Nutrición y fertilidad femenina

Un gran número de factores relacionados con el estilo de vida de la mujer, como exceso de peso corporal, obesidad, tabaquismo, alcoholismo, adicción a drogas, tienen una influencia  adversa sobre la fertilidad femenina. Por otra parte, las anormalidades en el peso corporal y el aporte de energía en términos de restricción o exceso, así como  algunas dietas ricas en  carbohidratos, ácidos grasos, proteínas, vitaminas o minerales ejercen un impacto perjudicial sobre la  ovulación. Además de la interferencia negativa con la seguridad de los gametos, varios nutrientes también afectan la implantación de un embrión normal.

   Los alimentos y el tipo de nutrición influyen en el rendimiento reproductivo. Un desbalance en la ingesta de calorías y proteínas por un incorrecto consumo de alimentos provoca alteraciones de la función ovárica, lo cual incrementa la infertilidad. Algunos estudios han explorado el efecto sobre la fertilidad de varios hábitos dietéticos. Por ejemplo, el Nurses´Health Study II reporta reducción de la fertilidad debida a desórdenes ovulatorios en mujeres cuyo régimen alimenticio incluía bajo contenido glucémico y limitada ingesta de nutrientes. Las variaciones del peso corporal  en términos de sobrepeso, obesidad o severa baja de peso, asociados con alteraciones del balance energético también son sospechosos de provocar desórdenes ovulatorios. En este sentido, se ha reportado que el tiempo para concebir es más largo en mujeres con índice de masa corporal (IMC) superior a 25 Kg/m² o inferior a 19 kg/m² y que el sobrepeso y la obesidad están relacionados significativamente con tasas de embarazo reducidas e incrementos en el aporte de gonadotropinas. El IMC alto también está asociado con diabetes gestacional, hipertensión arterial y parto prematuro. Más aún, los factores nutricionales pueden influir no solo en la maduración del oocito sino también en la calidad del embrión y la eficiencia de la implantación.

   El rendimiento reproductivo normal requiere una nutrición sana pues hombres y mujeres malnutridos conforman la mayor parte de la población infértil en los países en desarrollo, mientras la comida en exceso, el consumo de comidas rápidas, las dietas hipercalóricas y la obesidad favorecen la infertilidad en las personas que viven en los países económicamente desarrollados.  Particularmente en mujeres, la nutrición anormal puede afectar permanentemente la maduración del oocito. La ingesta deficiente de alimentos, los regímenes alimenticios inadecuados, las fuertes restricciones dietéticas y la carencia general de nutrientes resultan en pérdida de peso corporal y rendimiento físico, pubertad retardada, alargamiento del intervalo del postparto a la concepción, menores niveles de secreción de gonadotropinas con alteraciones de ciclo ovárico e incremento de la infertilidad. La pobre ingesta de proteínas, vitaminas y micro -y macro- minerales está asociada con reducción del rendimiento reproductivo pues el balance energético alterado está directamente correlacionado con reducción de la maduración ovulatoria en  mujeres. Entonces, la nutrición inadecuada está relacionada con la fisiopatología de la reproducción femenina. Esto es confirmado por el hecho que la bulimia y la anorexia nerviosa son causas de amenorrea, infertilidad y aborto.

   El sobrepeso y la obesidad son condiciones patológicas difusas durante la edad reproductiva de la mujer, con una incidencia de 20-25% entre las pacientes que consultan por infertilidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 9-25% de las mujeres de los países industrializados son obesas y con alto riesgo de generar niños obesos, particularmente cuando son afectadas por la diabetes gestacional. A través de la resistencia a la insulina (RI) y los altos niveles de insulina y andrógenos, el tejido adiposo es responsable de  desórdenes ovulatorios,  y la anovulación asociados con la obesidad es responsable del alto riesgo de infertilidad. En pacientes sin desórdenes ovulatorios, el sobrepeso y la obesidad incrementan las tasas de diabetes gestacional, hipertensión arterial, recién nacidos de alto peso al nacer, mortalidad y morbilidad perinatal.

