Hormonas tiroideas e inmunidad innata

La evidencia acumulada en las últimas décadas revela una relación bidireccional entre las hormonas tiroideas (HT) y el sistema inmune. Esta relación ha sido demostrada en varias condiciones fisiopatológicas de la función de la glándula tiroides y la inmunidad innata y adaptativa. Muchas situaciones que afectan primariamente la acción de las HT tienen un impacto sobre las características y/o funciones de las células inmunes y son trasladadas al estatus de defensa del huésped y desórdenes relacionados. A su vez, los desórdenes relacionados con las células inmunes conducen a las  disfunciones tiroideas más frecuentes, las cuales  tienen un origen autoinmune.

   La glándula tiroides produce 3,3´, 5,5´-tetrayodo-L-tiroxina (T4) y 3,3´,5-triyodo-L-tiroxina (T3), principalmente bajo regulación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Mientras esta glándula secreta el 100% de la T4 circulante, proporciona solo un bajo porcentaje de los niveles plasmáticos de T3, la HT más activa fisiológicamente. La mayor parte de T3 deriva de la desyodación periférica de T4.  A nivel de la célula blanco, la acción de las HT es genómica (nuclear) y no genómica. La primera requiere T3 y los receptores (TR) nucleares específicos: TRα1, TRβ1, TRβ2 y TRβ3 y es controlada por un complejo de proteínas que comprende correpresores y coactivadores. La translocación de los TR del citosol al núcleo es un proceso funcionalmente activo. En este sentido, los efectos no genómicos ejercidos intracelularmente por los TR y sus variantes truncadas ocurren rápidamente y pueden ser observados en el citoplasma, las mitocondrias y otros organelos, y son independientes de la actividad del receptor nuclear y de la síntesis de proteínas. Muchos efectos conducidos por TR citoplasmáticos involucran la activación de la Akt dependiente de PI3K. Más aún, las acciones no genómicas de las HT también son iniciadas en la membrana plasmática a través de diferentes proteínas. La mejor estudiada es la integrina ανβ3, la cual se une principalmente a  T4 y ácido tetrayodotiroacético (tetrac), un derivado de T4, e induce la activación de AMPK, PI3K/Akt y MAPK. La acción de las HT requiere una apropiada interacción entre transportadores de HT en la membrana plasmática, desyodasas de HT y expresión de TR. Los principales transportadores de HT incluyen los transportadores monocarboxilato (MCT) 8 y 10, los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y los transportadores de grandes aminoácidos neutros (LAT). Los transportadores MCT8, MCT10 y LAT tienen mayor afinidad por T3 que por T4. Las concentraciones celulares de HT son reguladas por la actividad de las desyodasas D1, 2 y 3. La D2 es una enzima activadora, responsable de la producción periférica de 50-80%  de T3 derivada de T4. Por el contrario, la D3 restringe la acción de la T3, convirtiendo T4 y T3 en metabolitos inactivos. Los transportadores de HT y las desyodasas exhiben un perfil de  expresión particular que es específico de célula y estado metabólico. 

   Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra bacterias y hongos y también ayudan a combatir virus y parásitos. Ellos viajan por vía sanguínea al sitio de la inflamación donde matan los microorganismos  a través de quimiotaxis, fagocitosis, síntesis de citoquinas y liberación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y proteínas granulares como la mieloperoxidasa (MPO). Los neutrófilos humanos expresan TR. La administración de T3 a ratas incrementa la actividad respiratoria de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) aislados con aumento de la actividad de la NADPH oxidasa y la MPO. El incremento en el consumo de oxígeno en mitocondrias y la producción de ROS han sido reportados en PMNL de pacientes con enfermedad de Graves o adenoma tóxico. Más aún, la administración de T3 a sujetos eutiroideos induce la generación de ROS por los PMNL. Sin embargo, una disminución en el metabolismo oxidativo ha sido registrada en PMNL humanos durante el hipotiroidismo, la cual fue revertida con la terapia sustitutiva con T4. Adicionalmente, el hipotiroidismo causa cambios en la composición de lípidos de la membrana de PMNL que pueden estar involucrados en la alteración de su función. La T4 y su metabolito 3,5-T2 así como la T3 inducen la actividad respiratoria y estimulan la actividad de la MPO en PMNL humanos. Estos efectos son mediados por un mecanismo no genómico que se inicia en la membrana plasmática que depende de los niveles de PKC y Ca²⁺. Adicionalmente, la producción de O₂^- en PMNL en reposo de pacientes hipertiroideos es elevada en comparación con los controles o sujetos hipotiroideos. El metabolismo de HT juega un rol importante en la función de los neutrófilos durante la infección. Los neutrófilos humanos expresan D3, D1, MCT10 y TRα1, los cuales podrían estar involucrados en la acción de las HT en este tipo de células. La evidencia reciente apoya la noción que la D3 juega un rol en la capacidad de los neutrófilos para matar  bacterias, a través de la generación de yoduro por el sistema MPO o a través de la modulación de la disponibilidad intracelular de  HT. Los resultados recientes demuestran que los niveles intracelulares de HT son regulados por la D3 y juegan un rol clave en la función de los neutrófilos en ratones y humanos.

