Regulación circadiana de la ingesta de alimentos

Muchos aspectos de la fisiología, el metabolismo y la conducta muestran ritmos circadianos (esto es, ritmos endógenos de 24 horas aproximadamente), lo cual refleja el amplio efecto de los ritmos circadianos sobre las funciones biológicas. La ritmicidad circadiana es generada por relojes endógenos que son mecanismos internos altamente conservados en células y órganos para anticipar y, por tanto, adaptarse a cambios diarios en su ambiente. Más precisamente, los relojes circadianos son mecanismos intracelulares que generan oscilaciones auto-sostenidas de aproximadamente 24 horas por un grupo de proteínas específicas, llamadas proteínas reloj, que trabajan a través de asas de retroalimentación autorreguladas. Los relojes circadianos producen un tiempo interno por la síntesis rítmica de proteínas controladas por reloj que manejan señales temporales intracelulares y eventualmente extracelulares.

   Las glándulas endocrinas son ejemplos de un sistema regulador cuya actividad es rítmica en ciclos de 24 horas. En ausencia de estimulación externa, el tiempo de síntesis y liberación de hormonas es altamente predecible de un día a otro bajo la influencia de relojes circadianos. Además de la síntesis y liberación de hormonas, la ingesta de energía es predecible a través del ciclo circadiano. Por ejemplo, la ingesta de alimentos es temporalmente organizada en distintas comidas que son restringidas a la fase activa, la cual es un período del día en el que  los depósitos de energía son reabastecidos, mientras la fase de sueño corresponde al período del día de ayuno y movilización de los depósitos de energía. Estas variaciones diarias del metabolismo energético y la conducta alimenticia son también coordinadas por los relojes circadianos.

   En mamíferos, los relojes circadianos están organizados en una red multioscilatoria que comprende un reloj “master” en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo y muchos relojes secundarios en el cerebro y los órganos periféricos, incluyendo glándulas endocrinas, que son controlados por el reloj principal en el NSQ. La ritmicidad circadiana del NSQ es generada por neuronas y astrocitos. Los diferentes relojes circadianos del cuerpo son sincronizados por factores ambientales cíclicos. El reloj master en el NSQ es sincronizado principalmente por la luz ambiental detectada por la retina. Un sistema de tiempo separado (“food clock”) es sincronizado por la ingesta de alimentos. El food clock participa en el ciclo alimentación-ayuno y ayuda a los animales a estar alertas en espera del tiempo de disponibilidad de alimentos. Cuando la alimentación ocurre durante el período usual de reposo se pueden sincronizar muchos relojes en los órganos periféricos y el cerebro.

   La regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético ha sido atribuida a señales de retroalimentación homeostática, como es señalado en las teorías glucostática y lipostática. Sin embargo, en las últimas dos décadas, la evidencia acumulada demuestra que las señales circadianas tienen un importante rol en la homeostasis energética. Los beneficios conferidos por los relojes circadianos son dos: (1) proporcionan una organización temporal desde el nivel celular hasta el nivel organismo. Por tanto, los relojes circadianos facilitan la ocurrencia temporal de funciones relacionadas, como la ingesta de alimentos y la glucogénesis, y separaran funciones y conductas conflictivas, como alimentación y sueño. (2) Los relojes circadianos permiten a los organismos y órganos anticipar -o estar en fase con- eventos previsibles de un día para otro, como la salida y la puesta del sol o la disponibilidad de alimento. En un enfoque más simple, los procesos homeostáticos que regulan la ingesta de alimentos dependen del balance entre factores orexigénicos y factores anorexigénicos. Las rutas orexigénicas son predominantemente activadas por el inicio de actividad. En respuesta a las comidas, las rutas anorexigénicas incrementan la saciedad en la fase activa, lo cual disminuye a un mínimo el manejo homeostático de la alimentación en el sueño.

