Vitamina D y obesidad

La prevención de la obesidad es uno de los más importantes problemas de la ciencia médica actual, pues la tasa de prevalencia en el mundo alcanza niveles de pandemia. En 2010, las complicaciones relacionadas con sobrepeso y obesidad resultaron en la muerte de al menos 4 millones de personas, en el deterioro de la calidad de vida de 4% de la población cada año y 4% de la población desarrolló algún tipo de discapacidad. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el sobrepeso y la obesidad afectan a 43 millones de niños menores de 5 años en el mundo y esta cantidad podría aumentar a 60 millones en el año 2020. La prevalencia de deficiencia e insuficiencia de vitamina D en pacientes con sobre peso y obesidad varía desde 5,6% en Canadá hasta 96,0% en Alemania.

   En años recientes ha aumentado el interés por estudiar el rol de la vitamina D en el cuerpo humano. Esto se debe al hecho que actualmente la vitamina D no solo es conocida por sus  efectos sobre el hueso (calcémicos), sino que también hay evidencia de nuevos efectos en otros tejidos (no calcémicos). En el enfoque contemporáneo, la deficiencia de vitamina D está asociada con incremento en el riesgo de diabetes mellitus, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica, infarto agudo de miocardio, varias formas de cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, disminución de las defensas inmunes e incremento de la mortalidad. La vitamina D juega un rol esencial en la regulación de la homeostasis de la glucosa, los mecanismos de secreción de insulina y la inflamación asociada con obesidad. Las mujeres embarazadas, las personas de color (alta pigmentación de melanina en la piel), los niños y adultos obesos y los niños y adultos que practican la abstinencia de la exposición directa al sol son especialmente de alto riesgo.  Estos datos son el resultado de entender que la vitamina D no es una vitamina en la interpretación clásica, sino una prehormona esteroidal con acción autocrina, paracrina y endocrina, la cual en el cuerpo humano, a través de procesos enzimáticos, es consistentemente transformada en un metabolito biológicamente activo que afecta varios órganos y tejidos a través de efectos genómicos y no genómicos.

   En los niños, la obesidad no es definida por un umbral estándar como en los adultos, las medidas son comparadas con una población de referencia. El diagnóstico de obesidad en niños usualmente está determinado por el cálculo del índice de masa corporal (IMC). Los valores de IMC son graficados en cartas de crecimiento específicas de edad y sexo. Los Centers for Diseases Control definen el sobrepeso  entre 85-95 percentil y la obesidad con un percentil mayor o igual a 95. La OMS por su parte define el sobrepeso entre 85-97 percentil y la obesidad mayor o igual al percentil 97.  Cuatro países son líderes en obesidad infantil en el mundo: Grecia, USA, Italia y Méjico. La mayoría de niños y adolescentes con sobrepeso y obesidad  viven en países económicamente desarrollados. Por ejemplo,  se estima que 39% de los niños en Norte América presentan sobrepeso u obesidad. Sin embargo, en los últimos años, se observa un incremento en la prevalencia de obesidad en niños en los países con niveles económicos medios y bajos. En Europa, países como Bulgaria, Croacia, República Checa, Hungría y la Federación Rusa tienen una prevalencia de obesidad (incluyendo excesivo peso corporal)  en niños y adolescentes en el rango de 14,4-19,2% entre los varones y 11,8-17,6 entre las hembras.  

   La insuficiencia de vitamina D y la excesiva acumulación de grasa tienen efectos negativos mutuos como resultado de excesivos procesos metabólicos y disminución de la actividad de la α-hidroxilasa, la enzima clave en la biotransformación de calciferol en un hígado infiltrado de grasa, lo cual resulta en acumulación de formas inactivas y disminución de la biodisponibilidad de vitamina D. En la obesidad, la vitamina D afecta la secreción de insulina, la sensibilidad tisular a la insulina y la inflamación sistémica. Los efectos directos y paracrinos de la vitamina D provocan la activación del receptor de vitamina D (VDR) en las células β pancreáticas, la expresión de CYP27B1 y la síntesis local de 1,25(OH)₂D (calcitriol). La secreción de insulina y la sensibilidad de los tejidos a la insulina son mecanismos dependientes de Ca²⁺, mientras la vitamina D regula las concentraciones intracelulares de Ca²⁺ y su paso a través de las membranas. Adicionalmente, la vitamina D afecta positivamente la expresión de receptores de insulina en células periféricas y contrarresta la respuesta inmune sistémica a través de la modulación de la expresión y actividad de citoquinas.