   Las células “natural Killer” (NK) median actividades catalíticas contra tumores y blancos infectados por virus. Las células  NK pueden adquirir cualidades funcionales asociadas con la memoria inmunológica. Los estudios de los efectos de las HT sobre  estas células arrojan resultados conflictivos. Algunos estudios reportan una correlación positiva entre la concentración plasmática de T3 y la actividad de las células NK en sujetos sanos. Sin embargo, la administración de T3 exógena incrementa la actividad de las células NK solamente en individuos viejos cuya concentración de T3 se encuentra en el extremo inferior del rango de referencia.  Aunque la funcionalidad de las células NK está alterada en los pacientes con enfermedad de Graves, puede ser restaurada en el estado eutiroideo. En ratones, la hipertiroxinemia reduce la capacidad de las células NK para lisar las células blanco, mientras la administración de T4 o T3 exógena incrementa la actividad lítica de las células NK. El interferón γ (IFN-γ) endógeno juega un rol relevante en la defensa del huésped contra infecciones y enfermedades neoplásicas por mecanismos que involucran la modulación de la función de las células NK. La T3 y la T4 incrementan la respuesta al IFN-γ en las células NK de ratón, mientras la T4 amplifica el efecto inducido por el IFN-γ. Estos hallazgos sugieren un rol de las HT en la  modulación de la sensibilidad de las células NK al IFN-γ. Un estudio reciente relaciona las células NK uterinas (los leucocitos más prominentes en la interfase materno-fetal) con las HT. Estas células expresan MCT8, MCT10, TRα1 y TRβ1 en el primer trimestre del embarazo humano.

   Los macrófagos están estratégicamente  posicionados en todos los tejidos del cuerpo y pueden reconocer y remover patógenos, toxinas, restos celulares y células apoptóticas. Los macrófagos residentes en tejidos de adulto dependen del reabastecimiento por monocitos sanguíneos derivados de la médula ósea, con los monocitos circulantes reclutados en los tejidos por factores quimiotácticos. Entre otros nombres, los macrófagos residentes en tejido son referidos como “microglia” en el sistema nervioso central y “células de Kupffer” en el hígado. Dependiendo de la señal y la dosis, una segunda estimulación puede resultar en tolerancia o inmunidad entrenada.  En respuesta a un estímulo, los macrófagos diferenciados se polarizan en macrófagos M1, clásicamente activados, y M2, alternativamente activados. Los macrófagos M1 fagocitan y destruyen microbios, eliminan células tumorales y presentan antígenos a las células T a través de la producción de ROS, la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, por lo tanto promueven la respuesta T helper (Th)1. Por el contrario, los macrófagos M2 muestran un fenotipo inmunosupresor que se caracteriza por una disminución de la presentación de antígenos a las células T y la producción de citoquinas que estimulan la respuesta Th2. Estas células reguladoras están involucradas en la reparación tisular, la promoción del crecimiento tumoral y ejercen efectos antiparasitarios.