   En condiciones de laboratorio con alimento y agua ad libitum, los roedores comen sus dietas en comidas discretas, mayoritariamente durante su fase activa en la noche. Es conocido que el incremento en la frecuencia de comidas en la fase nocturna resulta de una reducida saciedad postprandial en la rata. El patrón nocturno de alimentación en roedores es típicamente bimodal, con picos en el amanecer y el anochecer. Las comidas en el anochecer calman el hambre y facilitan el reabastecimiento de los depósitos de energía vaciados en el curso del sueño. Durante la fase de actividad, la rata expresa una clara preferencia por los carbohidratos, una escogencia selectiva de nutrientes que involucra la liberación de glucocorticoides y noradrenalina en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. Por el contrario, las comidas en el amanecer ayudan a proporcionar energía durante la próxima fase sueño-ayuno. En el amanecer, proteínas y grasas son preferidas como macronutrientes a expensas de los carbohidratos. En humanos, el patrón de alimentación es circadiano por naturaleza (rítmicamente endógeno). En comparación con los roedores nocturnos, el ritmo circadiano en humanos muestra un pico en el inicio de la noche que promueve grandes comidas antes del sueño. A su vez, el valor saciador  de los nutrientes ingeridos disminuye en la fase de alerta.  Entonces, la ingesta de alimentos es regulada por mecanismos homeostáticos y circadianos, los cuales interactúan continuamente unos con otros a través de un ciclo de 24 horas.

   El balance energético es un ejemplo de la homeostasis de larga duración. Un equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía y la masa corporal resultante se mantiene estable  en el tiempo. Durante el estado de ayuno, la grelina es liberada por las células gástricas,  entra al plasma y transmite la principal señal orexigénica al núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, en el cual la grelina estimula la liberación de neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP). A su vez, las neuronas que expresan NPY-AgRP activan neuronas de segundo orden en las áreas lateral y perifornical del hipotálamo, las cuales contienen orexinas (hipocretinas) y hormona concentradora de melanina (MCH), respectivamente. Adicionalmente, las neuronas que expresan NPY-AgRP, cuando son activadas, inhiben las neuronas del NPV que expresan oxitocina para estimular agudamente la ingesta de alimentos. La descarga de las neuronas orexina está relacionada directamente con la conducta alimenticia y el gasto de energía a través de la modulación de la actividad física y el sistema nervioso autónomo. Los impulsos excitadores del NPV, en particular de las neuronas que sintetizan hormona estimulante de tirotropina (TRH), establecen retroalimentación con las neuronas NPY/AgRP. La grelina también proporciona señales orexigénicas al tallo cerebral a través del área postrema. Estos efectos coordinados contribuyen a estimular la ingesta de alimentos y disminuyen el gasto de energía en roedores. Después de la comida, la fase postprandial es marcada por cambios hormonales que favorecen la saciedad. Las señales anorexigénicas son conducidas por la insulina, la leptina y hormonas intestinales, como el péptido similar a glucagón 1 (GLP1) y la oxintomodulina, al ARC donde convergen para activar neuronas proopiomelanocortina (POMC). La hormona α-estimulante de melanocitoss (α-MSH) liberada por las proyecciones ARC se une a receptores melanocortina 3 y 4 en otras regiones hipotalámicas como los núcleos dorsomedial y ventromedial para mediar los efectos hipofágicos de larga duración y provocar un incremento del gasto energético.  Las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar del hipotálamo participan en los efectos de saciedad de la ingesta de alimentos, en parte vía núcleo ventromedial. Los factores hormonales (leptina, GLP1, colecistoquinina (CCK)) también actúan, a través del área postrema, en el núcleo del tracto solitario (NTS), en donde activan neuronas POMC para un efecto agudo sobre la saciedad. Además de los factores hormonales, los impulsos viscerales que informan al cerebro de la distensión gástrica alcanzan el NTS a través de aferentes vagales activadas por la CCK. La regulación homeostática de la ingesta de alimentos involucra sistemas neuroquímicos adicionales, como los endocanabinoides, que ejercen influencia sobre la alimentación y el metabolismo energético. Por ejemplo, dependiendo del estatus energético y la naturaleza de las neuronas estimuladas (glutamatérgicas o GABAergicas), la activación de las rutas endocanabinoide puede tener efectos hiperfágicos o hipofágicos. Sus efectos moduladores también pueden variar de acuerdo al valor hedónico del alimento.

