Células grasas en el páncreas

Uno de los mayores riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es la obesidad. La obesidad comprende no solo el incremento en los depósitos de grasa subcutánea sino también la acumulación de grasa visceral. Los depósitos de grasa ectópicos incluyen la infiltración de adipocitos en el parénquima así como la formación de gotas de grasa en células distintas a los adipocitos en los tejidos. En el hígado, los hepatocitos acumulan grasa en gotas de lípidos intracelulares, mientras, en el páncreas, los lípidos son almacenados principalmente en adipocitos que infiltran el parénquima, aunque también ocurre en el páncreas  exocrino y las células de los islotes. . En humanos, la esteatosis pancreática puede ser detectada in vivo usando una variedad de técnicas no invasivas. La relación entre grasa pancreática y control glucémico es aún materia de debate. Mientras algunos estudios con individuos diabéticos y no diabéticos no reportan asociación entre el grado de contenido de grasa en el páncreas y la secreción de insulina, los análisis de pacientes con tolerancia a la glucosa alterada y/o incremento en la glucosa en ayuno sugieren que el control glucémico se deteriora en la medida que aumenta la cantidad de grasa pancreática.

   El adipocito blanco almacena lípidos en grandes gotas centrales. Cuando son estimulados, por ejemplo en la activación simpática durante condiciones de ayuno, los adipocitos secretan metabolitos como ácidos grasos, glicerol y lisofosfolípidos. Los adipocitos también controlan el metabolismo de lípidos y secretan lipoproteína lipasa (LPL), proteína que transfiere colesteril ester (CETP), apolipoproteína E (ApoE), proteína ligadora de retinol-4 (RBP-4) y lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilo (NGAL). Adicionalmente, los adipocitos actúan como células endocrinas secretando adipoquinas. Las adipoquinas son definidas como proteínas específicas de los adipocitos con actividad similar a las hormonas. Las hormonas leptina y adiponectiona regulan la ingesta de alimentos, la saciedad y el hambre. Otras hormonas producidas por los adipocitos son: apelina, resistina, visfatina, omentina y proteína similar a angiopoyetina-4 (ANGPTL-4). Las células grasas también promueven el crecimiento celular y la vascularización a través de la secreción de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factores de crecimiento fibroblástico (FGF-1, FGF-2), factores de crecimiento transformantes (TGF-α, TGF-β), factor de crecimiento del nervio (NGF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento epidermal unido a heparina (HB-EGF), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). Adicionalmente, los adipocitos producen quimioquinas y citoquinas incluyendo interleuquinas (IL-6, Il-8, Il-10, Il15, IL-18), factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1),  proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP-1α) y factor derivado de las células del estroma-1 (SDF-1), los cuales contribuyen a la inflamación de bajo grado local. Una variedad de factores complementarios y reactantes de fase aguda: inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), proteína C reactiva (CRP), haptoglobina (hp), proteína relacionada con pentraxina-3 (PTX3) y amiloide del suero-A (SAA), pueden ser agregados a la lista del secretoma del adipocito. Como consecuencia, las células grasas pueden tener diversos efectos humorales y paracrinos sobre la función de un órgano y el estatus metabólico del cuerpo entero. Si los adipocitos ejercen efectos beneficiosos o adversos depende del ambiente metabólico.

   Los adipocitos se originan a partir de células precursoras, los preadipocitos. Entre 15 y 50% de las células grasas en el tejido adiposo son preadipocitos. Mientras los adipocitos secretan citoquinas y factores de crecimiento, los preadipocitos ni almacenan lípidos ni producen adiponectina. Esta hormona, por tanto, es un marcador de adipocitos diferenciados. En consecuencia, los diferentes secretomas de preadipocitos y adipocitos pueden ejercer efectos paracrinos distintos sobre la función de los islotes pancreáticos. Por otra parte, la DMT2 puede afectar la diferenciación de preadipocitos y adipocitos.

   Las preparaciones in vitro de preadipocitos y adipocitos pancreáticos humanos producen citoquinas como IL-6 (codificada por el gen IL6), IL-8 (codificada por el gen CXCL8) y MCP-1 (codificada por el gen CCL2). Aunque los niveles de mARN de IL6 y CXCL8 de los adipocitos son menores que los de los preadipocitos, las sustancias abundantes en el plasma de humanos prediabéticos obesos, por ejemplo ácidos grasos (ácido palmítico) y la hepatoquina fetuína A, estimulan específicamente la producción de IL-6, IL-8 y MCP-1 en preadipocitos y adipocitos. La producción de hormona de crecimiento y adipoquinas permanece sin cambios. La estimulación selectiva de las citoquinas antes mencionadas puede disparar la inflamación local a través de la atracción de monocitos que se convierten en macrófagos. Estos macrófagos, a su vez, alteran la diferenciación de los preadipocitos. En pacientes obesos, el tejido adiposo visceral resistente a insulina expresa TNFα e IL-6. Sin embargo, los macrófagos tisulares, pero no las células grasas, son la mayor fuente de citoquinas citotóxicas como IL-1β, TNFα e INFγ, los cuales son ampliamente usados para la inducción in vitro de la apoptosis de células pancreáticas. Como el ácido palmítico y la fetuína A estimulan la producción de IL-6, IL-8 y MCP-1 en células grasas e islotes pancreáticos, estas quimioquinas también pueden influir en la función de las células β de una manera paracrina durante el desarrollo de  diabetes relacionada con la obesidad.

