Neuronatina y estrés inducido por glucosa

La diabetes tipo 2 es causada por resistencia periférica a la insulina  y alteración de la secreción de insulina. En este contexto, la insuficiencia de células β pancreáticas, la cual resulta en alteración de la secreción de insulina, es especialmente importante. Muchas investigaciones sobre los mecanismos de la insuficiencia de células β pancreáticas tienen como aspecto central la “toxicidad de la glucosa”. La glucosa es importante para la inducción de la secreción de insulina en las células β pancreáticas a través de un incremento en los niveles intracelulares de adenosina trifosfato, pero también puede causar varias formas de estrés, incluyendo estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico (RE) en las células β pancreáticas.  

   Cuando las células β pancreáticas son expuestas a  niveles altos de glucosa por un período largo de tiempo, disminuye la expresión del “homebox” 1 pancreático y duodenal y el factor de transcripción MAF bZIP, lo cual resulta en reducción de la secreción de insulina y la masa de células β pancreáticas. Este es uno de los mecanismos que subyacen a la inducción de estrés oxidativo por insuficiencia de células β. Cuando la demanda por insulina es aumentada por la hiperglucemia, una gran cantidad de preproinsulina es sintetizada en las células β pancreáticas y, por tanto, la proinsulina es plegada en el RE. La acumulación de proinsulina mal plegada causa estrés de RE e induce la expresión de chaperonas para la adaptación al estrés de RE (por ejemplo, la respuesta adaptativa a proteínas no plegadas, UPR). Más aún, en respuesta al estrés de RE, las células β pancreáticas activan la degradación de proteínas asociadas al RE y atenúan la traslación como un mecanismo de defensa. Cuando estas respuestas fallan en reducir el estrés de RE, las células β pancreáticas experimentan apoptosis.

   La UPR regula el número de células β pancreáticas cuando la demanda de insulina es incrementada por la carga de glucosa. La estimulación con glucosa de islotes pancreáticos de ratón incrementa la expresión de proteínas de unión, un marcador de la UPR. Este incremento en la expresión de proteínas de unión, a su vez, aumenta la proliferación de células β pancreáticas. Adicionalmente, la UPR es esencial para la proliferación, inducida por glucosa, de células β pancreáticas in vivo y ex vivo, y la activación de la ruta del factor de transcripción activante (ATF) 6 es importante en este proceso.  En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la proteína de unión X-box 1 (XBP1) inducida por la enzima que requiere inositol activado (IRE) 1 suprime la muerte celular. Sin embargo, cuando la exposición al estrés de RE es excesiva, la proteína CHOP (enhancer-binding protein homologous protein) inducida por el ATF4 y  la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. Este fenómeno también se observa en células β pancreáticas humanas, lo cual sugiere que la estimulación con glucosa es muy importante para la proliferación de células β pancreáticas.

   Un estudio reciente reporta que la expresión de neuronatina (Nnat) es inducida por estimulación con glucosa y procesa preproinsulina a proinsulina a través de la activación del complejo señal peptidasa (SPC) en las células β pancreáticas. Los ratones que carecen de la expresión de Nnat, globalmente y específicamente en las células β, muestran alteración de la secreción de insulina estimulada por glucosa y niveles elevados de la glucosa sanguínea. En los islotes con deficiencia de Nnat,  el contenido de insulina madura y proinsulina disminuye mientras aumenta el contenido de preproinsulina no procesada. Los autores del estudio demuestran que hay una interacción entre Nnat y tres componentes del SPC (SEC11A, SPCS1 y SPCS2). El estudio sugiere que la Nnat está localizada a través de la membrana del RE y regula la secreción de insulina inducida por glucosa a través de la translocación de preproinsulina en el RE por su interacción con el SPC.   La Nnat, en los islotes pancreáticos, es regulada por glucosa. Como la expresión de Nnat aumenta en ratones alimentados agudamente o con una dieta rica en grasas, se considera que la Nnat tiene un rol en el aumento de los niveles de insulina madura en respuesta a la demanda de insulina. Entonces, la Nnat es considerada un regulador importante de la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas.

   La expresión de Nnat es regulada por el micro-ácido ribonucleico (miR)-708. En las células β pancreáticas, la expresión de miR-708 es controlada por la glucosa. La expresión de miR-708 es reducida bajo condiciones de hiperglucemia y aumentada en el estado hipoglucémico. Este resultado indica una correlación inversa entre la expresión de miR708 y Nnat y ayuda a explicar porque la Nnat activa el proceso de preproinsulina a proinsulina en el estado hiperglucémico. Más aún, la expresión de miR-708 es regulada por CCAAT/CHOP, un factor de transcripción inducido por estrés de RE. La expresión de CHOP es inducida por la UPR terminal y causa detención del crecimiento celular y apoptosis. La CHOP es considerada un factor importante para la insuficiencia de células β pancreáticas y la expresión de miR-708 inducida por CCAAT/CHOP en las células β pancreáticas suprime la expresión de Nnat bajo condiciones de estrés de RE, lo cual resulta en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.  En consecuencia, el prolongado estrés de RE puede inducir una  reducción del contenido de  insulina madura y una disminución de la secreción de insulina a través de la alteración del procesamiento de preproinsulina.  En condiciones patológicas, como el estrés de RE, la insuficiencia de células β pancreáticas puede ser aliviada suprimiendo la expresión de miR-708 o incrementando la expresión de Nnat. Entonces, La Nnat es una molécula esencial para mantener la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas. 

   Además del miR-708, otros miARN están asociados con la UPR, especialmente miR-211 y miR-17, los cuales incrementan la supervivencia de las células β pancreáticas a través de la supresión de CHOP y caspasa-2, respectivamente. Aunque actualmente no hay tratamiento para el estrés de RE, el cual es un factor de alto riesgo para la insuficiencia de las células β pancreáticas, los miARN pueden ser un factor notable. Recientemente, la desdiferenciación ha llamado la atención como mecanismo de insuficiencia de células β pancreáticas causada por el estrés inducido por glucosa. La hiperglucemia prolongada provoca  desdiferenciación de células β, lo cual resulta en disminución de la masa de células β e incremento en la masa de células α. La relación entre Nnat/miARN y desdiferenciación aún  no ha sido dilucidada completamente.

   En conclusión, la Nnat es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa en condiciones fisiológicas. En las células β pancreáticas, la Nnat inducida por la estimulación por glucosa procesa preproinsulina a proinsulina. En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la XBP1 suprime la muerte celular. Cuando la exposición de las células β pancreáticas al estrés de RE es excesiva, la CHOP inducida por ATF4 y la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. La expresión de Nnat es regulada por el miR-708, el cual en condiciones de estrés de RE, suprime la expresión de Nnat resultando en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.

Fuente: Asahara SI (2019). Neuronatin and glucose-induced stress in pancreatic β-cells. Journal of Diabetes Investigation 10: 574-576.