa asociada con disminución de la secreción de insulina e incremento de los niveles de glucagón en plasma. Las neuronas GLUT2 del NTS son activadas por hipoglucemia y muestran progresivamente mayor despolarización de la membrana plasmática a medida  que la concentración extracelular de glucosa disminuye de 5 a 0,5 mmol/L. Esta respuesta depende de una disminución en el metabolismo de la glucosa, provocando la activación de AMPK y el control de un canal de K⁺. Las neuronas GLUT2 del NTS son gabaérgicas y envían proyecciones al DMNX.

   El VMN del hipotálamo fue reconocido inicialmente como un importante sitio para la regulación de la alimentación y la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, la estimulación eléctrica del VMN incrementa los niveles sanguíneos  de glucosa y reduce el contenido hepático de glucógeno. El VMN también está involucrado en la secreción de glucagón. Las neuronas del VMN son mayoritariamente glutamatérgicas. Las neuronas del VMN envían proyecciones a numerosas regiones del cerebro, están involucradas en la respuesta contrarreguladora de la glucosa y están integradas en un circuito que incluye neuronas aferentes capaces de captar variaciones de glucosa y neuronas eferentes que transmiten la señal de hipoglucemia al páncreas endocrino y/o el hígado. En un estudio se demostró que las neuronas colecistoquinina del PBN son activadas por hipoglucemia. Estas neuronas envían proyecciones al VMN y esta conexión entre el tallo cerebral y el hipotálamo es requerida para la respuesta normal a la hipoglucemia. Las neuronas del VMN que reciben impulsos de las neuronas colecistoquinina controlan la secreción de glucagón a través de proyecciones al lecho del núcleo de la estría terminal. La hipoglucemia también puede ser detectada por sensores periféricos como los localizados en la vena hepatoportal, los cuales envían información acerca de los niveles locales de glucemia al tallo cerebral y el hipotálamo para controlar la respuesta al glucagón.

   En conclusión, actualmente existe evidencia de un sistema que monitorea la hipoglucemia con células sensibles a glucosa a nivel central y periférico, principalmente en el área de la vena hepatoportal, el tallo cerebral, el hipotálamo y otras presentes en las regiones talámicas  ventrales. Estas células están conectadas unas con otras y mientras las células de PVT parecen controlar la conducta alimenticia motivada, las otras células sensoras contribuyen a la respuesta contrarreguladora de la hipoglucemia. Los mecanismos para normalizar la glucemia incluyen la activación del nervio vago para estimular la secreción de glucagón, de los nervios del  simpático que también pueden estimular la secreción de glucagón y el eje HHA que dispara la liberación de adrenalina por las glándulas adrenales o estimula directamente la producción hepática de glucosa activando la expresión de genes neoglucogénicos dependientes de AMP. La respuesta contrarreguladora es desregulada en una significativa fracción de pacientes diabéticos que  reciben terapia con insulina. Esto provoca el riesgo de desarrollar episodios de hipoglucemia de severidad creciente, lo cual impacta negativamente la calidad de vida de los pacientes.

Fuente: Thorens B (2022). Neuronal regulation of glucagón secretion and gluconeogénesis. Journal of Diabetes Investigation 13: 599-607.