Geroprotectores y debilidad

La debilidad es considerada un síndrome clínico relacionado con el proceso de envejecimiento y a menudo asociada con un incremento en la vulnerabilidad y la dependencia. Alrededor del 10% de personas mayores de 65 años tienen debilidad, aumentando a 25-50 % en mayores de 85 años. El reciente progreso en el campo de la investigación sobre el envejecimiento ha generado el desarrollo de intervenciones (también llamadas geroprotectores) con el potencial para actuar sobre la debilidad. La principal característica de esta nueva clase de drogas es la capacidad para actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento, como las respuestas al daño oxidativo, la inflamación y la senescencia. Aproximadamente 200 compuestos han sido clasificados como geroprotectores, cada uno de ellos enlentece el envejecimiento y/o extiende el tiempo de vida en una variedad de organismos. Los resultados de múltiples estudios sugieren que la debilidad puede ser retardada y revertida y que los geroprotectores  juegan un rol importante.

   Hay dos definiciones principales de debilidad. El modelo fenotípico de Fried define la debilidad como un síndrome clínico con tres o más de cinco criterios fenotípicos (FFC): flaqueza, enlentecimiento, baja actividad física, exhaustación auto-reportada y pérdida de peso no intencional. El modelo de déficit acumulativo propuesto por Rockwood asume una acumulación de déficits (por ejemplo, pérdida de la audición, temblor, demencia) que ocurren con el envejecimiento y que, combinados, pueden ser expresados en un índice de debilidad (ID). Un ID alto está asociado con un incremento en el  riesgo de muerte.

   El aumento de actividad física ha sido propuesto como una intervención clave en el tratamiento de la debilidad en un buen número de estudios. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los protocolos de ejercicio aplicados y las diferencias en edad, género y etnicidad  de los participantes en los estudios, es muy difícil asegurar cómo los efectos del ejercicio  facilitan una vida independiente. En otros estudios, las intervenciones de ejercicio son combinadas con suplementación nutricional. Los resultados de estos estudios sugieren que  la combinación de ejercicio y nutrición es la más beneficiosa para reducir significativamente la debilidad en comparación con el uso de ejercicio o nutrición solos.

   Los geroprotectores tienen la capacidad para retardar la disfunción de múltiples tejidos y las enfermedades relacionadas con la edad. Drogas como rapamicina, resveratrol, metformina y senolíticos (fisetina, dasatininb y quercetina, las cuales remueven las células senescentes), pueden mejorar la salud cardiaca, cognitiva, neuromuscular, metabólica e inmune y enlentecer el desarrollo de cataratas, sarcopenia, osteoartritis, osteoporosis, y  ateroesclerosis en modelos de roedores. La evidencia que los geroprotectores pueden retardar el inicio de múltiples enfermedades relacionadas con la edad sugiere que también pueden mejorar aspectos de la debilidad como la multimorbilidad, cuando está presente. La inhibición de la angiotensina II, a través del bloqueo de su síntesis o de su receptor, ha sido usada por décadas como medicación primaria y efectiva en enfermedades cardiovasculares. Como los niveles de angiotensina II aumentan con el envejecimiento y muchas de sus acciones negativas ocurren en enfermedades relacionadas con la edad, estas drogas han sido revisadas para otras indicaciones incluyendo una estrategia para enlentecer el envejecimiento. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el inhibidor de la enzima convertasa de angiotensina (ACE) enalapril atenúa la debilidad en ratones viejos.  Por otra parte, las intervenciones usando restricción calórica y resveratrol confieren mejoría de la salud en múltiples órganos y sistemas. La rapamicina, inhibidor de mTOR, es un geroprotector bien caracterizado que reduce la debilidad y mejora la memoria a largo plazo, la coordinación neuromuscular y la arquitectura tisular en modelos de roedores.

