Progesterona e implantación del blastocisto

La implantación del blastocisto es un proceso del primer encuentro embrión-madre en el embarazo y contiene tres eventos: aposición, adhesión e invasión del blastocisto. El blastocisto se adhiere al epitelio luminal uterino receptivo para comenzar el embarazo. Luego, el blastocisto invade el estroma endometrial situado debajo del epitelio y el estroma se convierte en decidua, la cual sirve como soporte para el crecimiento y la supervivencia del blastocisto. La implantación del blastocisto también es el resultado de las interacciones moleculares entre el útero y el blastocisto en estos procesos. Durante estos procesos, la hormona ovárica progesterona (P4), referida como una “hormona del embarazo”, juega un rol esencial a través del manejo de las funciones uterinas.  La P4 es producida por el cuerpo lúteo del ovario después de la ovulación que, más tarde, es la principal fuente de los cambios de secreción de P4 del ovario al trofoblasto durante el primer trimestre del embarazo. El cuerpo lúteo, a través de la P4, mejora la tasa de implantación, indicando el  significativo rol de la P4 en la implantación del embrión humano. Un posible mecanismo de falla en la implantación del blastocisto es la “resistencia a P4”. La suplementación con P4 para el tratamiento de la infertilidad es muy común en humanos y su efectividad en pacientes con insuficiencia luteal está bien establecida. Sin embargo, el tratamiento con P4 no siempre ayuda a las pacientes infértiles que sufren de falla en la implantación del blastocisto.

   Un blastocisto competente para la implantación es uno de los dos componentes indispensables para la implantación del embrión, porque un embrión de pobre calidad es una de las principales causas de falla en la implantación. El otro elemento esencial es la receptividad uterina definida como la capacidad para acomodar al blastocisto competente en el útero.  El útero receptivo exhibe proliferación del estroma y diferenciación epitelial como un indicador del arreglo adecuado para la implantación del blastocisto, el cual es gobernado por hormonas ováricas. La alteración morfológica dependiente de P4, llamada pre-decidualización, ocurre durante esta etapa. El incremento en la producción de hormonas esteroides ováricas, 17β-estradiol y P4, proporcionan al útero la capacidad para la adhesión del blastocisto después de la pre-decidualización. A continuación, las células del estroma que rodean al embrión comienzan a diferenciarse concomitantemente con la formación poliploide. Esta diferenciación estromal es llamada decidualización. El útero permite la adhesión del blastocisto en un período limitado llamado “ventana de implantación”. El epitelio luminal alrededor del blastocisto es exfoliado y el trofoblasto comienza a invadir al estroma, un proceso llamado “invasión del blastocito”.

   En modelos de ratones, el día siguiente a la ovulación es definido como el día 1 del embarazo. El útero parece hincharse bajo la influencia del pico de E2 en el día 1 y las células epiteliales luminales proliferan notablemente. Los niveles circulantes de P4 aumentan en el día 3 debido a su producción por el cuerpo lúteo. Los niveles de P4 superan a los niveles de E2 y se vuelve la hormona ovárica  dominante en el día 4. La P4 mantiene la receptividad uterina y cambia dinámicamente el estatus de proliferación celular en el útero. Las células del estroma comienzan a proliferar mientras las células epiteliales disminuyen su proliferación y comienzan a diferenciarse, proceso referido como “switching” proliferación-diferenciación endometrial (PDS). Estos cambios son acompañados por la expresión de varios genes críticos para la receptividad uterina. Concomitantemente, la secreción ovárica de E2 proporciona las señales iniciales al útero para la comunicación entre el blastocisto y el útero. El blastocisto dormido es activado por los factores uterinos derivados del E2 y el útero se vuelve receptivo. Bajo la influencia de las hormonas ováricas, el blastocisto competente de implantación así como el útero receptivo son preparados a través de comunicaciones moleculares entre el blatocisto y el útero. El trofoectodermo del blastocisto se adhiere al epitelio luminal y las células del estroma que rodean al blastocisto inician la diferenciación, cambian su morfología estromal por una morfología tipo epitelioide que contiene poliploide y forma una nueva capa endometrial alrededor del blastocisto como  un proceso de decidualización. La permeabilidad vascular del estroma aumenta marcadamente en los sitios de adherencia alrededor del blastocisto. Las células del trofoblasto invaden al estroma en el día 5 para completar la implantación del blastocisto.

   La P4 actúa a través del receptor de progesterona (PR), el cual regula la expresión de los genes que transcripcionalmente responden a la P4 y las rutas críticas para los eventos del embarazo, incluyendo la ovulación y la implantación. Ratones hembras PR “knockout” muestran infertilidad debido a la falta de ovulación, lo que sugiere que la señal P4-PR es esencial para la ovulación. El PR funcionalmente maduro contiene un monómero receptor, un dimero de proteína de shock térmico (HSP) de 90 kDa, la cochaperona p23 y una de cuatro cochaperonas, las cuales  incluyen al tetratricopéptido repetido (TPR) que se une a la HSP90. La inmunofilina cochaperona de 52 kDa, proteína ligadora de FK506 (FKBP52), es una de las chaperonas que contiene TPR y se une a la HSP90 y al PR, estabilizando la estructura del complejo PR, reforzando por tanto la señal P4-PR. La deficiencia de FKBP52 deteriora la señal P4-PR. La señal P4-PR dirige el PDS en el período de peri-implantación. El PDS en el útero receptivo no solamente ocurre en ratones, sino que también en humanos. El PR tiene dos isoformas, PR-A y PR-B. El PR-A es responsable primariamente de la función uterina durante el embarazo, contribuyendo al PDS endometrial. Por tanto, la señal P4-PR-A sirve al PDS endometrial y a la receptividad uterina.

