Glucocorticoides en el microambiente cardiaco

Los glucocorticoides (GC) son producidos principalmente en la zona fasciculada de la corteza adrenal. Estas hormonas esteroides son reguladores endocrinos cruciales de funciones corporales en la homeostasis y la adaptación a los cambios ambientales. Los GC endógenos actúan sobre una variedad de tipos de células para regular la expresión de genes que controlan el metabolismo, el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis de las células. Los GC son requeridos para el desarrollo de pulmones, cerebro, sistema gastrointestinal, sistema renal y sistema cardiovascular. La evidencia acumulada indica que los GC juegan un rol en  la “programación” del desarrollo de la salud y la enfermedad. Un gran número de estudios reportan que el tratamiento prenatal con GC exógenos o la exposición a altos niveles de GC endógenos como resultado del estrés materno durante el embarazo provocan el desarrollo de muchas patologías en la descendencia, incluyendo enfermedad cardiaca, síndrome metabólico y diabetes mellitus.

   La función biológica de los GC es mediada principalmente por la unión de estas hormonas al receptor glucocorticoide (GR) intracelular codificado por el gen miembro 1 de la subfamilia 3 de receptores nucleares grupo C (NR3C1). La activación del GR puede inducir directamente activación o represión de genes e indirectamente producir efectos sobre la transcripción de genes, lo cual altera la expresión de proteínas y puede manifestarse como estrés en el embarazo, enfermedad, inflamación y ansiedad. La unión de GC al GR en el citoplasma resulta en la homodimerización del receptor seguida por la liberación del GR de proteínas de shock térmico (HSP), incluyendo HSP90, HSP70 y la proteína 52 de unión a FK506. El receptor homodimerizado es transportado al núcleo y se une a elementos de respuesta específicos en el ADN, lo cual resulta en la activación de la transcripción  de genes.  Adicionalmente, el GR activado puede formar complejos con algunos factores de transcripción como NF-κB o AP-1 para prevenir su unión a los genes blanco y reprimir la expresión de genes regulados por estos factores de transcripción. Por rutas no genómicas, los GC inducen eventos de señalización rápidos que involucran a la fosfolipasa C, la proteína quinasa activada por mitógenos, la fosfatidilinositol 3-quinasa, la Src quinasa, la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina y la sinapsina I, provocando cambios en la concentración intracelular de calcio, incremento en la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) y liberación lisosomal de catepsina B. Las rutas genómicas y no genómicas participan en numerosos procesos fisiológicos requeridos para la homeostasis celular y procesos patológicos mediados por los GC. Los daños tempranos en estados críticos del desarrollo pueden provocar cambios permanentes en la estructura y función de los tejidos, un concepto conocido como programación. La programación ocurre en el miocardio inmaduro en desarrollo, en el cual se producen numerosas y complejas señales e interacciones.

   En la mayoría de especies de mamíferos se produce un incremento en los niveles de GC maternos que pasan a la circulación fetal durante la gestación tardía. Este incremento es esencial para el desarrollo normal y la maduración estructural y funcional del corazón. Sin embargo, aunque los GC son vitales para el desarrollo normal del corazón, una exposición excesiva a los GC puede reducir el crecimiento fetal y producir efectos perjudiciales a lo largo de la vida de la descendencia. La sobre exposición prenatal a GC está asociada con hipertensión permanente, hiperglucemia, anormalidades conductuales y otras consecuencias en la descendencia. Estudios  recientes demuestran que el exceso prenatal de GC puede causar a largo plazo alteraciones cardiometabólicas y otras consecuencias en la descendencia. Entonces, es evidente que los GC y su receptor son críticos para la maduración y el desarrollo del corazón. La exposición prenatal a los GC a través de la madre o directamente en el feto programa las funciones cardiacas fisiológicas de la descendencia a través de la vida.

   Las células del embrión en desarrollo están en constante comunicación unas con otras y las moléculas usadas para enviar y recibir señales son esenciales para el desarrollo. El desarrollo y la función del corazón no solo son determinados por las características de los cardiomiocitos, sino que también son influenciados por su microambiente. Los componentes críticos del microambiente cardiaco incluyen a  las células de soporte, las proteínas de la matriz extracelular, el ambiente mecánico de las células y los componentes solubles como oxígeno y citoquinas. El corazón es un órgano pluricelular altamente organizado con diferentes y equipotentes tipos de células incluyendo células endoteliales, células inmunes y fibroblastos además de los cardiomiocitos. La comunicación entre estos tipos de células en una red de estructuras juega un rol vital en la producción de las proteínas de la matriz extracelular y los componentes solubles, y responde al ambiente mecánico de las células. Por tanto, las células de soporte en el microambiente cardiaco son cruciales para el desarrollo, la autorregulación y la adaptación  del corazón.  Es posible que, además de los cardiomiocitos, otros tipos de células estén involucrados en el desarrollo y la función del corazón mediados por los GC.