   Mientras los esfuerzos para prevenir la debilidad se han enfocado principalmente en las intervenciones en el estilo de vida, la Conferencia Internacional sobre Investigación en Debilidad y Sarcopenia (ICFSR) ha reconocido que los enfoques farmacológicos son requeridos para los individuos que tienen condiciones de comorbilidad que contribuyen y complican el síndrome de debilidad. En este contexto, los geroprotectores surgen como prometedores candidatos para un enfoque farmacológico y han sido usados en investigaciones clínicas exploratorias. La rapamicina está entre los geroprotectores más estudiados y ha sido usada en pacientes con enfermedad de arteria coronaria sometidos a rehabilitación cardiaca. El efecto de la rapamicina sobre las células inmunes aparentemente se debe a un mecanismo anti-envejecimiento. Las células inmunes envejecidas son, al menos en parte, responsables del fenotipo pro-inflamatorio que se desarrolla con la edad y está asociado con una reducción de  masa y fuerza muscular.  La metformina es usada para el tratamiento de la diabetes pero también es uno de los geroprotectores más ampliamente estudiados con efectos sobre la duración de la vida en humanos y modelos animales. Los resultados de un meta-análisis indican que la metformina reduce todas las causas de mortalidad y enfermedad. La investigación clínica en adultos mayores diabéticos indica que  la metformina reduce el riesgo de declive cognitivo y demencia y los niveles plasmáticos de citoquinas, incluyendo la citoquina asociada con el envejecimiento CCL11.

   Hay muchas expectativas con el uso de los senoterapeúticos: (a) senolíticos que eliminan células senescentes y (b) senostáticos que neutralizan el fenotipo secretor asociado con senescencia (SASP). La acumulación de células senescentes es uno de los principales contribuyentes de la debilidad y las enfermedades relacionadas con la edad en general. La mayoría de los senoterapeúticos son drogas con perfiles de seguridad bien conocidos, lo cual representa el factor limitante más importante para su aplicación sistémica pues interactúan con enzimas CYP450 que metabolizan el 90% de drogas y pueden interferir con el metabolismo y la cinética de otras drogas en pacientes con necesidades médicas complejas. Sin embargo, los senoterapeúticos pueden ser usados en dosis intermitentes para limitar los efectos colaterales. Los estudios con quercetina en combinación con dasatinib y fisetina se han realizado en una variedad de condiciones y en adultos mayores sanos voluntarios. 

   La debilidad no es considerada un indicación por la US Food and Drug Administration (FDA) o la European Medicines Agency (EMA) y por tanto las drogas para debilidad no son elegibles por los sistemas de salud. Esto, en consecuencia,  no es un incentivo para que las compañías farmacéuticas puedan llevar a cabo investigaciones en el desarrollo de tales drogas, limita los recursos disponibles y el tamaño de los grupos de en estudio. Esto a su vez resulta en estudios con grupos pequeños con una  mezcla de resultados. Para que la debilidad sea una indicación, hay que cumplir con  algunos factores. La indicación tiene que ser bien definida, los modelos animales de la condición que reflejan la mayoría de los aspectos de la indicación deben estar disponibles, y también es necesario definir claramente los criterios seleccionados y resultados medibles que demuestren un beneficio para el paciente. Aunque hay un acuerdo general sobre la necesidad y utilidad de la debilidad como entidad clínica, aun se carece de una definición de consenso y procedimientos de evaluación  estandarizados para su uso en la investigación y práctica clínica. La definición más común de debilidad es un estado médico con múltiples causas y contribuyentes que se caracteriza por disminución de la fuerza y la resistencia que reduce la función fisiológica e incrementa la vulnerabilidad del individuo a los estresores. Estos pueden variar desde pequeños estresores, como una infección o una nueva medicación, hasta eventos más serios como una intervención quirúrgica que provoca serias consecuencias que incrementan la dependencia y/o la muerte.  La debilidad puede estar asociada con multimorbilidad aunque también existir en ausencia de multimorbilidad, lo cual complica aún más la definición. Los adultos mayores con debilidad tienen un considerable incremento en el riesgo de mortalidad post-operatoria, intolerancia a la quimioterapia y complicaciones post-operatorias. Ellos potencialmente podrían beneficiarse con el pre-tratamiento con geroprotectores para disminuir su vulnerabilidad al estresor.

   En conclusión, la debilidad es prevalente en la población mayor de 65 años y está fuertemente  asociada con discapacidad y hospitalización, lo cual tiene un significativo impacto en los costos de la salud y los cuidados sociales. Los geroprotectores son una nueva clase de drogas dirigidas a actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento. La evidencia acumulada en los últimos años indica que la debilidad puede ser retarda o revertida y que los geroprotectores pueden mejorar la debilidad en modelos de roedores y en pacientes.

Fuente: Trendelenburg AC et al (2019). Geroprotectors: a role in the treatment of frailty. Mechanisms of Ageing and Development 180: 11-20.