   La RI y la hiperinsulinemia son las principales anormalidades metabólicas reportadas en la obesidad y son también características claves del síndrome metabólico (SM) y el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), los cuales tienen un impacto significativo sobre la fertilidad femenina. Los elevados niveles de insulina y la RI proporcionan un ambiente bioquímico desfavorable en los ovarios incrementando la síntesis de andrógenos y el metabolismo de lípidos  en las células tecales, lo cual a su vez induce una distribución central de grasa y dislipidemia. El patrón androide de distribución de grasa puede ser justificado por el hiperandrogenismo, resultando en un círculo vicioso de adiposidad central, hiperinsulinismo y aberraciones metabólicas. Los datos experimentales demuestran que la insulina, a través de su receptor (IR), tiene actividades específicas sobre la esteroidogénesis en el ovario estimulando las células de la teca a secretar andrógenos y mejorar la respuesta del ovario a la hormona luteinizante (LH) para la producción de andrógenos. Las citoquinas también son altamente activas en el ovario, donde están involucradas en la formación de un ambiente favorable para la selección y el crecimiento del folículo pues estas moléculas están involucradas en procesos claves de proliferación, diferenciación, supervivencia y atresia del folículo y desarrollo del oocito. Varias citoquinas como el factor de crecimiento tumoral-β (TGF-β) están involucradas en todas las etapas de la foliculogénesis mientras otras citoquinas como el factor de crecimiento fibroblastico-2 (FGF-2), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y la leptina son capaces de regular el desarrollo y la función del cuerpo lúteo. En particular, la leptina estimula la síntesis de estrógenos en las células granulosas luteinízadas y reduce la síntesis de progesterona. Este mecanismo también explica la infertilidad relacionada  con la obesidad, un estado metabólico en el cual las concentraciones de leptina son particularmente altas.  Por otra parte, varios estudios han demostrado que las mujeres con SM, inadecuado control metabólico y amenorrea primaria o secundaria muestran bajos niveles de LH y hormona folículo estimulante (FSH) asociados con una carencia de secreción residual de insulina. Estos estudios han demostrado anormalidades del pulso generador de GnRH así como disminución en el número y amplitud de los pulsos de LH en las pacientes con diabetes y amenorrea en comparación con las pacientes con ciclos menstruales normales.

   La nutrición juega un rol mayor en el aumento de la eficiencia reproductiva en hombres y mujeres y contrariamente al rol perjudicial del peso corporal, el efecto de la dieta en la fertilidad femenina no está bien definido. Sin embargo, la interacción entre nutrición y fertilidad parece ser crítica para el rendimiento reproductivo y la relación entre desórdenes ovulatorios y enfermedades metabólicas como diabetes y/o galactosemia sugiere que los factores dietéticos ejercen roles etiológicos en algunas variantes de infertilidad. El Food, Lifestyle and Fertility Outcome Project revela que un dieta rica en pescado, legumbres, vegetales y baja en carbohidratos se relaciona linealmente con folato en eritrocitos y vitamina B6 en sangre y fluido folicular con un incremento de 40% en la probabilidad de embarazo por fertilización in vitro (IVF) inyección de esperma intracitoplasmática (ICSI). Asimismo, la ingesta de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, ácido alfa-linolénico y ácido docosahexaenoico (DHA), está relacionada con un resultado positivo en mujeres sometida a IVF/ICSI.

   El rol de la ingesta de proteínas sobre la reproducción es complejo y aún no está claro como la fuente o la cantidad de proteína consumida puede afectar la ovulación o la fertilidad de la mujer. Sin embargo, es bien conocido que la ingesta de proteínas ha sido asociada con desregulación de la esteroidogénesis en mujeres afectadas con PCOS. En este sentido, algunos estudios demuestran que en mujeres sanas, una dieta rica en proteínas, particularmente proteínas animales, está asociada significativamente con bajos niveles de testosterona, subrayando la potencial correlación  entre ingesta de proteínas y síntesis de andrógenos. Otro estudio demuestra que el consumo de proteínas animales o vegetales está asociado con mayor o menor riesgo de infertilidad ovulatoria, respectivamente. Esta correlación es estadísticamente significativa en mujeres mayores de 32 años, pero los mecanismos subyacentes no están claros.

   Hasta el presente no está bien establecido si en mujeres sanas el consumo de carbohidratos tiene algún efecto sobre la ovulación y la fertilidad en general. Sin embargo, algunos estudios reportan que la ingesta crónica de carbohidratos está asociada positivamente con desórdenes ovulatorios. Es posible que varios desórdenes ovulatorios sean causados por los efectos de la ingesta de carbohidratos sobre el metabolismo de la glucosa. En este sentido, una alta carga glucémica en la dieta parece estar relacionada con elevados niveles de glucosa en ayunas, hiperinsulinemia y RI, responsables de una mayor liberación de andrógenos que resulta en disturbios endocrinos y defectos en la maduración del oocito.