     Las células grasas acentúan la inflamación local. En islotes pancreáticos humanos aislados que presumiblemente no contienen adipocitos, se han encontrado altos niveles del transcripto CCL2, mientras los niveles de mARN de IL-6 y CXCL8 son bajos. La MCP-1 es secretada por las células de los islotes y provoca una infiltración de monocitos en los islotes. Esta actividad quimiotáctica de la MCP-1 juega un rol crucial en el rechazo de los trasplantes de islotes. Los adipocitos tisulares también secretan MCP-1 y activan la inflamación local. En páncreas humano, el número de células del linaje monocitos aumenta en la vecindad de los adipocitos. La citoquina clave producida por estos monocitos es la IL-1β.  En islotes aislados, la producción de IL-1β es estimulada por la activación del receptor similar a toll-4 (TLR-4) inducida por  polisacáridos (LPS) o ácido palmítico. Múltiples observaciones in vitro proporcionan evidencia de un efecto citotóxico directo de la IL-1β sobre las células β. Sin embargo, además del efecto citotóxico, el cual es más prominente cuando la IL-1β es usada conjuntamente con IFNγ y TNFα, la  inflamación de bajo grado y las concentraciones plasmáticas postprandiales de IL-1β estimulan la secreción de insulina.

   El rol de la IL-6 en el metabolismo no es entendido completamente.  Durante el ejercicio, la IL-6 es liberada por células musculares en grandes cantidades y los niveles circulantes de IL-6 aumentan 50-100 veces. La DMT2 está asociada con una elevación de 2-4 veces los niveles circulantes de IL-6 en comparación con humanos no diabéticos. La masiva liberación de IL-6 durante el ejercicio incrementa la sensibilidad a la insulina en los músculos a través de una acción directa sobre el receptor de insulina. Por el contrario, en los hepatocitos, la Il-6 induce resistencia a la insulina. La IL-6 es también un conocido regulador de la homeostasis de adipocitos en la obesidad. Estos efectos contrastantes de la IL-6 pueden explicar el efecto menor de la deficiencia de  IL-6  sobre la homeostasis de la glucosa en ratones. En islotes pancreáticos, hasta el presente no se ha demostrado un efecto estimulador de la IL-6 sobre la secreción  de insulina. En ratones, la sobre expresión hepática de IL-6 mejora la tolerancia a la glucosa y provoca un incremento en la secreción de insulina estimulada por glucosa. El efecto beneficioso sobre la tolerancia a la glucosa en ratones puede ser explicado, al menos en parte, por un efecto estimulador de la IL-6 sobre la secreción de GLP-1 por células intestinales. Estudios recientes sugieren que la IL-6 protege a las células β del estrés oxidativo a través de la estimulación de la autofagia. La secreción de IL-6 por los adipocitos pancreáticos contribuye a aumentar los niveles locales de la citoquina y favorece la protección de células β. En las células α de los islotes pancreáticos, que secretan glucagón, el tratamiento con IL-6 incrementa la proliferación celular. Por otra parte, la producción de IL-8 también es estimulada a través de la activación del TLR4 en islotes humanos. La IL-8 deriva de células α pancreáticas y sirve como quimioatrayente para monocitos.

   La inflamación y la producción de ROS provocan fibrosis y perfusión insuficiente, las cuales son complicaciones de la diabetes de larga duración. La situación en el páncreas, sin embargo, no está clara. La arquitectura de los islotes es alterada durante la diabetes tardía cuando los depósitos de amiloide pueden ser visualizados, estos depósitos en la matriz extracelular contribuyen a la alteración de la secreción de insulina. Sin embargo, múltiples estudios in vitro han fracasado en proporcionar un cuadro concluyente. Si los depósitos de amiloide o fibróticos contribuyen a la alteración de la secreción de insulina aún no ha sido verificado. La fibrosis y la vascularización pueden determinar si la insulina alcanza  la circulación sanguínea rápida y eficientemente. La formación de vasos sanguíneos en los islotes pancreáticos, así como la diferenciación y función de las células β depende de la presencia de VEGF-A y, en su ausencia, se produce una reducción de la vascularización y la producción y secreción de insulina. Los islotes pancreáticos humanos y los adipocitos producen VEGF-A para facilitar el mantenimiento de suficiente vascularización con relación al grado de abundancia de células grasas. 

