Epigenética, obesidad y diabetes tipo 2

La epigenética es definida como cambios heredables en la función del gen que tienen lugar sin un cambio en la secuencia del ADN. Esta definición clásica sugiere que la epigenética es un rasgo heredable. Sin embargo, a pesar del conocimiento que el patrón epigenético generalmente es copiado a través de divisiones celulares mitóticas, la herencia a través de generaciones está menos bien establecida. Actualmente, es común analizar las modificaciones epigenéticas en células que no se dividen y por tanto estas modificaciones pueden no ser heredables, pero pueden afectar la expresión y la función de genes célula-específicos. Para entender si la epigenética contribuye a una enfermedad, es necesario identificar las alteraciones epigenéticas en los sujetos enfermos. Sin embargo, una vez identificadas las alteraciones, es necesario determinar si ellas son causa de –o son secundarias a- la enfermedad. Más aún, dado que los patrones epigenéticos son célula-específicos, es esencial estudiar tejidos de importancia para una determinada enfermedad; por ejemplo, islotes pancreáticos, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado para la diabetes tipo 2 (DT2).

   El epigenoma incluye la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes, los cuales pueden regular la diferenciación celular, la expresión de genes célula-específicos, la inactivación del cromosoma X y la estabilidad y estructura genómica. La metilación del ADN tiene lugar en una citosina, principalmente en el contexto CG o en los llamados sitios CpG, y en menor extensión en el contexto no CG. Las metiltransferasas DNMT1, DNMT3A y DNMT3B son responsables de la adherencia de grupos metilo al ADN durante la replicación y la metilación de novo. Estas metiltransferasas usan a la S-adenosil-L-metionina (SAM) como donadora de grupos metilos. Hay una desmetilación pasiva, por ejemplo, si la actividad de DNMT o la cantidad de donadores de metilo es baja durante la replicación, y una desmetilación activa, por ejemplo por las enzimas TET (ten eleven translocation), las cuales pueden oxidar grupos metilos a hidroximetilos. La desmetilación pasiva también puede ocurrir cuando una citosina metilada es primero oxidada a hidroximetil-citosina por enzimas TET, la cual no es reconocida por la DNMT1 y se convierte en citosina no metilada. Los investigadores han encontrado cientos de modificaciones posttranslacionales incluyendo acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitilación en amino terminal de histonas. Un gran número de enzimas son responsables de agregar y remover modificaciones de histonas, contribuyendo a una compleja regulación epigenética. Hay una íntima relación entre formación de cromatina, modificaciones de histona, metilación de ADN y actividad de genes. 

   La epigenética es uno de los mecanismos que relacionan factores ambientales con alteraciones en la actividad de genes y, en este contexto, relaciona el cambio rápido en los hábitos alimenticios con los fenotipos de obesidad. Como parte del epigenoma, la metilación de ADN también puede ser un mecanismo que relaciona la obesidad con condiciones clínicas. En 2013, un estudio identificó varios sitios CpG asociados con obesidad en sujetos jóvenes y demostró que la varianza de metilación de ADN es mayor en los casos obesos que en los controles delgados. Este estudio también indica que la metilación diferencial y la variabilidad diferencial podrían predecir la obesidad con un 70% de confidencia aproximadamente. Otro estudio identificó cinco sitios CpG asociados con el índice de masa corporal (IMC), de los cuales tres están localizados en el HIF3A, y al aumentar la metilación aumenta el IMC. El HIF3A codifica al factor inducible por hipoxia 3 subunidad alfa, el cual es parte de un grupo de factores de transcripción heterodiméricos que regulan la respuesta a la hipoxia. Recientemente, han sido descritos 29 nuevos sitios CpG asociados con obesidad, los cuales replican en neutrófilos demostrando que los resultados en leucocitos de sangre periférica no se deben a alteraciones en la composición del tipo de célula. Este estudio sugiere una relación directa entre metilación del ADN, expresión de genes y obesidad por varios genes, incluyendo SOCS3 donde la obesidad está asociada con disminución de la metilación e incremento en la expresión de genes. La expresión de SOCS3 es regulada al alza en la obesidad y está demostrado que induce resistencia a la insulina y la leptina, con implicaciones para el control de la glucosa sanguínea y la homeostasis energética. La obesidad es considerada una enfermedad heterogénea, en la cual puede influir el fondo genético, el género y la especificidad de tejido. Los datos de metilación del ADN de tejido adiposo humano, un órgano de importancia para la obesidad, apoyan un rol de la epigenética en la patogénesis de la enfermedad.

   Los primeros estudios epigenéticos fueron desarrollados en islotes pancreáticos y músculo esquelético  de pacientes con DT2. Aunque estos estudios solo analizaron la metilación del ADN de genes candidatos o partes del genoma, identificaron patrones de metilación alterados en humanos con DT2 en comparación con controles no diabéticos, lo cual claramente apoyan un rol de la epigenética en la creciente incidencia de diabetes. La DT2 se caracteriza por niveles de glucosa sanguínea crónicamente elevados, los cuales se desarrollan debido  a resistencia a la insulina en combinación con alteraciones de la secreción de insulina. Está  bien establecido que la edad, el estilo de vida sedentario y la obesidad contribuyen a la resistencia a la insulina en tejidos como músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La función de los islotes pancreáticos disminuye  después de la exposición prolongada a niveles elevados de lípidos y glucosa. Varios estudios han analizado la metilación de ADN de genes candidatos para DT2 como INS (codifica a la insulina), PDX1, PPARGC1A (codifica al PGC1α) y GLP1R (codifica al receptor de GLP-1) en islotes pancreáticos humanos de donantes con DT2 y controles no diabéticos. Los islotes de los donantes DT2 tienen aumentada la metilación de ADN y disminuida la expresión de estos genes claves, lo cual está asociado con alteración de la secreción de insulina. Adicionalmente, la elevación de la glucosa sanguínea y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) incrementan directamente la metilación del ADN de estos genes. Estos estudios identificaron numerosos sitios CpG con metilación de ADN alterada en tejidos de pacientes con DT2, apoyando el rol de la epigenética en la patogénesis de la diabetes. Los niveles de metilación de los islotes se relacionan con ciertos marcadores de histonas y las combinaciones de estos diferentes marcadores epigenéticos forman parte de la maquinaria que controla la actividad de los genes y la estructura de la cromatina. Los cambios epigenéticos en los pacientes con DT2 pueden eventualmente contribuir a las complicaciones vasculares. En este contexto, hay reportes que relacionan las modificaciones epigenéticas con complicaciones diabéticas como retinopatía, enfermedad renal e infarto de miocardio.