   En el desarrollo cardiaco, las células endoteliales (CE) pueden secretar mediadores que modulan el desarrollo, la supervivencia y la contracción de los cardiomiocitos. Varios estudios indican que las células endoteliales forman un nicho vascular que promueve el crecimiento y la regeneración de órganos a través de rutas de señalización paracrinas. En respuesta a estímulos fisiológicos y  patológicos, las CE pueden actuar sobre los tipos de células vecinos a través de la secreción de angiocrinas. Aunque muy poco se conoce de las angiocrinas cardiacas, un número creciente de factores derivados de las CE que actúan sobre los cardiomiocitos han sido identificados en los últimos años, incluyendo óxido nítrico (NO), endotelina-1, neuregulina-1, angiotensina II, angiopoyetinas, prostaglandinas, factor de crecimiento de tejido conectivo, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento del endotelio vascular, Dickkopf-3, apelina y miARN endotelial. Estudios  recientes demuestran la regulación GC/GR sobre varios factores derivados de CE.  Por ejemplo, el elemento de respuesta a GR ha sido identificado en la región promotora del gen que codifica a la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), el cual modula la supresión de eNOS inducida por GC. Aunque el efecto de los GC en la regulación de la actividad y la función de las CE cardiacas se mantiene bastante elusivo tiene un potencial terapéutico en la regulación de la programación del microambiente cardiaco derivado de CE en el corazón en desarrollo y en enfermedad.

   Los GC endógenos y farmacológicos ejercen efectos sobre diferentes células inmunes como macrófagos, linfocitos B y células T para regular procesos inflamatorios e inmunes. Los macrófagos derivados de monocitos incrementan la quimioquina pro-inflamatoria CCL5 y disminuyen la interleuquina 1α (IL-1α), una citoquina que juega un rol central en el retardo de la diferenciación de miofibroblastos durante la fase inflamatoria después del daño isquémico del miocardio. Por otra parte, el bloqueo del GR inhibe la infiltración de macrófagos y la expresión de los genes de la proteína quimioatrayente de monocitos-1, osteopontina, ciclooxigenasa-2 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en el miocardio que contribuyen a atenuar el daño cardiaco. Es conocido que la IL-10 es un gen blanco del GR en los macrófagos y regula la polarización de macrófagos después  del infarto de miocardio.   Adicionalmente, es conocido que el corazón adulto contiene subgrupos específicos de macrófagos embrionarios y derivados de adulto en estado estacionario y en respuesta al estrés cardiaco.

   Los fibroblastos cardiacos son generados durante el desarrollo embrionario a partir del endocardio y el epicardio a través de la transición epitelio-mesénquima que dura hasta la adultez. La disrupción de la actividad de los fibroblastos durante el desarrollo embrionario produce un corazón con cámaras ventriculares más pequeñas, reducción del grosor del miocardio o defectos en el septum.  Físicamente, los fibroblastos pueden sostener la geometría y la función cardiaca produciendo la red de matriz extracelular en el corazón adulto. Durante los procesos de enfermedades,  como infarto de miocardio, los fibroblastos funcionan en la inflamación post-infarto y en la reparación cardiaca en el microambiente de la lesión. La sobre actividad de los fibroblastos puede causar un desbalance que promueve la hipertrofia del miocardio que culmina en dilatación cardiaca. La hidrocortisona en dosis de 127 ng/ml (equivalente al nivel basal endógeno de GC) inhibe la producción inducida por lipopolisacárido (LPS) de TNF-α e IL-1β en los fibroblastos cardiacos, provocando la inhibición de desórdenes inflamatorios crónicos durante la enfermedad cardiaca. Por otra parte, el GR de macrófagos regula la diferenciación de miofibroblastos  en el microambiente infartado durante la fase temprana de la cicatrización de la lesión.

