Ácidos biliares y comunicación intestino cerebro

El continuo flujo de información entre el cerebro y el intestino es significativo en el contexto del mantenimiento de la homeostasis fisiológica. Rutas neurales, inmunes, endocrinas y metabólicas han sido implicadas en este eje de comunicación. Más aún, la evidencia acumulada proporciona microbios con un rol en la modulación de la función cerebral y la conducta del huésped resultando en un circuito bidireccional conocido como eje microbiota-intestino-cerebro. Los microbios interactúan con el sistema inmune del huésped y son capaces de estimular células enteroendocrinas sensoriales. Sin embargo, los microbios también tienen una capacidad innata para producir factores neuromoduladores incluyendo neurotransmisores y ácidos grasos de cadena corta. Dado que numerosos tipos de células en el intestino, órganos periféricos y órganos centrales expresan receptores de ácidos biliares (AB), los AB también son clasificados como moléculas de señalización bioactivas.

   Los AB primarios humanos, ácido cólico (AC) y ácido quenodeoxicólico (AQDC) son sintetizados y conjugados por los hepatocitos. La conjugación hace a los AB más solubles en el ambiente acuoso de la luz intestinal y minimiza potenciales interacciones peligrosas entre AB y la membrana plasmática  apical. La mayoría de AB son transportados del ileum distal al hígado vía vena porta como parte del ciclo entero-hepático. Sin embargo, una pequeña proporción escapa de la recaptación y pasa al colon, la región del intestino donde las bacterias con actividad hidrolasa de sales biliares (BSH) son más abundantes. Las interacciones entre bacterias BSH y AB primarios resultan en reacciones de desconjugación, lo cual facilita transformaciones mediadas microbianamente. Las BSH remueven selectivamente la amina de los AB conjugados en el hígado, volviéndolos susceptibles a modificaciones por los microbios. Las interacciones dinámicas entre microbios  y AB resultan en una diversidad de AB secundarios modificados microbianamente, incluyendo ácido deoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). Hay muchos receptores que unen AB con afinidades variables y potenciales respuestas, resultando en una multitud de funciones bioactivas. Sin embargo, dos receptores se unen exclusivamente a AB, los receptores nucleares farnesoide X (FXR) y el receptor acoplado a proteína G expresado en la membrana, GPBAR1, también llamado receptor Takeda acoplado a proteína G 5 (TGR).

   Los AB son una clase de metabolitos que interactúan con la microbiota intestinal y tienen importancia significativa en el intestino y en la homeostasis del cuerpo. Los cambios en concentración y diversidad de AB son influenciados por dieta, metabolitos del huésped e interacciones microbianas. Derivados del colesterol, los AB son los mayores componentes de la bilis hepática  y actúan como emulsificadores de lípidos en el intestino delgado. Dos rutas, la clásica en el retículo endoplásmico, regulada por citocromo CYP7A1 y la ruta alterna en la mitocondria regulada  a través de  los citocromos CYP27A1 y CYP8B1 producen CA y CDCA, juntos y separadamente, respectivamente. La regulación de las tres enzimas es mediada a través de acciones microbianas en el hígado y el flujo de cada ruta puede ser alterado por localización y sobrecarga de colesterol en la célula y por estrés de retículo endoplásmico. Por tanto, todas las células y tejidos con mitocondrias tienen el potencial para producir CDCA.

   Para reducir su pKa y optimizar la concentración crítica de micelas, los AB son conjugados con taurina o glicina, lo cual representa aproximadamente 25% y 75% de conjugados en humanos, respectivamente. Las variaciones de AB conjugados con taurina son influenciados por las enzimas del huésped y la dieta. La conjugación con glicina es favorecida en humanos adultos por dietas vegetarianas. En recién nacidos, predominan los AB conjugados con taurina y los niveles de taurina en el hígado son mayores en niños. En la primera semana de vida postnatal, el CA es el principal AB y la relación CA:CDCA es de 2,5:1, esto se normaliza en el primer mes de vida a  1,2:1. Los AB conjugados en áreas de bajo pH son tóxicos para algunas bacterias y pueden influir en la resistencia a la residencia y colonización intestinal. Otras modificaciones como glucuronidación o sulfonación influyen en la excreción de AB, aunque estas modificaciones pueden ser revertidas por bacterias intestinales.