   La ingesta de alimentos está temporalmente estructurada a través de un ciclo de aproximadamente 24 horas y es influenciada fuertemente por relojes circadianos.  Las variaciones en la concentración de MCH en el líquido cerebroespinal han sido implicadas en el control de la conducta alimenticia. Esta regulación de conductas diarias puede ser influenciada por las variaciones diarias en la tasa de producción de líquido cerebroespinal. En humanos, las tasas de producción de líquido cerebroespinal son más altas en la noche. La principal fuente de líquido cerebroespinal es el plexo coroideo, el cual posee un robusto reloj circadiano. El reloj master del NSQ controla el ciclo sueño-vigilia y los ritmos hormonales, como los de liberación de glucocorticoides y melatonina, y participa en el ritmo diario de la alimentación. Las lesiones en el NSQ provocan arritmicidad conductual y la pérdida del ciclo alimentación-ayuno sin cambios en la ingesta de alimentos o el número de comidas en un ciclo de 24 horas. Dado que un errático estado de vigilia puede resultar en un patrón anormal de alimentación, es posible que un ciclo alimentación-ayuno endógeno sea enmascarado por la arritmicidad conductual en animales con lesiones en el NSQ, como ocurre con varios ritmos periféricos. La luz ambiental percibida por la retina, la cual contiene un reloj circadiano, activa las células ganglionares que contienen melanopsina y proporciona factores fóticos que sincronizan el reloj del NSQ con el ciclo luz-oscuridad externo. El reloj master, en contraste con los relojes secundarios, es un tanto insensible a los efectos sincronizadores del tiempo de la comida, especialmente cuando los animales son expuestos a un ciclo luz-oscuridad. Por lo tanto, el reloj master se mantiene entrenado principalmente por la luz. No obstante, el pico en el amanecer del patrón bimodal de la ingesta nocturna de alimentos en roedores puede ser modulado por el reloj del NSQ entrenado por la luz. En el cerebro de roedores, el NSQ envía proyecciones directas a muchas estructuras hipotalámicas que regulan la ingesta de alimentos, y estas proyecciones probablemente modulan el control circadiano en las respuestas alimenticias.

   Un sistema de tiempo específico, conocido como food clock, sigue los cambios predecibles en la disponibilidad de alimentos y maneja una conducta rítmica en anticipación a la disponibilidad de alimentos. En animales, cuando el acceso al alimento es limitado en la fase de reposo, el food clock maneja los cambios en los ritmos conductuales. Adicionalmente, algunos componentes diurnos como aumentos en la temperatura corporal y glucocorticoides plasmáticos son desacoplados del patrón nocturno normal en ratones. La respuesta del animal al acceso restringido de alimentos es ilustrada por la actividad anticipadora, llamada  actividad anticipadora de alimento,  la cual es  expresada por el animal antes de la esperada fase de disponibilidad de alimento. Esta actividad anticipadora corresponde a un manejo homeostático de la alimentación. La actividad anticipadora de alimento es controlada principalmente por el food clock, el cual está localizado fuera del reloj master en el NSQ. Cuando el alimento está disponible ad libitum, el food clock, el cual en este estado está acoplado al reloj master, puede controlar el pico nocturno de comidas que sigue a la fase de reposo. Los mecanismos moleculares que subyacen a la anticipación de alimento en los mamíferos son controversiales. Las propiedades circadianas de la actividad anticipadora de alimento sugieren que los genes reloj podrían participar en la maquinaria molecular reloj. Las proteínas reloj, además de sus roles circadianos también tienen funciones no circadianas que podrían interferir con los impulsos circadianos, como el ciclo alimentación-ayuno o la actividad anticipadora de alimento. Los relojes circadianos en el cerebro que son sincronizados por señales metabólicas periféricas pueden contribuir a los ritmos anticipadores de alimento controlados por el food clock. En roedores alimentados ad libitum, un alimento apetitoso puede algunas veces, aunque no siempre, disparar una actividad locomotora anticipadora, lo que sugiere que además de los factores metabólicos, las rutas recompensas dopaminérgicas juegan un rol modulador en la anticipación de alimento. A pesar de la intensa investigación, la localización del food clock es aún elusiva. Las estructuras que subyacen al food clock pueden estar localizadas no solamente en el hipotálamo metabólico, incluyendo el ARC y el hipotálamo lateral, y el cerebro anterior (esto es, el núcleo parabraquial), sino también en el estriado dorsal y el cerebelo.