   Las células grasas producen y secretan leptina y adiponectina. Los preadipocitos sintetizan leptina mientras la producción de adiponectina es inducida en la diferenciación en adipocitos. La señal leptina está relacionada con un incremento en la actividad de canales de potasio a través de la activación de las rutas de señalización AMPK y PI3K dependiente de JaK2. El mecanismo subyacente involucra receptores NMDA y la activación de la AMPK. La inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa inducida por la leptina está relacionada con la actividad de la PKA y la activación de la fosfodiesterasa PDE3B en islotes de roedores y humanos. Un efecto de la leptina en el sistema nervioso central puede regular indirectamente la secreción de insulina. La expresión de receptores de leptina y adiponectina ha sido demostrada en islotes pancreáticos de roedores y humanos. La principal acción de la adiponectina sobre las células β es un efecto anti-apoptosis a través de la activación de la AMPK. En humanos con tolerancia a la glucosa alterada, la fetuina-A –pero no la adiponectina- está asociada con reducción de la secreción  de insulina.

   La vecindad de adipocitos a los islotes pancreáticos puede incrementar las concentraciones locales de ácidos grasos en situaciones de aumento de la lipólisis, pero puede reducir la disposición local de ácidos grasos bajo situaciones de lipogénesis. Mientras la insulina promueve la lipogénesis, la estimulación simpática, a través de receptores β-adrenérgicos  y condiciones de ayuno, activa la lipólisis, lo cual resulta en una elevación local de ácidos grasos. En humanos, los ácidos grasos estimulan la secreción de insulina aun en presencia de concentraciones bajas, no estimuladoras, de glucosa. Sin embargo, la elevación crónica  de ácidos grasos altera la función de las células β, principalmente por efectos citotóxicos como la promoción de muerte celular por apoptosis. Muchos estudios sugieren que los ácidos grasos saturados inducen -mientras los ácidos grasos insaturados inhiben- la muerte de células β. No más de 10-20% de los ácidos grasos liberados por los adipocitos durante la lipólisis son saturados, la mayor parte consiste en ácidos grasos mono- y poliinsaturados. La lipólisis es inducida por la activación del receptor β-adrenérgico expresado en la membrana plasmática del adipocito. Entonces, por una parte, la activación simpática promueve la lipólisis y por otra, la noradrenalina inhibe la secreción de insulina en roedores y humanos.  La  inhibición de la secreción de insulina puede acentuar la lipólisis, la cual no es inhibida mayormente por la insulina. Mientras la estimulación de la lipólisis es ejercida a través de receptores β-adrenérgicos, la inhibición de la secreción de insulina es mediada vía receptores α₂-adrenérgicos y es acompañada por una reducción de cAMP y Ca²⁺ citoplasmático. Los receptores α₂-adrenérgicos son expresados en las células β. Sin embargo, se ha propuesto que el efecto inhibidor sobre la secreción de insulina en humanos es mediado solamente a través de receptores α₂-adrenérgicos expresados en células endoteliales, reduciendo el flujo sanguíneo. Entonces, la relación entre adipocitos pancreáticos e islotes está determinada por el estatus metabólico, el cual modula tanto al secretoma de los adipocitos como la función de los islotes.

   Desde el punto de vista de la célula β, la hiperglucemia se desarrolla cuando la respuesta de la célula β está alterada. La elevación de glucosa no es, por tanto, la causa primaria, sino una consecuencia, de la insuficiencia de la célula β. Durante la progresión de la diabetes, la hiperglucemia persistente ejerce efectos glucotóxicos adicionales. En condiciones de ayuno y bajo estimulación simpática, la lipólisis estimulada localmente puede incrementar la concentración de ácidos grasos en el tejido y aumentar la secreción de insulina. Varios estudios sugieren que la exposición de larga duración a los ácidos grasos agota las células β porque induce hipersecreción crónica de insulina, pero luego  altera la biosíntesis de insulina. En consecuencia, la reducida e insuficiente secreción de insulina favorece los episodios hiperglucémicos.  Por tanto, la hipersecreción de insulina dependiente de ácidos grasos podría ser una causa de la insuficiencia relativa de insulina, una característica de la DMT2.

   En conclusión, el secretoma de los adipocitos en el páncreas es regulado por el estatus metabólico, lo cual impacta sobre la función endocrina; es decir,  la secreción de insulina y la supervivencia y muerte de células β. Los adipocitos pancreáticos humanos almacenan lípidos y liberan adipoquinas, metabolitos y moléculas pro-inflamatorias en respuesta al estatus metabólico, humoral y neural. El incremento en la captación de combustibles en los adipocitos locales puede afectar la concentración local de ácidos grasos y glucosa, lo cual puede tener un impacto sobre la estimulación de las células endocrinas pancreáticas. Por otra parte, en condiciones de incremento en la lipólisis, la acumulación local de ácidos grasos puede acentuar la secreción de insulina e influir crónicamente en la supervivencia de la célula β. En consecuencia, los factores producidos localmente y secretados diferencialmente inicialmente pueden influir en la función de la célula β y, más tarde en el desarrollo de la enfermedad, conjuntamente con la hiperglucemia persistente, reducir la masa de células β.  

Fuente: Gerst F et al (2019). What role do fat cells play in pancreatic tissue? Molecular Metabolism 25:1-10.