   Funcionalmente, los AB actúan como moléculas de señalización, uniéndose y activando receptores de AB, de los cuales hay muchos, pero solo dos se unen exclusivamente a AB. La activación del FXR nuclear es clave para regular la síntesis de novo de AB. El TGR5 es un receptor de AB acoplado a proteína G que induce la síntesis de cAMP provocando la activación de la ruta proteína quinasa-A y la transcripción de genes. El LCA es el agonista natural más potente de TGR5 e influye en el metabolismo de la glucosa, la función neuronal, el control del sistema inmune y la regeneración hepática.

   El cuerpo humano es huésped de su propio y único ecosistema microbiano donde residen microbios (bacterias, virus y hongos). Las bacterias ocupan nichos intestinales espaciales y temporales específicos. Ellas pueden formar complejas interacciones simbióticas con el huésped así como interacciones sintrópicas con otros microbios. Estas interacciones resultan en factores y metabolitos que pueden actuar como moléculas de señalización. Los mayores Phyla (>90%) en el intestino maduro son Firmicutes y Bacteroidetes. La dieta, la inmunidad y la genética afectan la complejidad de la colonización  microbiana intestinal y su metabolismo asociado.  La actividad BSH está entre los criterios de selección de probióticos. Además de liberar los aminoácidos, glicina y taurina, las bacterias pueden ser capaces de usar estos aminoácidos como fuente de energía. Por tanto, otro rol de los AB conjugados podría ser llevar estos aminoácidos al intestino para su uso, o alternativamente, para eliminación de nitrógeno en las heces. Los AB que escapan de la captación y dihidroxilación ileal son reaminados, esterificados, desglucuronidados y desulfatados. Los AB que han tenido oxidación, epimerización y deshidroxilación usualmente son reciclados en el hígado, reparados y re-secretados en la bilis, mientras la mayoría de AB  excretados en las heces son productos de 7α-hidroxilación.

   Solamente una pequeña proporción de AB escapa del circuito enterohepático para ganar entrada en la circulación sistémica, permitiéndoles funcionar como hormonas esteroides. Sin embargo, con excepción de ácido ursodeoxicólico (UDCA) y tauro-UDCA, las cuales  cruzan la barrera hematoencefálica en concentraciones fisiológicas, la mayoría de AB se encuentra en la circulación periférica.  Los receptores de AB, incluyendo TGR5 y FXR han sido detectados en neuronas,  astrocitos y microglias en el  cerebro. Los neuroesteroides endógenos también se unen a TGR5 resultando en un incremento intracelular de cAMP y calcio. Los neuroesteroides han sido implicados en las consecuencias patológicas de la encefalopatía hepática en el SNC. Algunos AB tienen un efecto inhibidor sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) a través de sus acciones sobre los receptores glucocorticoides o por la supresión del aclaramiento hepático  de glucocorticoides. La activación crónica del eje HHA está asociada con alteración de la morfología intestinal, función y sensibilidad visceral al dolor. El estrés y la posterior activación del eje HHA también impactan el ambiente luminal del intestino. Bajo ciertas condiciones fisiopatológicas, los AB pueden influir en la regulación central de la función intestinal.

   Intrínseco a un eje bidireccional son las señales que conducen la información al SNC acerca del ambiente luminal del intestino. Rutas neurales, inmunes y endocrinas, directas e indirectas facilitan esta función. La versatilidad de los AB como moléculas de señalización se manifiesta en la expresión de receptores nucleares y de membrana en el organismo, además de los modos directos e indirectos de señalización. Los perfiles de AB varían con la dieta, transito a través del intestino y cambios en la microbiota intestinal. Los receptores TGR5 han sido detectados en neuronas aferentes primarias intrínsecas, indicando una posible ruta de señalización regulada neuralmente. Más aún, la activación de los receptores TGR5 ha sido implicada en la señal intestino-cerebro relacionada con la saciedad vía nervio vago.