   La influencia del tejido adiposo sobre el metabolismo de la vitamina D, por una parte, y su rol patógeno en los mecanismos de desarrollo de la obesidad, por otra parte, están estrechamente relacionados y representan procesos mutuamente dependientes. Numerosos estudios reportan que las concentraciones de 25(OH)D (calcifediol) pueden disminuir en la obesidad. Sin embargo, no hay consenso sobre porque los niveles de calcifediol disminuyen en los individuos obesos. El punto de vista más popular es que el tejido adiposo absorbe la vitamina D soluble en grasa. Algunos datos disponibles revelan que las concentraciones plasmáticas de 25(OH)D muestran una fuerte correlación inversa con el volumen de grasa y una débil correlación inversa con el IMC. Otra hipótesis explica que las concentraciones de 25(OH)D bajan por el hecho que las personas obesas tienen un estilo de vida sedentario y son menos activas físicamente, lo cual disminuye la exposición al sol y la síntesis endógena de vitamina D.  Otras hipótesis señalan que el metabolismo de vitamina D y la síntesis de 25(OH)D son alterados por el desarrollo de esteatosis hepática en la obesidad y que los altos niveles de leptina e IL-6 alteran la síntesis de 25(OH)D.

   En la medida que el peso corporal aumenta y el balance energético es positivo, la cantidad de tejido adiposo aumenta y cambia su distribución, composición celular y funciones. Un incremento en el volumen del tejido adiposo del cuerpo resulta en cambios fisiológicos, hipertrofia de adipocitos (no hiperplasia), depósitos ectópicos de grasa, hipoxia y estrés crónico, lo cual eventualmente provoca alteraciones en la secreción de adipoquinas. La hipertrofia del adipocito juega un rol clave en la pérdida de la sensibilidad a la insulina. Los adipocitos hipertróficos secretan factores pro-inflamatorios (leptina, Il-6, IL-8) al tiempo que disminuye la producción de adipoquinas sensibles a la insulina (adiponectina, IL-10). Las adipoquinas son sintetizadas por los adipocitos y afectan el metabolismo de carbohidratos y grasas. Los estudios in vitro han demostrado que el Ca²⁺ y el calcitriol regulan la expresión de adipoquinas en el tejido adiposo visceral y la vitamina D tiene un efecto modulador sobre la expresión de los genes responsables de la secreción de leptina y adiponectina. Los estudios conducidos en niños obesos, con deficiencia de vitamina D o sin insuficiencia  de vitamina D, revelan un efecto directo del calcitriol que eleva los niveles de adiponectina, lo cual sugiere influencias mutuas de la vitamina D y la obesidad en niños. De acuerdo con la mayoría de autores, las adipoquinas (leptina, adiponectina) son importantes predictores de alteración de la sensibilidad a la insulina, lo cual indirectamente disminuye la gluconeogénesis en el hígado, aumenta el transporte de glucosa en los músculos, se correlaciona con la reducción de vitamina D y muestra una relación inversa con la resistencia a la insulina.