   En teoría, la ingesta de ácidos grasos y colesterol afecta la fertilidad a través del incremento de la producción de prostaglandinas y esteroides. Sin embargo, hay pocos datos disponibles acerca de la relación entre ingesta de grasas, niveles de andrógenos y ovulación. Un estudio reciente reporta que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) no está asociada con altos niveles de testosterona pero si con elevaciones de progesterona que promueven un menor riesgo de anovulación. Este resultado sugiere un rol débil de los ácidos grasos, específicamente PUFA, en la síntesis de andrógenos.

   El estrés oxidativo (EO) y la  variación de metilación de ADN resultante son capaces de impactar la función reproductiva. El EO se desarrolla en el cuerpo a partir de un desbalance entre la producción de antioxidantes y la liberación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Como la dieta es una fuente exógena de oligo-elementos y vitaminas, la práctica clínica actual  sugiere integrar la dieta con algunos suplementos nutricionales que son capaces de revertir el desbalance, inducir el control del EO y mejorar la fertilidad. Entre los antioxidantes, el glutatión es un compuesto natural, con fuerte actividad destoxificante,  que mantiene el estado redox de la célula a través de la reducción de la producción de radicales libres.  Otros antioxidantes incluyen el ácido lipoico, la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10 (CoQ10), cuya deficiencia, solas o combinadas, puede alterar la función del sistema destoxificante. El efecto de la ingesta regular de ácido ascórbico ha sido ampliamente descrito en la literatura, demostrando que su consumo durante el embarazo podría estimular en la mujer embarazada la esteroidogénesis  placentaria que fisiológicamente apoya la gestación. En efecto, ha sido reportado que entre las mujeres con abortos espontáneos frecuentes debido a un defecto en la fase luteal, los niveles sanguíneos de este antioxidante son menores que en las mujeres con mejor función reproductiva. Aunque hay muchos estudios que poyan la influencia de la ingesta de antioxidantes sobre la capacidad reproductiva, muy poco se conoce acerca de su acción sobre la función menstrual. El BioCycle Study describe una correlación positiva entre EO y  estradiol endógeno, pero no describe ninguna asociación con la FSH y la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Otro estudio reporta que a pesar del rol beneficioso de los antioxidantes en reducir el EO, su consumo incorrecto o excesivo puede inducir efectos adversos.

   Es bien conocido que la suplementación preconcepción de ácido fólico (400 µg por día) mejora los niveles de folato y reduce los niveles de homocisteína (Hci) en el fluido folicular. La suplementación con ácido fólico, o multivitamínicos que contienen ácido fólico, ha sido asociada con un embrión de  mejor calidad y disminución del riesgo de infertilidad. Sin embargo, el uso de ácido fólico es mayor en las mujeres infértiles que en las fértiles y solo 50% de ellas usan correctamente estos productos durante la preconcepción. En este contexto, las mujeres infértiles tienen un estatus de folato significativamente mejor que las mujeres fértiles y las pacientes infértiles son proclives a consumir suplementos de ácido fólico. Los folatos son un  grupo de coenzimas interconvertibles que juegan roles fundamentales en la síntesis de ADN, la metilación del ADN y la síntesis de proteínas. En efecto, la deficiencia de folato puede alterar estos procesos y provocar acumulación de Hci con las consecuentes reacciones de metilación y  el excesivo EO. La metilación de ADN es un mecanismo epigenético capaz de modificar la expresión de genes específicos sin cambiar la secuencia del ADN. La metilación también altera el acceso físico a los ácidos nucleicos por complejos moleculares responsables de la expresión de genes y, por tanto, puede modificar o suprimir la función de los genes. Este proceso está involucrado en numerosos eventos moleculares como transcripción de genes, desarrollo embrionario, inactivación del cromosoma X y estabilidad de cromosomas. Tres enzimas, metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), metionina sintetasa (MTS) y metionina sintetasa reductasa (MTSR) ejercen un rol mayor en las rutas metabólicas de la Hci y el ácido  fólico.

   El ciclo del ácido fólico involucra la conversión de la Hci en metionina y contiene el receptor metiltetrahidrofolato necesario para la formación de 5-tetrahidrofolato (5-THF). La MTHFR cataliza la reducción de metilentetrahidrofolato (5,10-metilen-THF) a 5-metil-THF por donación de un grupo metilo. La metionina sintetasa puede catalizar la transferencia del grupo metil del 5-metilo-THF a la Hci, lo cual  genera metionina y THF. La Hci es metabolizada en metionina vía ciclo de 1C (1-CC). Por otra parte, la ruta cistationina betasintetasa (CBS)  puede permitir la formación, a partir de Hci, de cisteína que es un precursor de  glutatión e hipotaurina, los cuales son capaces de modular escenarios epigenéticos en asociación con las vitaminas B2 y B3. Sin embargo, en el oocito y en el embrión temprano, la ruta CBS no es expresada y  para prevenir defectos en el nacimiento, la suplementación con ácido fólico (400 µg por día) es recomendada durante el período de preconcepción y el primer trimestre del embarazo.