   El tiempo de la ingesta de alimentos desacopla la mayoría de relojes secundarios del reloj master. Esta propiedad es ilustrada por oscilaciones circadianas en muchas regiones del cerebro fuera del NSQ y en tejidos periféricos como hígado, corazón y pulmón. Cuando el acceso a alimento está limitado a la fase de reposo, estos relojes son entrenados por el tiempo de comida, mientras el reloj en el NSQ permanece sincronizado con el ciclo luz-oscuridad. Esta resistencia a la sincronización por alimento no significa que el NSQ no reciba información relacionada con el estatus energético periférico. El NPV del hipotálamo controla rutas neuroendocrinas y la descarga simpática bajo la supervisión circadiana del NSQ, pero también posee un débil reloj intrínseco que puede ser ajustado al tiempo de comida. Las neuronas del NPV que expresan hormona liberadora de corticotropina (CRH) pueden participar en el control circadiano de la alimentación y en los ratones con lesión específica de la señal CRH, aumenta el consumo de alimento durante la fase de reposo. En un esquema de alimentación restringida, la liberación de NPY en la vecindad del NPV proviene del ARC justamente antes del acceso a la comida concomitantemente con una anticipación conductual. Este pico de NPY es controlado por el food clock y persiste durante la omisión de comida. El núcleo dorsomedial (NDM) del hipotálamo ha sido involucrado en el control del balance energético  y el patrón de comida en la noche. La actividad de las neuronas en el NDM aumenta ligeramente o fuertemente antes y durante el acceso a alimento, respectivamente. El núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo participa en el incremento de alerta asociado con la anticipación de alimento y tiene un rol crítico en el control diario del gasto de energía a través de la activación cíclica de la actividad termogénica del tejido adiposo marrón por el sistema nervioso simpático. Por otra parte, los estudios en ratas demuestran que varias estructuras del cerebro anterior incluyendo al NTS y al núcleo parabraquial aumentan su actividad neuronal durante el acceso a alimento y después de la comida pero no en la anticipación, lo cual sugiere que estas estructuras del cerebro anterior podrían  formar una red relacionada con el food clock. Entonces, el control diario del ciclo alimentación-ayuno involucra interacciones entre el reloj master en el NSQ y relojes secundarios que pueden ser entrenados por alimento. Varios relojes entrenados por alimento en el cerebro definen un food clock, un mecanismo que maneja conductas rítmicas que anticipan al tiempo esperado de disponibilidad de alimento.  

   Las hormonas relacionadas con la alimentación secretadas antes del tiempo de comida (glucocorticoides, grelina y glucagón) son reconocidas como sincronizadores pre-alimentación, mientras los factores hormonales inducidos por la ingesta de comida o la producción de glucosa (insulina y leptina) son llamados sincronizadores post-alimentación. La ritmicidad de la liberación de glucocorticoides por la corteza adrenal es controlada por el NSQ y actúa como un sincronizador interno que distribuye las señales circadianas derivadas del NSQ a los tejidos periféricos que expresan receptores glucocorticoides (GR), sincronizando, por tanto, sus relojes circadianos. Estos relojes secundarios en tejidos periféricos son sincronizados por los glucocorticoides a través de la modulación transcripcional de los genes reloj. El pico pre-alimentación de glucocorticoides puede ser disparado por la liberación de noradrenalina en el NPV, lo cual sugiere que el locus coeruleus, una estructura noradrenérgica critica para el alerta diario,  participa en los mecanismos que subyacen al food clock. En humanos, los niveles plasmáticos de grelina aumentan antes –y caen después- de cada comida, y progresivamente aumentan durante la fase nocturna de ayuno, lo que ha dado lugar al concepto que la secreción de grelina dispara el inicio de la comida. En ratones, los niveles plasmáticos de glucagón aumentan progresivamente durante el período de alimentación restringida. El incremento en los niveles de glucagón provoca la activación de la gluconeogénesis hepática y la transcripción diferencial de los genes reloj Per1, Per2 y Bmal1.  La secreción de insulina inducida por comida tiene un rol clave como sincronizador post-alimentación. La activación de las rutas de señalización de la insulina puede sincronizar los relojes periféricos por su acción a nivel transcripcional y post-transcripcional. Más precisamente, la insulina dispara la transcripción hepática de Per1 y per2, reprime la expresión de Rev-erb y estimula la fosforilación de Bmal1 mediada por AKT, el cual a su vez suprime la actividad transcripcional. Con respecto a la leptina, no hay evidencia clara que su secreción inducida por comida contribuya a la sincronización de la alimentación, aun cuando la leptina modula el ritmo diario de los niveles plasmáticos de glucosa. El rol inhibidor de la leptina sobre la actividad anticipadora de alimento ha sido inferido a partir de  su potenciación  en roedores con restricción de comida y alteración de la señal leptina. La melatonina, aunque estrictamente no es una hormona metabólica, puede influir en la homeostasis de la glucosa. Si bien la melatonina no afecta la ingesta de alimento, puede modular indirectamente la regulación de la alimentación a través de sus efectos sobre los relojes circadianos. Colectivamente, estos datos indican que entre las señales endocrinas, los glucocorticoides y las hormonas pancreáticas son importantes sincronizadores relacionados con la ingesta de alimento.

