PTH y homeostasis metabólica

La hormona paratiroidea (PTH), también llamada paratormona o paratirina, induce incremento en la formación de hueso y también incluye la regulación del metabolismo de estas células y estas acciones influyen en la homeostasis del esqueleto. Sin embargo, la función primaria de la PTH es la regulación de la homeostasis de calcio. La PTH es exclusivamente producida y secretada por las células principales de la glándula paratiroides. Por el contrario, el péptido relacionado con PTH (PTHrP) es sintetizado y expresado por varios tejidos incluyendo piel, vasos sanguíneos, condrocitos de la placa de crecimiento, hueso, músculo esquelético y tejidos neurales para actuar de manera paracrina. PTH y PTHrP tiene 16% de homología en sus secuencia, aunque mucha homología a nivel de N-terminal, por lo que ambos péptidos pueden servir como ligandos para el mismo  receptor (PTH1R). La PTH circulante regula la homeostasis del calcio que en condiciones fisiológicas se mantiene en 2,0 mM y no experimenta más de 20% de variación. La mitad del calcio en la circulación está unido a proteínas sanguíneas incluyendo albúmina. Es la concentración de calcio iónico (Ca2+) (1,2mM) la que debe ser controlada con precisión para mantener la potencial diferencia en las membranas de células excitables. La PTH regula la homeostasis del calcio a través de múltiples mecanismos, especialmente en tejidos con alta expresión de PTH1R como hueso y riñón. El esqueleto sirve como reservorio de calcio almacenado, el cual puede ser liberado vía activación de PTH1R en los osteoblastos para liberar el ligando activador del receptor NF-κB (RANKL) para manejar la osteoclastogénesis y la resorción ósea. Esto permite el mantenimiento, agudo y crónico, del calcio circulante en un rango muy estrecho.

    El esqueleto, como tejido dinámico, está en una continua remodelación que involucra osteoclastos, osteoblastos y osteocitos. La formación de hueso por los osteoblastos comienza con la secreción de una matriz de colágeno tipo 1 llamada osteoide que esencialmente constituye el templete para que ocurra la mineralización. Este mineral de cristales de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] proporcionan mucho de la integridad estructural al hueso y también crean  el reservorio para el calcio almacenado en el hueso. Cuando los niveles extracelulares de calcio son bajos, el receptor sensor de calcio (CaSR) promueve la liberación de PTH en la circulación sanguínea. La PTH actúa estimulando la resorción ósea a través de  la liberación de RANKL por los osteoblastos, el cual maneja la osteoclastogénesis. Este mecanismo es fundamental para entender las acciones de la PTH en el esqueleto, la cual en este contexto podría ser considerada un “super remodelador” porque estimula la formación de hueso nuevo pero acoplada a un incremento en la resorción ósea. La PTH estimula directamente a los osteoblastos y la formación de hueso, pero si se sostiene crónicamente, se forma un plateau  seguido por un incremento en la resorción ósea debido al aumento de RANKL. Por el contrario, la administración intermitente de PTH capitaliza lo que se conoce como ventana anabólica cuando la formación de hueso excede a la  resorción ósea, resultando en una ganancia neta de hueso. Algunos investigadores especulan que la respuesta inicial de la PTH para  disparar la osteoblastogénesis es proteger al esqueleto de un efecto calcémico agudo. Es posible también que la señal PTH en los osteoblastos primero sintetice nuevo osteoide capaz de proporcionar calcio después de la resorción ósea.