   El tejido adiposo es heterogéneo y contiene precursores de adipocitos (preadipocitos), terminaciones nerviosas, vasos sanguíneos y leucocitos. La obesidad está asociada con una gran cantidad de macrófagos en la fracción vascular estromal del tejido adiposo. La migración de macrófagos ocurre como resultado de la alteración en la función del tejido adiposo y la elevada concentración de ácidos grasos libres. La producción de las proteínas quimioatrayente-1 e integrina α-4 por los adipocitos promueve la adhesión de macrófagos a la pared endotelial y su posterior paso a través de la barrera endotelial para acumularse en el tejido adiposo visceral. La proteína LTB4, otro quimioatrayente, es producida por los adipocitos como resultado del exceso consumo de energía y  promueve la acumulación de neutrófilos en el tejido adiposo. Los macrófagos que migran al tejido adiposo se diferencian de una manera dependiente del volumen de tejido adiposo y por consiguiente de la concentración de adipoquinas generadas en el tejido adiposo. El exceso de tejido graso está asociado con la transformación (diferenciación) patológica M1 de macrófagos. La clásica transformación M1 de macrófagos  se desarrolla  bajo la influencia de células “helper” T1 e interferón γ. Los macrófagos M1 secretan los factores pro-inflamatorios TNF-α e IL-1β y tienen un gran potencial fagocítico y bactericida. Por el contrario, las células  Th₂ secretan IL-4. IL-10 e IL-13 y promueven la transformación de macrófagos a través de la ruta M2. Los macrófagos M2 tienen efectos anti-parasitarios, promueven la reparación y remodelación tisular y secretan el mediador anti-inflamatorio IL-10. La acumulación de macrófagos M1  en el tejido adiposo y su actividad inflamatoria, conjuntamente con un balance alterado de citoquinas pro- y anti-inflamatorias, es un elemento clave en la patogénesis de diabetes mellitus tipo 2, desordenes cerebrovasculares e hígado graso no alcohólico en los pacientes con obesidad.

   La resistencia a la insulina asociada a la obesidad es acompañada por niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-1β. Las citoquinas pro-inflamatorias activan rutas inflamatorias intracelulares, lo cual resulta en la activación de la quinasa terminal Jan N-1 (JNK1) y la inhibición de la quinasa inhibidor de factor nuclear  kappa-B - subunidad β (IKK-β). Los productos de la activación de estas citoquinas intracelulares disminuyen la sensibilidad a la insulina de los receptores y, por tanto, disparan la resistencia a la insulina. La activación de  quinasas en la obesidad demuestra la interrelación de procesos metabólicos e inmunes en el tejido adiposo. JNK1 e IKK-β son las quinasas activadas por la respuesta inmune mediada por receptores similares a Toll (TLR) que pueden ser estimulados por lipopolisacáridos (LPS),   peptidoglucanos y otros componentes microbianos. JNK1 e IKK-β son las rutas de señalización intracelular que promueven resistencia a la insulina. La activación de alguna de estas rutas resulta en la fosforilación de residuos serina en el receptor de insulina, contrarrestando  los efectos de la insulina. La IKK-β también fosforila al inhibidor del factor nuclear kappa-B (NF-κB), lo cual provoca su traslado al núcleo donde se une al ADN y activa mediadores inflamatorios. La JNK1 también es capaz de estimular la transcripción de genes inflamatorios en combinación con la proteína factor de activación de transcripción-1 (AP-1). La sensibilidad a la insulina promueve la activación del receptor de ácidos grasos ω-3 (GPR120), el cual inhibe a JNK1 e IKK-β. El receptor activado por proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ) también aumenta la sensibilidad a la insulina afectando a los factores NF-κB y AP-1 y por consiguiente la expresión de genes inflamatorios.