   Los macrófagos expresan TRα y TRβ. Adicionalmente, los macrófagos de ratones y humanos expresan D2, MCT8 y MCT10. Las actividades de las enzimas claves de la glucólisis son reguladas por las HT en estas células, afectando el metabolismo y la función de los macrófagos. La estimulación del sistema inmune en ratas hipertiroideas revela la supresión de la migración de monocitos y de  la producción de ROS por los macrófagos. Por el contrario, en ratas hipotiroideas, aumenta la liberación de ROS y la migración de monocitos no es afectada. La respuesta inflamatoria ejercida por los macrófagos es estimulada durante el hipotiroidismo e inhibida en el curso del hipertiroidismo. La suplementación de T4 a ratas y ratones en modelos de infección bacteriana aumenta la supervivencia del animal y atenúa la septicemia y la respuesta inflamatoria. El cambio de fenotipo M1 a M2 protege al organismo de la inflamación excesiva, mientras el cambio de M2 a M1 previene reacciones alérgicas Th2, disminuye las propiedades bactericidas de los macrófagos y favorece la resolución de la inflamación. En este sentido, la T3 reduce la diferenciación de monocitos en macrófagos e induce un fenotipo M1. La T3 disminuye la expresión de genes regulados por macrófagos activados por M2 a través de un mecanismo mediado por TRβ1.   Las modificaciones de las condiciones homeostáticas del tejido nervioso promueven la activación de microglias, la liberación de mediadores inflamatorios y la fagocitosis de células dañadas. Es conocido que la T3 modula el desarrollo de las microglias y funciones como migración y fagocitosis por rutas genómicas y no genómicas. El mecanismo molecular involucra la captación de T3 por transportadores de HT y la unión a TR, lo cual dispara múltiples rutas de señalización. Por otra parte, el hígado es uno de los más relevantes  tejidos blanco de las HT y la aceleración del consumo celular de O₂^- inducida por la T3 resulta en elevada producción de ROS y NO. En este contexto, la actividad de los radicales libres estimulada por T3, reduce las defensas antioxidantes celulares provocando estrés oxidativo en ratas, un fenómeno que también se observa en el hipertiroidismo humano. Las células de Kupffer son los principales atrapadores de patógenos derivados del intestino. La T3 promueve la hiperplasia e hipertrofia de estas células, con un aumento de la actividad respiratoria. La respuesta hepática inducida por T3 involucra la proliferación celular asociada con la generación de TNF-α por las células de Kupffer. 

   Las células dendríticas (CD) son las principales células presentadoras de antígeno en la interfase entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Ellas integran señales derivadas de infección o daño y presentan antígenos procesados a las células T. las principales CD incluyen CD convencionales (clásicas o mieloides) y CD plasmacitoides (pCD). Las CD son funcionalmente diferentes a los macrófagos. Las CD inmaduras tienen sustancial actividad endocítica pero baja expresión de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II. En presencia de un estímulo, las CD maduras tienen una considerable reorganización citoplasmática, transportan complejos péptido-MHC a la superficie celular y regulan al alza moléculas co-estimuladoras. Las CD inmaduras son bastante inmóviles, pero  después de procesar antígenos o señales de daño tienen un proceso de activación que provoca un incremento en la motilidad debido a la regulación al alza del receptor  CC-quimioquina 7 (CCR7). La interacción del CCR7 con su ligando guía a las CD hacia órganos linfoides secundarios. Las CD expresan los transportadores MCT10 y LAT2 así como también las desyodasas D2 y D3. Las HT, principalmente T3, favorecen la maduración de  monocitos de sangre periférica humana en CD funcionales. Las concentraciones fisiológicas de T3 inducen la activación funcional de las CD y manejan el perfil Th1. Este efecto involucra la activación de las rutas Akt y NF-kB y es contrarrestado por los glucocorticoides. En ratones, la unión de T3 al TRβ incrementa la viabilidad de las CD y aumenta la expresión de CCR7, por lo tanto maneja la migración de las CD hacia los nodos linfáticos. La T3 también incrementa la capacidad de las CD humanas para regular al alza  la respuesta proliferativa y la secreción de IL-12 por células mononucleares de sangre periférica. El rol pro-inflamatorio de la IL-12 y su participación en las enfermedades autoinmunes confiere relevancia clínica a este hallazgo. Los pacientes con enfermedad de Graves exhiben elevados niveles circulantes de IL-12.

   En conclusión, la relación entre la acción de las HT y el sistema inmune ha sido establecida a nivel fisiológico y fisiopatológico. Sin embargo, su conexión es compleja y aún no es entendida completamente. El conocimiento de los efectos de las HT y el estatus tiroideo sobre la inmunidad innata ayudan a entender las complejas repuestas adaptativas con implicaciones en la inmunopatología, incluyendo la inflamación, el cáncer y la autoinmunidad.

Fuente: Montesinos MM, Pellizas C (2019). Thyroid hormone action on innate immunity. Frontiers in Endocrinology 10:350.