   Múltiples mecanismos han sido propuestos para las acciones anabólicas de la PTH intermitente en el hueso. Estos mecanismos involucran diferentes rutas de señalización. Como otros receptores acoplados a proteína G, el PTH1R incluye la cascada de señalización cAMP o adenil ciclasa y fosfolipasa C (PLC). La ruta fisiológica predominante involucra la estimulación de cAMP, provocando la fosforilación y activación de proteína quinasa A (PKA). Esto, a su vez, puede regular varios procesos celulares. Adicionalmente, la activación de PTH1R puede promover la acción de la PLC sobre el fosfatidilinositol bifosfato (PIP₂) para formar inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). Estos compuestos pueden incrementar el calcio intracelular y activar la proteína quinasa C (PKC), respectivamente, en los osteoblastos. La activación de la ruta PKC solamente ocurre cuando un agonista es administrado en altas (micromolar) concentraciones locales como se observa en la placa de crecimiento, mientras el cAMP es activado en concentraciones subnanomolares (en el rango fisiológico de PTH).

   Los osteoblastos tienen la maquinaria para las rutas cAMP/PKA y PKC. La señal PTH impacta estas células disparando genes/proteínas importantes para la formación de hueso como efrina B2, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2), Wnt-β catenina y metaloproteinasa de la matriz-13 (MMP-13). La señal a través de estas rutas, incrementa la deposición de matriz mineralizada y suprime la apoptosis. Además de aumentar el número de osteoblastos, la PTH también promueve el depósito de matriz para  que más hueso sea formado por los osteoblastos. Fundamental para estos procesos celulares es la capacidad de los osteoblastos para adquirir y utilizar sustratos para la producción de energía celular o ATP. En este sentido, las acciones anabólicas de la PTH requieren la generación y coordinación de ATP en los osteoblastos para aumentar efectivamente la formación de hueso.

   Hay sustancial evidencia que la secreción de proteínas de la matriz y vesículas de mineralización que resultan en la formación de hueso por los osteoblastos  es un proceso que demanda energía. El ATP es requerido para apoyar estos procesos. La capacidad bioenergética de los osteoblastos generalmente deriva de dos mecanismos glucólisis y fosforilación oxidativa vía respiración mitocondrial. La PTH modula el metabolismo intracelular incrementando la glucólisis aeróbica. La fosforilación oxidativa predomina tempranamente en la diferenciación de las células del estroma, mientras la glucólisis es la principal ruta metabólica en la diferenciación de los osteoblastos. Es de hacer notar que aunque en los osteoblastos maduros incrementan la glucólisis, la fosforilación oxidativa es aún activa y contribuye al pool de ATP. La PTH también puede incrementar en los osteoblastos la captación de aminoácidos, como prolina y glutamina, para aumentar la síntesis de colágeno. Estos aminoácidos son capaces de alterar la bioenergética de los osteoblastos, la glutamina apoya el ciclo de ATC vía producción de α-cetoglutarato y la prolina coordina reacciones de la cadena transportadora de electrones.

   La PTH interactúa con el tejido adiposo de una manera única. PTH y PTH1R son capaces de estimula la lipólisis vía activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La PTH puede impactar al esqueleto a través de mecanismos  autónomos que involucran al tejido adiposo blanco. Adicionalmente a la estimulación de la lipólisis, la PTH tiene la capacidad para reprogramar adipocitos blancos en marrones o beige.

   El riñón interviene en la regulación de calcio y vitamina D con alta expresión de PTH1R en los túbulos renales. En el riñón, la PTH promueve la reabsorción de calcio e incrementa la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol mientras disminuye la reabsorción de fosforo. Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el riñón con captación mediada por CD36, seguida por β- oxidación mitocondrial para generación de ATP.

   En conclusión, la PTH tiene la capacidad para alterar la bioenergética de los osteoblastos y procesos metabólicos sistémicos en otros tejidos, incluyendo adipocitos, riñón y músculo esquelético. La administración de PTH aumenta la formación de hueso a través de cambios transcripcionales en los osteoblastos por varias rutas, la principal es la vía adenil ciclasa y PKA. La PTH y el PTH1R también inducen la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos en células ósea y manejan el programa termogénico en adipocitos, lo cual puede indirectamente pero positivamente influir en el metabolismo del esqueleto.

Fuente: Rendina-Ruedy E, Rosen CJ (2022). Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: an old dog teaches us new tricks. Molecular metabolism 60: 101480.