   Los mecanismos epigenéticos como metilación del ADN, modificaciones de histonas, miARN y lncARN  son señales relativamente estables que contribuyen al desarrollo de la salud y la enfermedad. La metilación de ADN catalizada por ADN metiltransferasas es un mecanismo epigenético para la regulación de genes. La metilación de ADN  es vital para el desarrollo y la función del corazón durante los procesos de desarrollo y el progreso de enfermedades. El aumento de la metilación de ADN media la acción de los GC sobre la inhibición de la proliferación de cardiomiocitos y la estimulación de la prematura diferenciación de células terminales en el corazón en desarrollo. La hipoxia perinatal y la exposición a GC contribuyen a la programación durante el desarrollo fetal, provocando un aumento del riesgo de enfermedad en el adulto. El ambiente intrauterino adverso como la hipoxia materna puede disminuir el número de GR en el corazón y esta reducción de GR es sostenida en el adulto. La hipoxia materna podría regular la expresión de GR a través de la metilación de ADN y, por lo tanto, modificar la acción de los GC sobre el desarrollo y la función del corazón. La metilación de ADN es un potencial enlace entre la hipoxia prenatal y la regulación epigenética de la expresión de GR de la descendencia adulta en ratas. Entonces, la metilación de ADN es un mecanismo epigenético esencial en la mediación de los efectos de los GC en el desarrollo óptimo del corazón y en la función cardiaca después del nacimiento.

   Las modificaciones en la acetilación de histonas tienen un rol prominente en el desarrollo del corazón y los defectos cardiovasculares. El GR carece de actividad acetilasa por sí mismo. Sin embargo, puede interactuar con muchos de los complejos correpresores nucleares para reclutar desacetilasas de histonas. La desacetilasa de histona 2 (HDAC2) es requerida para el efecto inhibidor de los GC sobre la respuesta inflamatoria. En los macrófagos estimulados por LPS, la activación del GR atenúa el reclutamiento de p300 y la acetilación de histonas. Esta modificación de histonas dirige la represión manejada por GR de genes de la respuesta inflamatoria como IL-1a e IL-1b en los macrófagos estimulados por LPS. Por tanto, la desacetilación de histonas media el efecto inhibidor de los GC sobre la respuesta inflamatoria y guía la adaptación, manejada por la señal glucocorticoide, en el microambiente cardiaco durante el desarrollo cardiovascular y la enfermedad.

   Los miARN regulan numerosos procesos celulares y fisiológicos y su desregulación ha sido asociada con la enfermedad cardiaca. La interacción entre GC y miARN es un potencial mecanismo por el cual el estrés modula selectivamente la expresión de genes y por consiguiente influye en la salud cardiaca. La evidencia acumulada en los últimos años indica que los miARN modulan la producción de GC en la glándula adrenal y la respuesta a los GC de varios efectores como células inmunes, osteoblastos, células hepáticas y células esplénicas. Más aún, los GC influyen en la proliferación, supervivencia y función de las  células, en parte,  regulando la expresión de miARN. Por ejemplo, miARN-30c-5p y miARN-125b-5p juegan un rol esencial en la red reguladora de genes expresados diferencialmente relacionados con la señal GC e implicados en la cardiomiogénesis o la función cardiaca. Por tanto, los miARN juegan un rol esencial en la regulación de la expresión de GR y la señal GC en las células de soporte cardiaco, lo cual podría influir en el desarrollo y la salud del corazón.

   Estudios recientes revelan un importante rol de los lncARN en el desarrollo cardiaco, la regeneración y la enfermedad cardiaca. Los lncARN están relacionados con la señal GC en CE, fibroblastos y macrófagos. Dado que los GC son críticos para el desarrollo cardiaco, los cambios en los lncARN pueden contribuir al desarrollo y la función del corazón. Los patrones de la expresión de genes forman la base de la función de las CE incluyendo las CE cardiacas. El lncARN lethe puede ser inducido por agonistas del GR para inhibir la señal inducida por NF-κB y la inflamación en fibroblastos y macrófagos embrionarios.  

   En conclusión, la señal GC/GR juega un rol  esencial en la maduración de la función cardiaca durante la gestación tardía poco tiempo antes del nacimiento, mientras una señal GC insuficiente puede contribuir a complicaciones cardiovasculares comunes. Por otra parte, las investigaciones emergentes han encontrado que la excesiva exposición prenatal a los GC puede retardar la maduración cardiaca y causar problemas cardiovasculares en el adulto. Los GC participan en la programación del microambiente cardiaco, especialmente con acciones sobre las células de soporte incluyendo células endoteliales, células inmunes y fibroblastos.

Fuente: Song R et al (2019). Glucocorticoids and programming of the microenvironment in heart. Journal of Endocrinology 242: T121-T133.