   En el epitelio intestinal están las células enteroendocrinas, quimiosensores especializados con lados luminal y basolateral. Cuando son activadas, estas células sensoriales polarizadas liberan factores endocrinos por el lado basolateral que representan un modo indirecto de señal interoceptiva. Estas células expresan una multitud de receptores, contenidos luminales incluyendo nutrientes, productos microbianos y AB, lo cual resulta en liberación de moléculas endocrinas o neuromoduladoras. Los AB estimulan la contracción de la vesícula biliar mediada por colecistoquinina, la inducción de la actividad de la lipasa pancreática y la liberación de bicarbonato. En el colon, pero no en el intestino delgado, el TGR5 es expresado en células enterocromafines que secretan serotonina cuando son estimuladas por las sales biliares. Aunque la serotonina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, las células enterocromafines están acopladas a nervios sensoriales, revelando una clara ruta neural que facilita la señalización entre la luz del intestino y el SNC.

   El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY) secretados por las células L son otros biosensores intestinales. Las células L expresan una abundancia de receptores, incluyendo receptores para factores producidos por microbios como ácidos grasos de cadena corta, GABA, serotonina, TGR5 y FXR en roedores y humanos. Los receptores de GLP-1 son expresados en varias regiones del SNC y esta hormona puede ser capaz de cruzar la barrera hemato-encefálica por simple difusión. Sin embargo, la enzima dipeptidil peptidasa 4 degrada rápidamente al GLP-1 circulante y por tanto, una alta concentración de esta hormona solo es detectada primariamente en la lámina propia intestinal. Una ruta de señalización alternativa podría ser a través de señales neurales generadas en aferentes vagales, las cuales expresan receptores de GLP-1. En contraste con la acción estimuladora de los AB conjugados sobre la ruta de señalización TGR5-GLP-1, los AB primarios, los cuales tienen una alta afinidad por el receptor nuclear FXR, causan la liberación de factor de crecimiento de fibroblastos-19 (FGF19) en el ileum terminal, el cual es transportado vía vena porta al hígado donde estimula al receptor  FGF4 hepático que regula la síntesis de novo y movilización de AB hepáticos. EL FGF19  disminuye la expresión de GLP-1. El FGF19 puede cruzar la barrera hemato-encefálica y unirse a FGR en regiones selectas del cerebro incluyendo el hipotálamo, donde puede modular la conducta alimenticia. Esta cascada de señalización indirecta que involucra células enteroendocrinas y aferentes neurales, genera una ruta potencial por la cual los receptores de AB intestinales podrían modificar el neurocircuito central.

    En conclusión, además de facilitar la solubilización y absorción de los lípidos de la dieta y las vitaminas solubles en lípidos, los AB también actúan como moléculas de señalización bioactivas. Los AB pueden actuar en el cerebro usando mecanismos directos e indirectos.  Una vez en la circulación sistémica, los AB pueden operar como factores endocrinos y cruzar la barrera hemato-encefálica y unirse directamente a los receptores de AB expresados en células neurales del cerebro. Sin embargo, esto parece ocurrir principalmente en condiciones fisiopatológicas cuando las concentraciones de AB son elevadas. En condiciones fisiológicas, es más común que las rutas indirectas representen la señal predominante de los AB. Esto puede ser a través de enterocitos o células enteroendocrinas que expresan receptor de AB. Los biosensores que secreta hormonas liberan factores neuromoduladores como serotonina y GLP-1 que tienen la capacidad para estimular fibras  aferentes vagales. Una ruta de señalización alterna es a través  de enterocitos que expresan FXR, los cuales secretan FGF19, un factor neuromodulador  que puede cruzar la barrera hemato-encefálica.

Fuente: Joyce SA, O´Malley D (2022). Bile acids, bioactive signalling molecules in interoceptive gut-to-brain communication. Journal of Physiology 600.11: 2565-2578.