   La vitamina D, sintetizada en la piel o ingerida con los alimentos, entra en la circulación sistémica y tiene dos reacciones de hidroxilación. La primera reacción de hidroxilación tiene lugar en el hígado formando 25(OH)D, la segunda hidroxilación ocurre en el riñón formando 1,25(OH)₂D. Este metabolito activo (calcitriol) interviene en los efectos clásicos (calcémicos) y en los efectos no-calcémicos. El calcitriol afecta los riñones regulando el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), modula la inmunidad innata y adquirida, ejerce efectos sobre el tejido adiposo y las células β pancreáticas, altera la sensibilidad a la insulina de las células y mejora el perfil de  lípidos. Como resultado de su influencia sobre el páncreas, particularmente sobre las células β, la expresión de receptores de insulina aumenta y la sensibilidad a la insulina es incrementada. En el tejido adiposo, la vitamina D aumenta las concentraciones de HDLcolesterol, promueve cambios en el perfil adiposo e incrementa los niveles de leptina. La vitamina D tiene un importante efecto no calcémico, modificando el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 y alterando el perfil de secreción de adipoquinas mientras no disminuye ni afecta el peso corporal. La vitamina D afecta la función de la proteína calbindina y actúa como modulador de la liberación de insulina estimulada por despolarización, redistribuyendo el calcio intracelular. La vitamina D tiene un efecto sobre la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos: estimulando la expresión de genes sensibles a la insulina e interactuando con el receptor VDR localizado en el núcleo celular. El resultado es un incremento en la actividad transcripcional del gen del receptor de insulina sin cambios en su afinidad. El calcitriol también puede aumentar la sensibilidad a la insulina activando al PPAR-γ. La insuficiencia de vitamina D también provoca elevación de la concentración de hormona paratiroidea, disminución de la sensibilidad a la insulina, activación de la lipogénesis y un incremento en la masa grasa. La vitamina D indirectamente afecta la resistencia a la insulina a través del RAAS.

   El calcitriol después de unirse al VDR forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) y se traslada al núcleo, donde este complejo interactúa con regiones del ADN específicas, llamadas elementos de respuesta a la vitamina D. Por interacciones adicionales con proteínas correguladoras, el complejo VDR-RXR regula aproximadamente 3% del genoma humano.  El VDR,  miembro de la super familia de receptores de hormonas esteroides, tiene un rol esencial en la modulación de la respuesta inmune y la inflamación. El complejo vitamina D-VDR controla la secreción de insulina por las células β. El VDR es expresado en el tejido adiposo subcutáneo, el tejido adiposo visceral y los adipocitos de la glándula mamaria.  El calcitriol inhibe la inflamación crónica que resulta de la obesidad a través de la inhibición de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-12, lo cual reduce  la actividad inflamatoria en los adipocitos. El calcitriol reduce la inflamación en el tejido adiposo visceral, pero no reduce la inflamación en el tejido adiposo subcutáneo. En los individuos obesos, la reducción de actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) está asociada con inflamación  del tejido adiposo. La AMPK aumenta la expresión de sirtuina 1,  mediante el incremento de la relación NAD/NADH, y disminuye la infiltración de macrófagos  y la inflamación en el tejido adiposo, ambos efectos son claves en la prevención de la obesidad y la disfunción metabólica relacionada con la obesidad. El calcitriol también ejerce efectos anti-inflamatorios mediados por la inhibición del NFκB y la ruta de señalización de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). Adicionalmente, el calcitriol reduce la expresión de los TLR, proteínas transmembrana que disparan la cascada de reacciones que provocan la activación del TNF-α.  El calcitriol tiene un efecto sobre la regulación de NFκB, el principal factor de transcripción  para el TNF-α, también bloquea la diferenciación de células  dendríticas e inhibe la proliferación de linfocitos.

   En conclusión, el excesivo peso corporal resulta en acumulación de tejido adiposo, alteración de la función del adipocito, desarrollo de hipertrofia del adipocito y alteración del patrón de secreción de adipoquinas. Estos cambios resultan en migración y transformación de macrófagos y en el desarrollo de inflamación del tejido adiposo. Como resultado de la inflamación, la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) aumenta y se desarrolla resistencia a la insulina. La vitamina D, a través de su metabolito bioactivo 1,25(OH)₂D,  tiene un efecto inhibidor sobre la expresión de los genes responsables de la secreción de leptina y adiponectina, al tiempo que inhibe la inflamación a través de la disminución de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La insuficiencia de vitamina D resulta en el desarrollo de inflamación en el tejido adiposo infiltrado con macrófagos y linfocitos.

Fuente: Zakharova I et al (2019). Vitamin D insufficiency in overweight and obese children and adolescents. Frontiers in Endocrinology 10:103.