   La dieta mediterránea (DietMed) es un plan de alimentación inspirado en el régimen nutricional de algunas poblaciones de Grecia, Italia y España. Las principales características de esta dieta son las altas cantidades de legumbres, vegetales, frutas, aceite de oliva, cereales no refinados, consumo de moderadas a altas cantidades de pescado y vino y pequeñas cantidades de carne. Los análisis reportan un reducido riesgo de muerte por cáncer y específicamente que el consumo regular de aceite de oliva puede reducir la probabilidad de cáncer. Otros estudios demuestran que la DietMed  así como las dietas que se caracterizan por  índice glucémico bajo y son pobres en carbohidratos y ricas en proteínas reducen los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes. La DietMed se relaciona positivamente con los niveles de folato y vitamina B6 en el fluido folicular y con incrementos en la tasa de embarazo y nacimientos vivos particularmente en mujeres <35 años de edad.

   Varios desórdenes ovulatorios están relacionados directamente con patologías metabólicas como diabetes y galactosemia, lo cual sugiere que los factores dietéticos pueden jugar un rol etiológico en algunos tipos de infertilidad. Los resultados de los estudios demuestran significativas asociaciones entre la fertilidad de la mujer y los alimentos incluyendo el consumo de carbohidratos de bajo índice glucémico, ácidos grasos monoinsaturados, proteínas de origen vegetal y la suplementación con hierro, folato y vitaminas con efecto antioxidante. De acuerdo con las investigaciones, se estima que una dieta saludable, combinada con una ingesta suficiente de antioxidantes, control de peso corporal y actividad física regular, reduce 60% el riesgo de infertilidad ovulatoria.

   Los estudios en animales han demostrado que la adecuada suplementación de donadores de metilo puede reducir los efectos de los disruptores endocrinos químicos (EDC) ambientales. Los EDC usualmente son componentes de cosméticos y productos de uso doméstico e inducen efectos anormales sobre los perfiles de metilación y mecanismos epigenéticos reguladores en su transmisión transgeneracional. En modelos animales, productos plásticos como  bisfenol A (BPA), di(2-etilhexil)ftalato (DEHP) y dibutilftalato (DBP) inducen patologías reproductivas y metabólicas transgeneracionales. El BPA tiene una estructura similar al dietilestilbestro y el E2 y los estudios epidemiológicos en humanos reportan la presencia de BPA en la orina y suero de mujeres con dificultades para concebir y/o  menopausia prematura. Los experimentos en ratones demuestran que la suplementación con donadores de metilo contrarrestan los efectos de hipometilación del BPA. Por tanto, de acuerdo con lo observado en modelos animales, un adecuado aporte nutricional de 1-CC puede al menos en parte atenuar los efectos de productos ambientales que causan infertilidad por alteración de la función ovárica.

   En conclusión, la infertilidad femenina es una condición médica y social causada por varias alteraciones fisiopatológicas. En particular, desórdenes metabólicos incluyendo diabetes, obesidad e hiperlipidemia, comúnmente asociadas con dietas hipercalóricas afectan la fertilidad de la mujer por daño directo a la salud y diferenciación del oocito, o por interferencia indirecta con el eje hipotálamo-hipófisis que resulta en oogénesis disfuncional. La RI es uno de los principales mecanismos que alteran la fisiología de la ovulación, mientras una adecuada ingesta de ácidos grasos monoinsaturados de origen vegetal puede ser efectiva en la prevención de la infertilidad femenina. La ingesta de antioxidantes también apoya la función reproductiva femenina pues los suplementos que contienen ácido fólico, β-caroteno, vitamina C, vitamina E y un adecuado aporte de 1-CC son eficientes en el acortamiento del tiempo de concepción. Un correcto balance de proteínas, carbohidratos, lípidos, antioxidantes y folato en la dieta diaria proporciona un beneficio esencial para una óptima salud reproductiva femenina y reduce el riesgo de infertilidad.

Fuente: Silvestris E et al (2019). Nutrition and female fertility: An interdependent correlation. Frontiers in Endocrinology 10:346.