   El exceso –y la carencia– de E2 pueden prevenir la implantación del blastocisto. La falla en la implantación del blastocisto debida al exceso de E2 ha sido observada en modelos de ratones. Un estudio en ratones demuestra que el co-activador de receptor nuclear 6 (NCOA6) no actúa como co-activador sino que promueve la ubiquitinización y degradación del receptor de estrógenos ERα, atenuando la señal E2-ERα en el período de peri-implantación. La ausencia de  NCOA6 causa en ratones la acumulación de ERα y aumenta la sensibilidad al E2, provocando falla en la implantación del blastocisto. La proteína tirosina fosfatasa-2 (TF-2) se localiza primariamente en el núcleo de las células uterinas durante la implantación del blastocisto, aumenta la fosforilación de la tirosina del ERα mediada por la quinasa del co-activador de receptor esteroide-2, facilita la unión del ERα al promotor PR y promueve la actividad transcripcional del ERα en la peri-implantación. Por otra parte, los ratones con deficiencia del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) presentan falla en la implantación del blatocisto con relativamente mayor influencia de la señal E2-ERα que de la señal P4-PR, aunque no se ha dilucidado completamente cómo influye el STAT 3 en la señal E2/P4 en la peri-implantación.

   El estroma endometrial, bajo la influencia de la señal P4-PR, expresa la proteína HAND2  que impide el PDS endometrial a través de la supresión de factores de crecimiento fibroblástico, a pesar de no contribuir a la proliferación del estroma. La HAND2 actúa como un bloqueador de la señal E2 epitelial durante la implantación del blastocisto. Por otra parte, el IHH (Indian hedgehot), un factor de la ruta de señalización P4, es expresado fuertemente en el epitelio luminal uterino inmediatamente antes de la adhesion del blastocisto. El IHH actúa a través de su receptor Patched-1 (PTCH1), localizado en el estroma e induce la proliferación del estroma.  Los dos principales blancos de la señal IHH son los  factores de transcripción GLI y COUP-TFII. El GLI contribuye a la proliferación del estroma y el COUP-TFII mantiene el balance entre la señal E2/PR.

   El PDS endometrial ocurre de manera espacial entre el útero y el cérvix. El blastocisto no se implanta en el cérvix sino en el útero en un embarazo normal. El útero de ratón exhibe PDS endometrial y el cérvix no muestra cambios de proliferación y diferenciación en el epitelio y el estroma. El útero humano también presenta un PDS dinámico entre las fases proliferativa y secretora sin cambios significativos en el estatus de proliferación en el  cérvix. Sobre la base de estos hallazgos, se plantea la hipótesis que hay diferentes maquinarias para reducir la señal P4-PR en el cérvix y aumentarla en el útero. La señal P4-PR se debilita en el cérvix debido a la acción del microARN (MiR) 200a en dos eventos. Uno es la reducción de los niveles  de P4 en el cérvix por regulación transcripcional. El otro es el metabolismo local de P4 en el cérvix, en el cual el MiR200a regula al alza a la 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, una enzima que metaboliza a la P4 a través de la regulación a la baja de STAT5. Más aún, los niveles de expresión de MiR200a son bajos en el útero receptivo en comparación con el útero pre-receptivo, lo que indica que el MiR200a hace que la señal P4-PR sea apropiada para la implantación del blastocisto.

   La señal P4-PR es crítica no solo en el proceso de adquisición de la receptividad uterina sino que también en la adhesión del blastocisto a través del embarazo. Sin embargo, estudios recientes reportan otros reguladores claves de la adhesión e invasión del blastocisto. La proteína Forkhead box 2 (FOXA2) regula la adhesión del blastocisto y el factor inducible por hipoxia 2α (HIF2α) controla la invasión del blastocisto. El E2 es un iniciador de la adhesión del blastocisto. El factor inhibidor de leucemia (LIF) es secretado por el endometrio  en respuesta al E2 secretado por los ovarios y juega un rol crucial en la adhesión del blastocisto. La concentración de oxígeno en la superficie del endometrio en el embarazo humano temprano es más baja que en el endometrio interno, lo que sugiere que la cavidad uterina y la superficie endometrial se encuentran en  estados hipóxicos durante la implantación del blastocisto. El HIF es un factor de transcripción inducible por baja tensión de oxígeno y el HIF2α es expresado en el útero durante la implantación del blastocisto.

   En conclusión, la implantación del blastocisto contiene tres procesos: aposición, adhesión e invasión.  La hormona ovárica progesterona regula estos procesos. Las comunicaciones moleculares inducidas por la progesterona entre el epitelio endometrial y el estroma, así como también el switching proliferación-diferenciación endometrial hasta la adhesión del blastocisto son etapas fundamentales en la implantación del blastocisto.

Fuente: Hirota Y (2019). Progesterone governs endometrial proliferation-differentiation switching and blastocyst implantation. Endocrine Journal 66: 199-206.