   Las DNMT pueden adherir grupos metilo al ADN y las histonas. Para activar una óptima regulación de genes, este proceso necesita ser balanceado a través del genoma y todas las células humanas. La dieta contiene metionina y folato como donadores de metilo. Los sujetos con DT2 tienen reducidos niveles de folato en la circulación. Estos niveles de folato se correlacionan  positivamente con el grado de metilación de ADN. Más aún, una alta ingesta de folato a través de la dieta está asociada con un menor riesgo de diabetes en las mujeres. Por otra parte, la ingesta de ácidos grasos saturados puede afectar el epigenoma, la exposición a altos niveles de palmitato incrementa la actividad de la histona acetil transferasa (HAT) y altera la acetilación de histonas. Adicionalmente, el metabolismo intracelular proporciona grupos acetil, los cuales pueden ser adheridos a –o removidos de- histonas por HAT o HADC, respectivamente, y por tanto regulan la actividad de genes. Este conocimiento fundamental sugiere  que la dieta no sana de muchas personas obesas y diabéticas puede afectar su epigenoma y provocar enfermedades. Para estudiar el impacto de los factores de la dieta sobre el epigenoma de islotes pancreáticos humanos, éstos fueron expuestos in vitro a altos niveles de glucosa o palmitato por 48 horas. La exposición a glucosa y palmitato alteran la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por otra parte, la exposición a altos niveles de glucosa altera la metilación y expresión de algunos genes, pero el palmitato tiene un efecto más pronunciado sobre los islotes. Entonces, los factores dietéticos alteran el epigenoma en varios tejidos de importancia para el metabolismo y por consiguiente pueden afectar la expresión de genes y la patogénesis de la obesidad y la DT2.  

   La leptina y la adiponectina son expresadas y secretadas por los adipocitos. Estas dos adipoquinas controlan la ingesta de alimentos y la sensibilidad a la insulina. Los sujetos obesos y DT2 tienen mayores niveles de leptina y menores niveles de adiponectina que los controles sanos, lo cual contribuye a la desregulación de su saciedad y la sensibilidad a la insulina. Un estudio reciente reporta los efectos de 36 horas de ayuno sobre la metilación de ADN y la expresión de los genes que codifican a la leptina y la adiponectina (LEP y ADIPOQ) en tejido adiposo humano de hombres jóvenes  sanos que nacieron con bajo peso (LBW) o con peso normal (NBW). El ayuno incrementa la metilación de sitios CpG de LEP y ADIPOQ en los hombres NBW pero no afecta a los hombres LBW. Esto puede deberse a una menor flexibilidad epigenética en los hombres LBW, los cuales tienen un mayor grado de metilación en LEP y ADIPOQ a nivel basal que los hombres NBW, por lo que su metilación no aumenta más en respuesta al ayuno. Más aún, los niveles plasmáticos de leptina disminuyeron con el ayuno de 36 horas en ambos grupos, mientras no se observaron cambios en los niveles plasmáticos de adiponectina en ambos grupos.

   El ejercicio tiene un efecto beneficioso sobre la homeostasis de la glucosa, el balance energético y el sistema inmune. En humanos, varios estudios han investigado cómo el ejercicio, agudo o de larga duración, influye en la metilación de ADN del músculo esquelético y el tejido adiposo. Uno de estos estudios descubrió una alteración de la metilación de ADN de genes de las rutas de señalización MAPK, insulina y calcio de músculo esquelético de hombres con historia familiar de DT2. Este estudio también demostró que el ejercicio de larga duración altera la metilación de ADN de genes importantes en la fisiología del músculo esquelético. En el tejido adiposo, la epigenética también es alterada en respuesta al ejercicio. Los experimentos funcionales in vitro confirman que la epigenética puede ser el enlace entre el ejercicio y el metabolismo del adipocito. La respuesta epigenética al ejercicio es más evidente en el estado entrenado que en el estado no entrenado, mientras la respuesta transcripcional al ejercicio agudo es reducida después de un período de entrenamiento. Actualmente, es evidente que el ejercicio tanto agudo como de larga duración impactan significativamente la metilación de ADN de una manera específica de gen y tejido.

   En conclusión, los mecanismos epigenéticos controlan la actividad de genes y el desarrollo de un organismo. El epigenoma incluye  metilación de ADN, modificaciones de histonas y procesos mediados por ARN, y la disrupción de este balance puede causar varias patologías y contribuir a la obesidad y la diabetes tipo 2. La predisposición genética y la edad, contribuyen a la variabilidad epigenética, y varios factores ambientales, incluyendo el ejercicio y la dieta, interactúan con el epigenoma humano.

Fuente: Ling C, Rönn T (2019). Epigenetics in human obesity and type 2 diabetes. Cell Metabolism 29: 1028-1044.