   Los nutrientes circulantes como glucosa, ácidos grasos no esterificados y cuerpos cetónicos envían señales al cerebro para la sincronización  de factores relacionados con el estatus energético periférico. El aporte de glucosa es esencial para sostener la actividad neuronal. Sin embargo, los niveles plasmáticos de glucosa muestran variaciones diarias que son influenciadas por la restricción de comida. Los cambios en la disponibilidad de glucosa en el cerebro son detectados por neuronas sensibles a glucosa localizadas en el hipotálamo mediobasal. En las neuronas hipotalámicas, los grandes cambios en la concentración de glucosa (de 0,5 nM a 5,5 nM) afectan la maquinaria molecular reloj acortando el período circadiano y la expresión de Per2.  Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos no esterificados incrementan durante el sueño y durante la fase de alimentación en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Las neuronas sensibles a lípidos cuya tasa de disparo es activada o inhibida por ácidos grasos se encuentran en el ARC y el NVM. El libre acceso a una dieta rica en grasas produce cambios en los relojes periféricos que alteran los ciclos de CLOCK y/o BMAL1. Una dieta rica en grasas disponible ad libitum también altera el ritmo de alimentación incrementando el consumo de alimentos. Los cuerpos cetónicos,  como el β-hidroxibutirato, son liberados por el hígado y proporcionan un sustrato energético alternativo a las neuronas durante los períodos de poca disponibilidad de glucosa. En condiciones de alimentación con una dieta rica en grasas, los astrocitos hipotalámicos convierten ácidos grasos en cuerpos cetónicos, los cuales pueden ser exportados a las neuronas para producir ATP. El aumento en los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato antes del acceso a la comida participa en los mecanismos que controlan la respuesta de anticipación a la comida.

   Las investigaciones recientes han revelado interacciones entre las oscilaciones en la expresión de los genes reloj y el metabolismo intracelular.  La sirtuina desacetilasa dependiente de NAD⁺ 1 (SIRT1) es un sensor metabólico intracelular que interactúa directamente con las proteínas reloj CLOCK y PER2, y por lo tanto modula la maquinaria molecular reloj en el NSQ y los relojes periféricos.  Adicionalmente, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), cuya actividad aumenta en respuesta a la reducción en la concentración intracelular de ATP, desestabiliza las proteínas reloj criptocromo 1 (CRY1) y PER2. La maquinaria molecular reloj también responde al blanco de rapamicina (mTOR), un sensor metabólico crucial, que modula directamente los relojes celulares. Muchas proteínas reloj son reguladas por el estatus redox intracelular. Los cambios circadianos en las rutas redox involucran la oxidación diaria de peroxiredoxinas. Estos ritmos de oxidación resultan no solo de las interacciones con la maquinaria molecular reloj sino también de las oscilaciones metabólicas, independientemente de cualquier mecanismo transcripcional.

   En conclusión, el ciclo alimentación-ayuno es controlado por redes multioscilatorias que involucran relojes cerebrales y periféricos, incluyendo un reloj master en el NSQ y relojes secundarios en todo el cuerpo. Las hormonas metabólicas, los nutrientes circulantes y los impulsos neurales viscerales transmiten señales rítmicas que permiten sincronizar al cerebro y los órganos periféricos con el tiempo de la alimentación. Por lo tanto, además de la ingesta de energía y la composición de la dieta, los patrones apropiados del tiempo de la comida son críticos para prevenir riesgos metabólicos.

Fuente: Challet E (2019). The circadian regulation of food intake. Nature Reviews Endocrinology 15: 393-405.